Sommaire des motifs de décision portant sur Entresto
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Entresto est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Entresto
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Entresto
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Entresto, un produit dont les ingrédients médicinaux sont le sacubitril et le valsartan. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs) :
- DIN 02446928 - 24 mg sacubitril/26 mg valsartan, comprimé, orale
- DIN 02446936 - 49 mg sacubitril/51 mg valsartan, comprimé, orale
- DIN 02446944 - 97 mg sacubitril/103 mg valsartan, comprimé, orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
SPDN Nº 218921 | 2018-08-03 | Délivrance d'un AC 2018-10-26 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de réduire la taille des éléments d'emballage. La présentation a été examinée et a été considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 207731 | 2017-07-20 | Délivrance d'une LNO 2017-10-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 197439 | 2016-08-08 | Délivrance d'un AC 2017-02-27 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter deux sites de fabrication et d'analyse pour le produit pharmaceutique. Les modifications présentées ne touchent pas les principes de conception et d'opération du processus de fabrication. Aucun changement touchant la substance médicamenteuse n'a été proposé. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 195332 | 2016-05-24 | Délivrance d'un AC 2016-08-04 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément (étiquetage seulement) afin de réviser la forme posologique indiquée dans l'MP, dans la notice et sur les étiquettes du produit. À la suite de la présentation, la page couverture ainsi que les sections Posologie et administration ainsi que Formes posologiques, composition et conditionnement de l'MP ont été mises à jour. Des modifications correspondantes ont également été apportées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements destinés aux patients. La présentation a été examinée et a été considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02446928, 02446936, et 02446944) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-11-13 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 182734 | 2015-03-06 | Délivrance d'un AC 2015-10-02 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Entresto
SMD émis le : 2015-12-24
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Entresto.
Sacubitril/valsartan (sous forme de complexe de sodium hydraté de sacubitril/valsartan)
24,3 mg sacubitril/25,7 mg valsartan
48,6 mg sacubitril/51,4 mg valsartan
97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan
Comprimés/Oral
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02446928 - 24,3 mg sacubitril/25,7 mg valsartan, comprimé
- 02446936 - 48,6 mg sacubitril/51,4 mg valsartan, comprimé
- 02446944 - 97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan, comprimé
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 182734
Le 2 octobre 2015, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharma Canada inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Entresto.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Entresto a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque [classes II ou III, selon la classification de la New York Heart Association (NYHA)] avec fraction d'éjection réduite (ICFER) en vue de réduire le risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Entresto, un inhibiteur de la néprilysine/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA), a été autorisé pour le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes II ou III selon la classification de la NYHA) avec fraction d'éjection réduite (ICFER) en vue de réduire le risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque chez ces personnes.
Entresto devrait être administré de pair avec d'autres traitements pour l'insuffisance cardiaque, en lieu et place d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un ARA.
La mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation du dosage d'Entresto doivent être confiées à un médecin expérimenté dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Entresto est une combinaison à dose fixe de sacubitril, un inhibiteur de la néprilysine, et de valsartan, un ARA. Il s'agit d'un nouveau type de traitement, connu sous le nom d'une antagoniste des récepteurs de l'angiotensine associant un inhibiteur de la néprilysine. Le sacubitril est une nouvelle substance active (NSA), alors que le valsartan est un composé bien connu, utilisé depuis plusieurs décennies au Canada pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.
L'enzyme, appelée néprilysine, est aussi connue sous le nom d'endopeptidase neutre. La néprilysine possède certaines fonctions biologiques, l'une des plus importantes étant la dégradation des peptides natriurétiques (PN), dont le peptide natriurétique cérébral (BNP) et le peptide natriurétique atrial (ANP).
Entresto est contre-indiqué dans les circonstances suivantes :
- Hypotension symptomatique se déclarant peu de temps avant la mise en route du traitement par Entresto.
- Administration en concomitance avec une formulation médicamenteuse contenant un IECA (risque accru d'oedème de Quincke). Il faut attendre au moins 36 heures après l'arrêt du traitement par IECA avant d'administrer de l'Entresto.
- Antécédents reconnus d'oedème de Quincke en lien avec un traitement antérieur par IECA ou par ARA.
- Antécédents d'oedème de Quincke héréditaire ou d'oedème angioneurotique idiopathique.
- Comme c'est le cas avec n'importe quelle formulation contenant un IECA ou un ARA, l'utilisation d'Entresto de pair avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de type 2, ou chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale grave, à savoir qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2.
- Grossesse en cours.
- Hypersensibilité aux substances actives (sacubitril ou valsartan) ou à l'un ou l'autre des excipients.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans. Toutefois, les effets d'Entresto n'ont été étudiés que dans une mesure limitée chez les patients de plus de 80 ans. Aussi la prudence est-elle de mise avec ces patients.
L'innocuité et l'efficacité d'Entresto n'ont pas été établies chez l'enfant.
On ignore si Entresto est excrété dans le lait humain. La présence des deux composants d'Entresto, soit le sacubitril et le valsartan, a été relevée dans le lait des rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables chez les nouveaux nés allaités, Entresto n'est donc pas recommandé pendant l'allaitement. Il faut décider si la mère doit cesser d'allaiter ou de prendre Entresto, en tenant compte de l'importance d'Entresto pour la santé de la mère.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), on recommande une dose de départ de 24,3 mg de sacubitril et de 25,7 mg de valsartan, administrée deux fois par jour. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), Entresto est déconseillé.
