Sommaire des motifs de décision portant sur Zydelig

Pharmacologie clinique

On ignore la biodisponibilité absolue de l'idélalisib (ingrédient médicinal de Zydelig), mais elle devrait être élevée, compte tenu des paramètres pharmacocinétiques et du profil des métabolites. Des données limitées indiquent que l'administration avec des aliments accroît l'exposition [surface sous la courbe (SSC)] à l'idélalisib, mais aucune recommandation particulière n'est requise concernant la consommation d'aliments pour l'administration de Zydelig comme les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques de l'idélalisib étaient modestes et dans les études cliniques pivotales Zydelig a été administré sans égard à la nourriture. L'idélalisib est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'aldéhyde-oxydase et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) 3A et par glucuronidation par l'uridine 5'diphospho glucuronosyltransférase (UGT) 1A4. Le principal métabolite circulant, le GS-563117, est un produit oxydant qui est inactif contre la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), mais est un inhibiteur irréversible du CYP3A. L'idélalisib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les selles. La demi-vie terminale moyenne de l'idélalisib est comprise entre six et douze heures.

Les analyses ont montré que l'âge n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'idélalisib, mais les constatations sur l'innocuité clinique (comme les événements indésirables graves, les arrêts de traitement et les décès causés par un événement indésirable) étaient plus fréquentes chez les patients âgés. L'idélalisib n'a pas fait l'objet d'études chez les enfants.

Les données préliminaires provenant d'une étude pharmacocinétique spécialisée montrent une multiplication par 1,7 de l'exposition chez les volontaires en bonne santé présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave; toutefois, les patients atteints d'insuffisance hépatique étaient exclus des études sur l'innocuité et l'efficacité de Zydelig en raison du risque d'hépatotoxicité bien connu. Il est donc impossible d'établir des recommandations posologiques sures pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Chez les volontaires en bonne santé, l'idélalisib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QT, et l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'idélalisib.

L'idélalisib est un faible substrat du CYP3A, tandis que le principal métabolite circulant, GS-563117, est un inhibiteur puissant du CYP3A. Dans les études cliniques sur les interactions médicamenteuses, l'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) a entraîné une augmentation de l'exposition à l'idélalisib [surface sous la courbe du temps zéro extrapolé à l'infini (SSC_inf)] de 79 %, tandis que la rifampine (un inducteur puissant du CYP3A) a causé une diminution de l'exposition à l'idélalisib de 75 %. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A) a augmenté de 440 % avec l'administration concomitante d'idélalisib, ce qui coïncide avec le fait que le GS-563117 est un inhibiteur puissant et irréversible du CYP3A. Il est donc déconseillé d'utiliser Zydelig de façon concomitante avec des substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit et avec des inducteurs puissants du CYP3A. La monographie de produit contient des mises en garde à cet effet à plusieurs endroits, notamment dans les sections Mises en garde et précautions et Interactions médicamenteuses.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Zydelig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Lymphome folliculaire

L'innocuité et l'efficacité de Zydelig ont été évaluées dans le cadre de l'étude 101-09, une étude clinique de phase II multicentrique à un seul groupe de traitement à laquelle ont participé 125 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent (LNHi), réfractaires et traités auparavant. Sous la classification générale de LNHi, quatre sous-types de maladie étaient permis : le lymphome folliculaire (LF) (72 patients), le lymphome à petits lymphocytes (28 patients), le lymphome de la zone marginale (15 patients) et le lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (10 patients). Seule la sous-population LF comptait un nombre suffisant de patients pour effectuer une évaluation réglementaire.

Au cours de l'étude, les patients ont reçu 150 mg de Zydelig deux fois par jour par voie orale jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée d'après les critères de réponse révisés pour les lymphomes malins définis par l'International Working Group. Le paramètre primaire était le taux de réponse global (TRG) évalué par un comité d'examen indépendant (CEI). Les paramètres secondaires étaient notamment la durée de la réponse (DR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Dans la sous-population LF, l'âge médian était de 62 ans (patients âgés de 33 à 84 ans), avec 54 % d'hommes et 90 % de personnes de race blanche. Au moment de l'admission, 92 % des patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial de 0 ou 1. La durée médiane depuis le diagnostic était de 4,7 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (plage de 2 à 12). Les schémas d'association antérieurs les plus fréquents étaient

1. rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine et prednisone (R-CHOP) (49 %);
2. bendamustine et rituximab (BR) (50 %); et
3. rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone (R-CVP) (28 %).