Puisque les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 mL/min/1,73 m2) ont été exclus de l'essai PARADIGM-HF, il est déconseillé d'administrer Entresto à ces patients.
Entresto a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Entresto, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Entresto (sacubitril/valsartan, sous forme de complexe de sodium hydraté de sacubitril/valsartan) se présente sous forme de comprimés pelliculés. Il est offert en trois dosages différents : 24,3 mg de sacubitril/25,7 mg de valsartan; 48,6 mg de sacubitril/51,4 mg de valsartan; et 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan. Outre l'ingrédient médicinal, les comprimés pelliculés contiennent de la dioxyde de silice colloïdal, de la crospovidone, de l'hypromellose, de l'oxyde de fer noir, de l'oxyde de fer rouge, de l'oxyde de fer jaune, de l'hydroxypropylcellulose de basse subsitution, du Macrogol 4000, du stéarate de magnésium (d'origine végétale) de la cellulose microcristalline, du talc et du dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consultez également la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Entresto a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Entresto a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque [(classes II ou III, selon la classification de la New York Heart Association (NYHA)] avec fraction d'éjection réduite (ICFER) visant à réduire le risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque chez ces personnes.
Entresto doit être administré de pair avec d'autres traitements pour l'insuffisance cardiaque, en lieu et place d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'une antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).
La mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto doivent être confiées à un médecin expérimenté dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
L'insuffisance cardiaque chronique est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité cardiovasculaires au Canada. On estime qu'environ 600 000 Canadiens souffrent actuellement de cette pathologie, environ la moitié desquels présentent une ICFER (grave atteinte de la capacité du coeur à se contracter), l'autre souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEP). Environ 50 000 nouveaux cas d'insuffisance cardiaque chronique sont diagnostiqués chaque année au Canada. Selon la gravité des symptômes, la fonction cardiaque, l'âge et d'autres facteurs, l'insuffisance cardiaque congestive est associée à un taux de mortalité annuel variant entre 5 et 50 %. Les principales causes de mortalité associée aux troubles cardiovasculaires sont attribuables à des arythmies cardiaques, y compris les décès soudains et les défaillances de la fonction de « pompe » du coeur.
Au cours des quelque 20 dernières années, d'importants progrès ont été réalisés dans le traitement pharmacologique de l'ICFER, bien qu'il y ait un important besoin médical non satisfait en ce qui concerne les traitements visant à améliorer l'espérance de vie et les résultats cliniques chez les patients atteints de cette pathologie répandue. L'insuffisance cardiaque demeure une maladie évolutive. Les pharmacothérapies classiques utilisées actuellement pour le traitement de l'ICFER qui prolongent la vie et/ou diminue l'incidence des cas de forte morbidité et réduire les cas d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sont : les diurétiques de l'anse, l'IECA ou les ARA, les bêtabloquants (par exemple le carvédilol), ainsi que les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) comme l'éplérénone. Ces traitements sont prescrits en utilisant une approche par superposition, selon l'ordre suivant : des diurétiques, suivis de l'IECA ou d'un ARA, puis des bêtabloquants et, enfin (le cas échéant), un ARM.
En raison des propriétés pharmaceutiques et thérapeutiques d'Entresto, celui-ci ne doit en aucun cas être administré pour traiter une ICFER sauf en remplacement d'un IECA ou d'un ARA. Il faut attendre au moins 36 heures après l'arrêt du traitement par un IECA avant d'administrer de l'Entresto, et vice-versa. C'est la première fois qu'une stratégie de rechange est privilégiée à l'approche par superposition traditionnellement mise en oeuvre pour traiter une ICFER.
Entresto s'est révélé efficace pour réduire le risque décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque chez les patients atteints de l'ICFER. L'autorisation de mise sur le marché était principalement fondée sur l'étude PARADIGM-HF, l'essai clinique portant sur l'insuffisance cardiaque le plus important jamais réalisé. Cette étude visait principalement à déterminer si Entresto était supérieur à l'énalapril (un IECA, soit la pharmacothérapie classique pour le traitement de cette condition) au regard du paramètre d'évaluation combiné de l'étude, soit la réduction du taux de mortalité cardiovasculaire ou l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque. Les résultats de l'essai ont permis de démontrer que le traitement par Entresto réduit de 20 % le risque de décès cardiovasculaire, diminue de 21 % le temps à la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et abaisse de 16 % le taux de mortalité toutes causes confondues en comparaison de l'énalapril superposé aux autres traitements classiques de l'ICFER. Chacune de ces observations était significative sur les plans clinique et statistique à la lumière des valeurs de p obtenues de ≤ 0,0005.
L'hypotension est l'effet indésirable le plus fréquent associé à Entresto. La sélection optimale des patients avant la mise en route du traitement par Entresto et le suivi attentif des patients qui prennent Entresto et présentent des facteurs de risque d'hypotension, de même que les ajustements apportés aux doses de médicament pour l'insuffisance cardiaque (y compris les doses d'Entresto), permettront à de nombreux patients de profiter des bienfaits démontrés de ce traitement. De plus, le risque que le patient développe une hyperkaliémie lors du traitement par Entresto doit être évalué avant la mise en route du traitement, et le suivi des niveaux de potassium doit être assuré durant celui-ci. L'incidence d'oedème de Quincke est accrue avec Entresto, bien que la plupart des cas déclarés ne mettaient pas la vie du patient en danger. Les patients de race noire semblent présenter une susceptibilité accrue au développement d'un oedème de Quincke. On juge que ces problèmes d'innocuité ont été pris en compte adéquatement dans la monographie de produit d'Entresto.
Novartis Pharma Canada inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Entresto. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Entresto a été jugé acceptable.
Dans l'ensemble, les bienfaits thérapeutiques dégagés de l'étude pivot ont été jugés pertinents sur le plan clinique. On considère que les bienfaits d'Entresto l'emportent sur les risques possibles chez les patients cliniquement stables présentant une ICFER et qui ont été soigneusement sélectionnés pour ce traitement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Des incertitudes existent en ce qui concerne les bienfaits que peuvent espérer tirer certains patients présentant une ICFER et qui prennent Entresto. Pour dissiper ces préoccupations, le promoteur s'est engagé à dresser un registre des patients afin de mieux caractériser l'innocuité et l'efficacité d'Entresto dans différents scénarios cliniques du contexte réel. Entresto présente, à la lumière des données non cliniques et des études cliniques, un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et de la surveillance appropriée. La monographie de produit d'Entresto présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité.
L'avertissement ci-après figure dans un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d'Entresto : L'emploi d'antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine (ARA) durant la grossesse peut être nocif, voire mortel, pour le foetus. En cas de grossesse, il faut abandonner l'emploi d'Entresto le plus tôt possible.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Entresto?
La présentation de drogue nouvelle pour Entresto a été examinée en vertu de la Politique sur le traitement prioritaire des présentations de drogues. On a constaté que Entresto entraîne une augmentation importante l'efficacité, avec un profil avantages-risques amélioré par rapport aux traitements existants contre l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (ICFER), une affection qu'aucun médicament commercialisé au Canada ne prend en charge adéquatement.
Étapes importantes de la présentation: Entresto
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2014-10-30 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2015-02-02 |
Approuvée par le directeur, Bureau de cardiologie, allergologie et des sciences neurologiques : | 2015-03-02 |
Dépôt de la présentation : | 2015-03-06 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2015-03-31 |
Examen : | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2015-09-25 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2015-09-30 |
Évaluation clinique terminée : | 2015-10-01 |
Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2015-10-01 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2015-10-02 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique d'Entresto est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont servi de références supplémentaires. En outre, une conférence téléphonique a été organisée entre Santé Canada et l'EMA afin d'échanger au sujet des approches envisagées concernant l'étiquetage du produit.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogue.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.
Dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché d'Entresto, Santé Canada a demandé que soit établi un registre des patients pendant une durée d'au moins trois ans afin de mieux caractériser l'innocuité et l'efficacité d'Entresto dans différents scénarios cliniques du contexte réel, ce à quoi le promoteur s'est engagé. Ce registre aidera à définir davantage la population optimale de patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (ICFER) pouvant bénéficier d'Entresto, d'approfondir l'aperçu un dosage optimale d'Entresto, et à identifier tous problèmes post-commericalisation qui peu interférer avec l'utilisation optimale de ce traitement d'insuffisance cardiaque. Des rapports annuels seront présentés à Santé Canada aux fins d'examen, de même qu'un rapport final de registre après la fin de l'étude. Les connaissances issues de l'examen de ces données permettront d'éclairer les nouvelles mises à jour apportées à la monographie de produit d'Entresto et la mise au point d'autres mesures de gestion des risques, suivant les besoins.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Entresto, un inhibiteur de la néprilysine/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA), est une combinaison à dose fixe de deux ingrédients actifs, soit le sacubitril et le valsartan. Les effets favorables d'Entresto chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque résultent fort probablement du renforcement des systèmes de protection endogènes, par exemple le système de peptides natriurétiques et autres substrats vasoactifs de la néprilysine, ainsi que de l'inhibition simultanée de la lésion de l'organe sous l'effet de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Le sacubitril est une nouvelle substance active (NSA). L'administration de sacubitril par voie orale entraîne l'inhibition de la néprilysine (également connue sous le nom d'endopeptidase neutre) suite à la biotransformation de la pro-drogue, le sacubitril, en son métabolite actif, le LBQ657. La néprilysine est le principal enzyme intervenant dans la dégradation des peptides natriurétiques, à savoir le peptide natriurétique cérébral (BNP) et le peptide natriurétique atrial (ANP). L'inhibition de la néprilysine se traduit par le renforcement des effets physiologiques du BNP et d'ANP. Les peptides natriurétiques exercent leurs effets en activant les récepteurs couplés à la guanylyl cyclase, ce qui produit des concentrations accrues du second messager, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), et entraîne par le fait même des effets d'intérêt sur le plan physiologique dont la vasodilatation, la natriurèse et la diurèse, ainsi que l'inhibition de la libération de la rénine et de l'aldostérone.