Au départ, 33 % des patients présentaient une atteinte extraganglionaire et 26 % une atteinte de la moelle osseuse. Au total, 21 patients (23,2 %) ont eu une maladie classée au grade 1, 39 (54,2 %) ont eu une maladie classée au grade 2 et 12 (16,7 %) ont une maladie classée au grade 3a.

Le paramètre primaire (le TRG) a été obtenu chez 39 patients (54,2 %). On a observé une réponse tumorale complète chez six patients (8,3 %). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte, mais la courbe de Kaplan-Meier semble indiquer une DR médiane d'au moins six mois.

Dans l'ensemble, l'analyse de l'efficacité de la monothérapie dans la population LF montre une réponse tumorale substantielle; toutefois, la durée de la réponse n'a pas pu être évaluée avec assurance en raison de la courte durée médiane de l'exposition au médicament. Globalement, l'efficacité observée dans l'étude pivotale est prématurée et il faudra attendre les résultats définitifs de cette étude pour confirmer l'avantage clinique.

Leucémie lymphoïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de Zydelig ont été évaluées dans le cadre de l'étude 312-0116 sur la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il s'agit d'une étude de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo, menée chez 220 patients atteints d'une LLC récidivante qui nécessitaient un traitement, mais n'étaient pas considérés comme candidats à une chimiothérapie cytotoxique d'après l'un des critères suivants : indice Cumulative Illness Rating Score (CIRS) [échelle du pointage cumulatif des maladies] > 6; ClCr estimée < 60 mL/min.; neutropénie de grade ≥ 3 ou thrombocytopénie de grade ≥ 3 résultant d'effets myélotoxiques d'un traitement antérieur avec des agents cytotoxiques. Les sujets ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 1:1 afin de recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m², cycles suivants à 500 mg/m²) en association avec un placebo oral deux fois par jour ou avec Zydelig 150 mg deux fois par jour, jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable apparaisse.

L'âge médian était de 71 ans (plage : 47 à 92 ans) avec 78,2 % des sujets qui étaient âgés de plus de 65 ans; 65,5 % étaient de sexe masculin, 90,0 % étaient de race blanche, 64,5 % présentaient un stade III ou IV de Rai et 55,9 % présentaient un stade C de Binet. Les sujets avaient un indice CIRS médian de 8; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités cardiaques, 114 (51,8 %) de comorbidités respiratoires, 87 (39,5 %) de comorbidités rénales et 93 (42,3 %) de comorbidités endocriniennes ou métaboliques. Deux cent six sujets (93,6 %) présentaient au moins trois organes atteints de comorbidités et 82 (37,3 %) souffraient de comorbidités graves (indice de 3 ou plus, quel que soit le système). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0 (plage : 1 à 12). Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement un traitement avec des anticorps monoclonaux anti-CD20. Les régimes thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 15 %) étaient : bendamustine + rituximab (98 sujets, 44,5 %), fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (75 sujets, 34,1 %), rituximab en monothérapie (67 sujets, 30,5 %), fludarabine + rituximab (37 sujets, 16,8 %) et chlorambucil (36 sujets, 16,4 %). La plupart des sujets présentaient des facteurs cytogéniques de mauvais pronostic : 43,2 % présentaient une délétion 17p (délétion sur le bras court du chromosome 17) et/ou une mutation du gène TP53, et 83,6 % avaient un gène IGHV (immunoglobulin heavy chain variable) non muté.

Le paramètre primaire était la survie sans progression (SSP), définie comme l'intervalle entre la répartition aléatoire et la première documentation d'une maladie progressive (MP) définitive ou le décès, quelle qu'en soit la cause. La progression définitive de la maladie était basée sur les critères standards autres que la lymphocytose seule. Les autres paramètres d'efficacité définis dans le protocole d'étude comprenaient le TRG et la survie globale (SG). Les résultats de la SG se limitant à 26 événements rapportés (12 % de la population totale de patients) lors de la deuxième analyse intermédiaire, ils n'ont pas été inclus dans la monographie de produit. Les résultats de SSP et de TRG qui figurent dans la monographie de produit reposent sur l'évaluation effectuée par un comité d'examen indépendant.