Le valsartan, une antagoniste du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1), est un ingrédient médicamenteux bien connu, disponible au Canada depuis près de 20 ans pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. L'inhibition du récepteur de l'angiotensine est nécessaire en combinaison avec l'inhibition de la néprilysine pour contrebalancer l'activité accrue de l'angiotensine II, longtemps considérée comme étant préjudiciable chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'angiotensine II et l'aldostérone sont les principales hormones effectrices du système rénine-angiotensine-aldostérone et sont associées à la vasoconstriction ainsi qu'à la rétention sodique et hydrique dans le rein, ce qui entraîne une augmentation de pression artérielle et du volume sanguine, et làctivation de la croissance cellulaire, lesquelles favorisent la prolifération des cellules vasculaires et cardiaques. Ces effets entraînent un remodelage « mésadapté » du coeur.
Entresto ne doit pas être utilisé de pair avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA). L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et la néprilysine influent considérablement sur le processus de dégradation de la bradykinine, un peptide vasoactif généralisé. L'inhibition combinée de ces deux enzymes se traduira par une hausse substantielle de la bradykinine plasmatique, phénomène qui élever la risque d'entraîner un oedème de Quincke, une réaction indésirable potentiellement mortelle. Dans le même ordre d'idées, Entresto ne doit pas être administré de pair avec toute autre formulation médicamenteuse contenant une antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), en raison des propriétés d'inhibition du récepteur de l'angiotensine II conférées à Entresto par sa partie valsartan. À la lumière de ses propriétés pharmacologiques et thérapeutiques éprouvées, Entresto doit être administré comme traitement de remplacement d'un IECA ou d'un ARA. Ce n'est pas un traitement qu'il faut superposer à d'autres. En d'autres mots, il ne faut pas l'utiliser en tant que simple traitement d'appoint. Ainsi, la mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation de la dose dudit médicament pour le traitement d'une pathologie aussi complexe que l'ICFER requièrent un certain degré de compétence et d'expérience. De plus, comme c'est le cas pour tous les traitements de l'ICFER, Entresto doit tout d'abord être administré à faible dose, pour ensuite en augmenter la dose de façon judicieuse, comme l'indique la monographie de produit. Une sélection des patients et une évaluation des caractéristiques des patients consciencieuses sont requises avant la mise en route du traitement par Entresto et pendant l'administration de celui-ci afin d'assurer un coefficient avantages/risques optimal et de veiller à prévenir tout effet indésirable superflu ou inopportun, comme l'hypotension ou l'hyperkaliémie.
Parmi les données issues d'études de pharmacologie clinique, notons les rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain, ainsi que les données sur l'innocuité et la tolérabilité de doses orales uniques et multiples d'Entresto chez les populations appropriées, dont des sujets en santé, des patients atteints d'insuffisance cardiaque, des patients souffrant d'hypertension, ainsi que des populations spéciales, comme des sujets âgés, et des sujets souffrant de dysfonctionnement hépatique ou rénal. Ces données soutiennent l'administration d'Entresto pour l'indication recommandée.
Valsartan est un produit commercialisé dont le profil pharmacologique et d'innocuité est établi. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine nuisent au développement embryofoetal. Elles sont donc contre-indiqués chez les femmes enceintes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Entresto a été d'abord évaluée dans le cadre de l'essai clinique PARADIGM-HF, une étude de phase III multinationale, randomisée, contrôlée par substance active et menée à double insu visant à comparer Entresto (sacubitril/valsartan) et l'énalapril administré en superposition aux traitements médicaux classiques pour traiter l'insuffisance cardiaque. L'énalapril est un IECA utilisé depuis fort longtemps pour traiter cette pathologie. L'essai clinique regroupait 8442 patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec fraction d'éjection réduite égale ou inférieure à 40 %, de classe II à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA - classification de l'insuffisance cardiaque établie en fonction de la gravité des symptômes du patient). L'essai clinique PARADIGM-HF visait principalement à déterminer si Entresto, un traitement alliant sacubitril et valsartan, était supérieur à l'énalapril pour le paramètre primaire combiné à réduire le risque de décès cardiovasculaire ou le temps à la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque ainsi qu'à d'autres traitements médicaux classiques.
L'essai PARADIGM-HF prévoyait un processus de présélection rigoureux pour veiller à ce que les patients qui recevraient aléatoirement Entresto ou l'énalapril étaient atteints d'une ICFER à fraction d'éjection réduite égale ou inférieure à 40 %, sans insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 mL/min), présentant un taux de potassium sérique supérieur à 5,2 mmol/L, ou avec une tension artérielle systolique (TAS) inférieur à 100 mmHg précédant l'enquête de référence. Les patients ayant déjà souffert d'un oedème de Quincke étaient exclus de l'étude. Avant leur inscription à l'étude, les patients devaient présenter un taux plasmatique de BNP égal ou supérieur à 150 pg/mL ou de N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) égal ou supérieur à 600 pg/mL ou, s'ils avaient été hospitalisés pour cause d'insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois, un taux plasmatique de BNP égal ou supérieur à 100 pg/mL ou de NT-proBNP égal ou supérieur à 400 pg/mL. Les patients devaient avoir été traités par un IECA ou un ARA à raison de doses quotidiennes d'au moins 10 mg d'énalapril pendant quatre semaines avant leur présélection et avoir reçu la dose maximale tolérable de bêtabloquants. De plus, tous les patients devaient être cliniquement stables au début de l'étude.