On a constaté que l'association Zydelig + rituximab présente un bénéfice cliniquement significatif sur la SSP par rapport au placebo suite à la première et à la deuxième analyses intermédiaires prédéfinies. Les données examinées après la deuxième analyse intermédiaire montrent un indice de risque de 0,18 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,10, 0,32, p < 0,0001] en faveur du groupe Zydelig + rituximab. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le groupe Zydelig + rituximab; elle était de 5,5 mois dans le groupe placebo + rituximab.

Le taux de réponse global était considérablement plus élevé dans le groupe Zydelig + rituximab (74,5 %) que dans le groupe placebo + rituximab (14,5 %). L'amélioration des réponses rapportée dans le groupe Zydelig + rituximab correspond à des réponses partielles; aucun des groupes n'a obtenu de réponse complète. Les analyses de la SSP et du TRG par sous-groupe ont également donné des résultats cohérents chez les patients dont les options thérapeutiques actuelles ont une efficacité limitée (délétion 17p, gène IGHV non muté).

Les données examinées démontrent l'efficacité clinique de Zydelig pour le traitement des patients atteints de LLC récidivante. On ne peut toutefois écarter la possibilité que le rituximab contribue aux effets observés, ce qui appuie l'indication de Zydelig en association avec cet agent.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zydelig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Lymphome folliculaire

L'évaluation de l'innocuité de Zydelig pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire repose sur des données obtenues auprès de 352 patients présentant des pathologies hématologiques malignes. Parmi ces 352 patients, 200 ont reçu un diagnostic de LNHi, et 146 d'entre eux ont reçu la dose orale indiquée de 150 mg par jour. Dans la base de données sur l'innocuité globale, la durée médiane de l'exposition à Zydelig était relativement courte (6,1 mois). En tout, 78 patients ont reçu Zydelig pendant 12 mois ou plus.

Dans la population de patients atteints de LNHi ayant reçu 150 mg de Zydelig, le profil d'innocuité correspondait généralement à la base de données sur l'innocuité globale. Pratiquement tous les patients ont connu au moins un événement indésirable (EI) dû au traitement (82 % ont connu un EI dû à Zydelig, toutes sortes confondues, et 71 % ont subi un EI de grade 3 ou supérieur). Environ 50 % des patients ont connu un EI grave dont les suivants : pneumonie (15 %), diarrhée (11 %) et pyrexie (9 %). Les EI graves ont été jugés en lien avec Zydelig chez 30 % des patients. Des décès liés aux EI se sont produits chez 8,2 % des patients. Des événements indésirables ayant conduit à une réduction posologique ou à un arrêt du traitement se sont produits chez environ 23 % et 25 % des patients, respectivement. Plus précisément, on a déterminé que les EI préoccupants sont l'augmentation du taux de transaminases, la diarrhée/colite et la pneumonite.

L'élévation du taux de transaminases a touché plus de 40 % des patients, et l'on a constaté une augmentation de grade 3 ou supérieur de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) chez 12 à 18 % des patients. La plupart des cas d'augmentation des transaminases étaient asymptomatiques et ont pu être réglés par une interruption du traitement. Pratiquement tous les cas sont passés à un grade 1 ou inférieur. Aucun décès n'a été constaté.

La diarrhée était l'EI le plus courant chez tous les patients ayant reçu Zydelig en monothérapie (47 %), et plus de 14 % de cette population ont connu une diarrhée ou une colite de grade 3 ou 4. Les cas les plus graves sont apparus plus tard dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 5,3 mois. Ces cas ont été traités par une interruption de Zydelig et par différents médicaments anti-diarrhéiques et anti-inflammatoires, comme le budésonide, la mésalamine et des stéroïdes systémiques, ainsi qu'à l'aide de soins de soutien. Ces EI se sont résolus chez la plupart des patients (85 %) dans un délai médian d'un mois. Les cas de diarrhée et de colite n'ont entraîné aucun décès.

Une pneumonite s'est déclarée chez 2,5 % des patients de façon imprévisible au cours du traitement, avec un cas mortel constaté dans la population atteinte de LNHi ayant reçu la monothérapie. La pneumonite est une maladie qui peut être mortelle, et elle est parfois difficile à diagnostiquer en présence d'autres événements indésirables de nature respiratoire, comme la pneumonie, qui touchent souvent cette population.