L'essai PARADIGM-HF prévoyait, avant la randomisation, deux importantes phases de rodage séquentielles visant à assurer que les patients qui allaient recevoir le médicament à l'étude ou son comparateur (Entresto ou l'énalapril) pouvaient tolérer les doses maximales de ces médicaments. Ainsi, il serait possible d'établir une comparaison directe entre l'efficacité d'Entresto et celle de l'énalapril sans qu'il y ait d'interférences dues aux différents profils de tolérabilité relativement à la dose jugée optimale de ces agents.
Après l'arrêt de leur traitement par un IECA ou un ARA, les patients devaient passer par trois phases de rodage séquentielles à simple insu lors desquelles on leur administrait : 10 mg d'énalapril deux fois par jour pour une durée médiane de 15 jours, puis un comprimé d'Entresto contenant 48,6 mg de sacubitril/51,4 mg de valsartan deux fois par jour, dosage qui était éventuellement augmenté à 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan, pour une durée médiane de 29 jours. Les patients qui passaient avec succès les phases de rodage séquentielles se voyaient alors administrer, de façon aléatoire, soit un comprimé d'Entresto contenant 97,2 mg de sacubitril/102.8 mg de valsartan [nombre (n) total = 4209] deux fois par jour, ou 10 mg d'énalapril (n = 4233) deux fois par jour, et ce, à double insu. La phase de rodage visait à :
- assurer que le patient était en mesure de prendre une dose quotidienne moyenne d'énalapril de 16,6 mg au cours de la période de suivi à long terme qui allait suivre, soit durant la période de randomisation. Il s'agissait de la dose quotidienne moyenne d'énalapril ayant démontré un avantage sur le plan de la mortalité en comparaison d'un placébo lors de l'étude classique SOLVD menée auprès de patients présentant une ICFER. On jugeait important de parvenir à cette dose d'énalapril afin d'examiner l'hypothèse voulant qu'Entresto soit supérieur à la dose d'énalapril recommandée par les lignes directrices en termes de réduction du taux de mortalité et de morbidité chez les patients présentant une ICFER.
- maximiser le nombre de patients randomisés capables de tolérer les doses cibles d'Entresto et d'énalapril. C'était aussi un moyen de minimiser le nombre d'abandons précoces de l'étude après la randomisation.
- évaluer l'innocuité et la tolérabilité des doses ciblées d'énalapril (10 mg deux fois par jour) et d'Entresto (deux fois par jour) avant la randomisation sans avoir obtenu au préalable des données de phase II sur l'innocuité d'Entresto chez les patients présentant une ICFER.
La population inscrite à l'étude se répartissait ainsi : 66 % de Caucasiens, 18 % d'Asiatiques et 5 % de race noire. Les participants avaient en moyenne 64 ans, et 19 % d'entre eux étaient âgés de 75 ou plus, 7 % de 80 ans ou plus, et moins de 1,5 % de 85 ans ou plus. Soixante-dix-huit pour cent des participants à cet essai clinique étaient des hommes. Au moment de la randomisation, 70 % des participants présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe II, 24 % une IC de classe III, et 0,7 % une IC de classe IV selon la classification de la NYHA. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne était d'environ 29 % précédant l'enquête de référence. Chez 60 % des patients, l'insuffisance cardiaque avait pour cause sous-jacente une coronaropathie. Les caractéristiques initiales ont révélé que 71 % avaient des antécédents d'hypertension, 43 % avaient déjà souffert d'un infarctus du myocarde, 37 % présentaient un débit de filtration glomérulaire compris entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2, et 35 % souffraient de diabète sucré. La plupart des patients prenaient des bêtabloquants (94 %), des antagonistes des minéralocorticoïdes (58 %) et des diurétiques (82 %). Presque tous les patients prenaient un IECA ou un ARA précédant l'enquête de référence. Certains patients portaient un défibrillateur cardioverteur implantable (DCI) ou un défibrillateur cardio-resynchronisateur (CRT-D).
La population de patients prenant part à l'étude PARADIGM-HF représente bien la population générale de patients présentant une ICFER. Les participants recevaient un traitement adéquat qui respectait les normes de diligence recommandées par les lignes directrices, mais continuaient de présenter un risque élevé ou relativement élevé de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Les principales caractéristiques démographiques et pathologiques étaient bien équilibrées entre les traitements.
Environ 10 % des patients inscrits à l'étude PARADIGM-HF n'ont pas été jusqu'au bout de la phase de rodage avec l'énalapril, et un autre 10 % n'ont pu terminer la phase de rodage avec Entresto principalement en raison d'effets indésirables qu'ils ne pouvaient tolérer. Aussi, la question de la généralisabilité des résultats post-randomisation rapportés au regard de l'ensemble de la population de patients présentant une ICFER était-elle le principal élément faisant l'objet de débats durant l'évaluation de cette présentation. Durant l'évaluation de cette présentation, une attention particulière a été accordée au caractère approprié des critères de sélection des patients et aux conseils donnés aux médecins prescripteurs en ce qui concerne la mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation optimale subséquente de la dose d'Entresto, et cela a été intégré dans la monographie finale de produit d'Entresto.
Soixante-seize pour cent des patients du groupe Entresto ont continué de prendre la dose visée de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, la dose moyenne quotidienne signalée étant de 182,2 mg de sacubitril et de 192,8 mg de valsartan. Soixante-quinze pour cent des patients du groupe énalapril ont continué de prendre la dose cible de 10 mg d'énalapril deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, la dose moyenne quotidienne signalée étant de 18,9 mg.
Il a été déterminé que l'étude PARADIGM-HF porterait principalement sur le paramètre d'évaluation composite comprenant la mortalité cardiovasculaire et le délai de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Toutefois, l'étude portait principalement sur la réduction de la mortalité cardiovasculaire, afin de fournir des preuves irréfutables des bienfaits d'Entresto par rapport aux soins classiques pour cette pathologie. L'étude PARADIGM-HF a permis d'établir la supériorité d'Entresto par rapport à l'énalapril lorsque ce dernier est administré à des doses conformes aux lignes directrices.
Entresto réduit le risque de décès cardiovasculaire (le paramètre d'évaluation principal et préspécifié) de 20 % (rapport des risques de 0,80, p unilatéral = 0,00004), et le risque lié au critère d'évaluation de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21 % (rapport des risques de 0,79, p unilatéral = 0,00004) et ce, dans une plus vaste mesure qu'une dose type d'énalpril chez les patients présentant une ICFER. Le degré de réduction du risque d'Entresto par rapport à énalapril était significatif sur les plans clinique et statistique même si Entresto a été évalué par rapport à des doses d'énalapril s'étant préalablement révélées efficaces pour réduire la mortalité en comparaison d'un placébo. Ces résultats cliniques améliorés ont été observés chez les patients recevant d'autres traitements prescrits par les lignes directrices pour l'ICFER (à l'exception de l'IECA ou des ARA) à des doses optimisées selon leur situation, ainsi que des traitements pour d'autres troubles cardiovasculaires (y compris des statines et des agents antiplaquettaires), dont l'hypertension, la dyslipidémie, maladie coronarienne, une valvulopathie, et cetera, y compris les statines et les agents antiplaquettaires. De manière générale, la réduction du risque s'observait de manière uniforme parmi les divers sous-groupes : âge, sexe, race, provenance géographique, fraction d'éjection, fonction rénale, antécédents de diabète ou d'hypertension, et présence d'une fibrillation auriculaire. Les bienfaits d'Entresto ont été relevés tôt durant le traitement et se sont maintenus durant toute l'étude.
Entresto a aussi réduit le risque de mortalité toutes causes confondues de l'ordre de 16 % en comparaison d'énalapril (rapport des risques de 0,84, p unilatéral = 0,0005), un paramètre d'évaluation secondaire de l'étude. À ce titre, la différence entre les traitements s'est maintenue durant toute l'étude. La réduction du risque de mortalité toutes causes confondues était principalement attribuable à la réduction du risque de mortalité cardiovasculaire, qui comptait pour 81 % des mortalités toutes causes confondues dans le cadre de l'étude. De plus, Entresto réduisait le risque de décès soudain (45 % de l'ensemble des décès cardiovasculaires) de 20 % (rapport des risques de 0,80, p unilatéral = 0,0008), et de 22 % le risque du décès soudain/décès soudain réanimé (rapport des risques de 0,78, p unilatéral = 0,0003). Entresto réduisait aussi le risque de défaillance de la fonction de « pompe » du coeur (26 % de l'ensemble des décès cardiovasculaires) de 21 % (rapport des risques de 0,79, p unilatéral = 0,03).
L'étude PARADIGM-HF devait initialement s'échelonner sur 44 mois afin de démontrer l'avantage clinique d'Entresto par rapport au traitement classique. Or, suite à une évaluation intérimaire de l'efficacité d'Entresto, l'étude a pris fin de manière hâtive (avec un suivi moyen de 27 mois) en raison du nombre considérable d'éléments indiquant qu'Entresto l'emportait sur l'énalapril en matière d'efficacité.
Lors de l'essai clinique PARADIGM-HF, le statut vital définitif était connu pour tous les patients sauf 20 (0,24 %) (11 dans le groupe Entresto, et 9 dans le groupe énalapril).
Études à l'appui
Des données justificatives sur l'efficacité d'Entresto ont aussi été présentées au terme de l'essai clinique de phase II TITRATION, une étude sur l'innocuité et la tolérabilité visant à comparer deux schémas posologiques d'Entresto chez les patients présentant une ICFER. TITRATION est une étude de phase II multicentrique, randomisée, à double insu et réalisée en parallèle auprès de 538 patients en état stable présentant une ICFER, externes ou hospitalisés, desquels 498 étaient randomisés. L'étude avait pour objectif de fournir des données sur l'amorce du traitement par Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients n'ayant jamais pris d'IECA ou d'ARA, ou qui prennait un IECA/un ARA à diverses doses. La population étudiée était composée de patients des deux sexes âgés de 18 ans ou plus et chez qui on avait diagnostiqué une ICFER de classe II à IV selon la classification de la NYHA avec FEVG égale ou inférieure à 35 %.
L'étude d'une durée de 12 semaines visait principalement à caractériser l'innocuité et la tolérabilité de la mise en route du traitement par Entresto et de l'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients présentant une ICFER au regard des effets indésirables signalés et des évaluations faites par le laboratoire, dont : l'hypotension, le dysfonctionnement rénal et l'hyperkaliémie, pendant un schéma d'augmentation de la dose de trois semaines ou de six semaines en vue de parvenir à une dose ciblée de 97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan administrée deux fois par jour. Dans le cadre de cette étude, tous les patients se sont vu administrer une dose de 24,3 mg de sacubitril/25,7 mg de valsartan deux fois par jour pendant une phase de rodage d'une durée d'une semaine avant d'être répartis de façon aléatoire dans l'un des deux groupes de schéma d'augmentation de la dose : condensé ou conservateur.