Globalement, dans la base de données sur l'innocuité de Zydelig en monothérapie, on a observé un degré modéré de toxicité chez les patients atteints de LNHi ayant nécessité un degré important de modification du traitement (interruption, réduction posologique ou arrêt du médicament). Bien que le degré de toxicité n'empêche pas l'évaluation positive du profil avantages/risques, les prescripteurs et les patients doivent être pleinement informés des risques liés à l'utilisation de Zydelig, notamment, sans s'y limiter, des risques d'augmentation du taux de transaminases, de diarrhée ou colite et de pneumonite.

Leucémie lymphoïde chronique

Le profil d'innocuité de Zydelig pour le traitement des patients atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante a été évalué principalement dans le cadre de l'étude de phase III décrite ci-haut dans la section Efficacité clinique. Chez les patients ayant reçu Zydelig + rituximab, les EI les plus courants étaient la pyrexie (35 %, 38 patients), la neutropénie (27 %, 30 patients) et les nausées (25 % chacun, 28 patients), tandis que les réactions à la perfusion, la fatigue et la toux étaient les EI les plus fréquents dans le groupe placebo + rituximab. Chez les patients ayant reçu Zydelig, les EI liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (10 %, 11 patients), la neutropénie (11 %, 12 patients) et la fatigue (9,1 %, 10 patients). Les EI de grade 3 évalués comme étant dus à Zydelig étaient la neutropénie (7,3 %, 8 patients), la diarrhée (3,6 %, 4 patients), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) et la pneumonite (2,7 % chacune, 3 patients), l'augmentation des transaminases et la colite (1,8 % chacune, 2 patients).

Des décès liés aux EI se sont produits chez trois patients ayant reçu Zydelig (2,7 %). Deux autres patients traités par Zydelig sont décédés au cours de l'étude en raison de la progression de la maladie. Dans le groupe placebo, 13 patients sont décédés, la plupart pour des causes liées à la progression de la maladie. Des événements indésirables ayant conduit à une réduction posologique ou à un arrêt du traitement se sont produits chez 15 % et 10 % des patients traités par Zydelig, respectivement. Plus précisément, on a déterminé que les EI préoccupants sont l'augmentation du taux de transaminases, la diarrhée/colite, la neutropénie, les éruptions cutanées et la pneumonite, bien qu'aucun d'entre eux n'ait entraîné la mort.

L'élévation du taux de transaminases a touché 35 % des patients, et l'on a constaté une augmentation de grade 3 ou supérieur de l'ALT ou de l'AST chez 8 % des patients. La plupart des cas d'augmentation des transaminases étaient asymptomatiques et ont pu être réglés par une interruption du traitement.

Les cas de diarrhée étaient fréquents (21 %), et 5 % des patients ont connu des diarrhées ou colites de grade 3 ou 4.

La neutropénie était courante dans les deux groupes de traitement, mais plus fréquente chez les patients ayant reçu Zydelig (37 % contre 27 %). Malgré cette augmentation du risque, Zydelig n'a pas semblé avoir d'effet immunosuppresseur général, et la plupart des patients ayant reçu Zydelig ont connu une stabilisation ou une amélioration de la cytopénie observée au départ.

Des éruptions cutanées ont été signalées chez vingt patients ayant reçu Zydelig, avec des éruptions de grade 3 chez quatre patients (4 %) et ces EI ont entraîné trois réductions posologiques et un arrêt du traitement.

Des cas de pneumonite de grade 3 ont touché 3,6 % des patients traités par Zydelig et 0,9 % des patients traités par placebo, avec une période de latence importante.

Conclusion

Les taux d'EI sélectionnés décrits ci-haut étaient moins élevés chez les patients atteints de LLC ayant reçu Zydelig que chez les patients atteints de LNHi. Les réductions posologiques, interruptions et arrêts de traitement étaient également moins nombreux chez les patients atteints de LLC. Le promoteur a expliqué ces différences par un taux plus élevé de traitement antérieur et de comorbidités chez les patients atteints de LNHi, ainsi que la mise en œuvre de pratiques plus prudentes de gestion des EI dans l'étude pivotale sur la LLC ultérieure. La monographie de produit a donc été modifiée en conséquence pour inclure les pratiques les plus récentes de gestion des événements indésirables en fonction de leur gravité d'après le protocole de l'étude pivotale sur la LLC. De plus, le promoteur élabore actuellement un protocole pour une étude d'optimisation posologie dans la population LNHi.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zydelig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.