Les résultats de cette étude de 12 semaines menée auprès d'un groupe fortement représentatif de la population de patients présentant une ICFER ont démontré qu'Entresto était généralement bien toléré dans le cadre d'un schéma d'augmentation de la dose condensé ou conservateur visant une dose de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan administrée deux fois par jour. Les patients n'ayant jamais pris d'IECA ou d'ARA, ou qui prenaient des doses plus faibles d'IECA/d'ARA avant l'étude, étaient plus en mesure de parvenir à la dose d'Entresto de 97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan administrée deux fois par jour et de maintenir celle-ci si leur schéma posologique était augmenté plus progressivement.
Indication
Lors du dépôt initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a proposé l'indication ci-dessous :
Entresto est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque (classes II à IV selon la classification de la NYHA) chez les patients atteints d'une dysfonction systolique. Entresto a démontré sa capacité à réduire le taux de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, de même que la mortalité toutes causes confondues, en comparaison de l'énalapril.
Santé Canada a recommandé l'indication ci-dessous :
Entresto (sacubitril/valsartan) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes II ou III, selon la classification de la NYHA) avec fraction d'éjection réduite (ICFER) visant à réduire le risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque chez ces personnes.
Entresto doit être administré de pair avec d'autres traitements pour l'insuffisance cardiaque, en lieu et place de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou de l'inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).
La mise en route d'Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto doivent être confiées à un médecin expérimenté dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Santé Canada a jugé que cette indication reflète de manière appropriée la population de patients étudiés lors de l'essai clinique pivot portant sur Entresto et que ce dernier permet son utilisation dans des milieux cliniques, conduisant à un profil avantages/risques favorable et pertinent sur le plan clinique lorsqu'il est utilisé conformément à la monographie de produit d'Entresto.
Environ 99,3 % des patients ayant participé à l'étude d'homologation pivot présentaient une insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA lors de l'admission à l'étude. En conséquence, il n'est pas indiqué d'amorcer un traitement par Entresto chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la NYHA.
Entresto n'a été étudié qu'en tant que remplacement d'un traitement par inhibition du système rénine-angiotensine (soit un IECA ou un ARA) et administré en complément d'autres traitements classiques de l'ICFER, dont les diurétiques de l'anse, les bêtabloquants et (ou) les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM).
L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite est un trouble médical complexe. La mise en route d'un traitement par Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto ne doivent être effectuées que par un médecin prescripteur qualifié. De plus, les patients doivent être sélectionnés soigneusement.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
La base de données sur l'innocuité d'Entresto contient de l'information sur environ 15 000 patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou d'hypertension qui ont été exposés à des doses quotidiennes d'Entresto atteignant 400 mg, parfois pendant jusqu'à 51 mois. L'évaluation de l'innocuité d'Entresto s'intéressait aux patients présentant une ICFER ayant pris part à l'essai clinique pivot de phase III, PARADIGM-HF (décrite à la section Efficacité clinique) et visait à comparer le profil d'innocuité d'Entresto à celui de l'énalapril lorsque ce dernier est utilisé en complément d'autres traitements cardiovasculaires classiques. La base de données contient aussi des données sur l'innocuité issues de l'étude PARAMOUNT-HF, un essai clinique de phase II visant à comparer un traitement par 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan administré deux fois par jour avec une dose de 160 mg de valsartan administrée deux fois par jour en ce qui a trait aux variations observées dans le taux de NT-proBNP et de plusieurs autres marqueurs pharmacodynamiques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEP). On y retrouve également des données à l'appui issues de l'étude TITRATION (décrite à la section Efficacité clinique), une étude de phase II sur l'innocuité et la tolérabilité visant à comparer deux schémas d'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients présentant une ICFER.
Au total, 10106 patients ont été exposés à Entresto au cours des trois études de phases II et III (y compris les phases de rodage) réalisées auprès de patients atteints d'insuffisance cardiaque. La base de données sur l'innocuité comprenait aussi 3874 patients atteints d'hypertension à qui on a administré Entresto. Une exposition aussi exhaustive, d'une durée aussi substantielle, soutenue en outre par des données issues de l'expérience sur l'hypertension, constitue un vaste ensemble de données d'expérience auprès des patients atteints d'insuffisance cardiaque. Elle assure donc une évaluation complète et rigoureuse de l'innocuité d'Entresto. En raison du nombre de patients exposés au traitement par Entresto lors du volet à double insu de l'étude PARADIGM-HF (n = 4203), il existe une possibilité raisonnable que des effets indésirables rares mais graves (c'est à dire ceux ayant une chance sur 1000 de survenir) aient été détectés et que nous disposions ainsi d'un meilleur profil d'innocuité d'Entresto pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Essai clinique PARADIGM-HF
Au cours de la phase post-randomisation de l'essai clinique, les patients des groupes Entresto et énalapril ont été exposés aux traitements pendant des durées semblables. La durée de suivi médiane était de 27 mois, et certains patients ont été exposés au traitement pendant une période allant jusqu'à 51 mois. La vaste majorité des patients recevait la dose visée de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan deux fois par jour ou la dose cible de 10 mg d'énalapril deux fois par jour durant la phase à double insu de l'essai clinique. L'essai clinique était conçu de sorte qu'au cours de la phase de rodage de l'essai clinique, les patients étaient exposés à Entresto pendant une plus longue période qu'à l'énalapril. Durant la phase de rodage, la durée médiane d'exposition à Entresto était de 29 jours, en comparaison de 15 jours pour l'énalapril. Cette plus longue exposition à Entresto a été prise en compte lors de l'évaluation des données sur l'innocuité issues de la phase de rodage.
Certains patients n'ont pu compléter les phases de rodage séquentielles avec Entresto (10,5 % des patients) et avec l'énalapril (10,4 % des patients), y compris certains qui ne répondaient pas aux critères de poursuite sécuritaire du traitement prévus dans le protocole. Les effets indésirables étaient le motif le plus courant d'arrêt permanent du médicament à l'étude. Dans l'ensemble, 5,6 % et 5,9 % des patients ont dû interrompre la prise du médicament pendant les phases de rodage d'énalapril et Entresto, respectivement, en raison d'effets indésirables. L'hypotension, l'hyperkaliémie et le dysfonctionnement rénal sont les effets indésirables ayant le plus fréquemment mené à l'abandon du traitement durant les phases de rodage.
Période de Rodage
Au total, 22,5 % des patients de la phase de rodage avec énalapril ont signalé des effets indésirables. La majorité des effets indésirables mentionnés étaient de légers à modérés, bien que 2,0 % des patients aient signalé des effets indésirables graves lors de la phase de rodage avec l'énalapril. La toux (2,8 %), l'hyperkaliémie (2,7 %), le dysfonctionnement rénal (2,2 %), et l'hypotension (2,0 %) sont les effets indésirables ayant été le plus fréquemment signalés lors de la phase de rodage avec l'énalapril. Dans l'ordre, ces effets indésirables ont mené à l'abandon du traitement à l'étude chez 0,5 %, 1,7 %, 1,6 %, et 1,4 % des patients pendant la phase de rodage avec l'énalapril. En comparaison, 28,7 % des patients de la phase de rodage avec Entresto ont signalé des effets indésirables. La majorité des effets indésirables mentionnés par les patients lors de la phase de rodage avec Entresto étaient également de légers à modérés. Dans ce cas-ci, 2,5 % des patients ont signalé des effets indésirables graves. L'hypotension (3,1 %), l'hyperkaliémie (2,8 %) et le dysfonctionnement rénal (2,3 %) sont les effets indésirables le plus fréquemment signalés lors de la phase de rodage avec Entresto. Dans l'ordre, ces effets indésirables ont mené à l'abandon du traitement à l'étude chez 1,7 %, 1,2 %, et 1,2 % des patients pendant la phase de rodage avec Entresto. Il convient de noter que, durant ces phases de rodage, la durée d'exposition médiane était presque le double pour Entresto (en comparaison de l'énalapril), et que la séquence des phases (une phase de rodage avec l'énalapril suivie d'une phase de traitement par Entresto, et ce, dans tous les cas) devait influer sur le taux d'effets indésirables (légers à graves) signalés et sur l'arrêt des traitements à l'étude dans chacune de ces phases de rodage.
Des effets indésirables graves ont été signalés par 2,6 % des patients prenant l'énalapril, les plus fréquents étant les troubles cardiaques, lesquels ont été mentionnés par 1,4 % des patients. Parallèlement, des effets indésirables graves ont été signalés par 3,5 % des patients prenant Entresto, les plus fréquents étant également des troubles cardiaques, mentionnés par 1,8 % des patients. Les effets indésirables graves de l'hypotension, les troubles rénaux et urinaires et l'hyperkaliémie étaient observés chez moins de 0,1 % des patients lors des phases de rodage avec Entresto et avec l'énalapril.
Phase post-randomisation
Les effets indésirables les plus souvent cités, mentionnés par 5 % ou plus de l'ensemble des patients tout groupe de traitement confondu, étaient : l'hypotension, l'insuffisance cardiaque, l'hyperkaliémie, les dysfonctionnements rénaux, la toux, les étourdissements, la fibrillation auriculaire, la pneumonie, l'oedème périphérique, la dyspnée et la bronchite.
L'hypotension est souvent observée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, car bon nombre des médicaments qu'ils prennent ont des effets de diminution de la tension artérielle. Entresto produit aussi des effets de diminution de la tension artérielle, en raison de ses propriétés inhibitrices des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine. L'hypotension a été signalée comme effet indésirable plus fréquemment dans le groupe Entresto que dans le groupe énalapril, à raison de 17,6 % en comparaison de 11,9 % (respectivement). L'incidence de l'hypotension en tant qu'effet indésirable grave était toutefois semblable entre Entresto (1,4 %) et l'énalapril (1,6 %). L'incidence de l'hypotension en tant qu'effet indésirable menant à l'arrêt du traitement était faible et comparable entre les deux groupes, soit 0,6 % pour Entresto et 0,5 % pour l'énalapril.
Les étourdissements étaient plus fréquemment signalés avec Entresto (6,3 %) qu'avec l'énalapril (4,9 %).
L'hyperkaliémie était moins fréquemment signalée par les patients du groupe Entresto (11,6 %) que par ceux du groupe énalapril (14,0 %).
L'incidence d'hypokaliémie était plus élevée avec Entresto (3,3 %) qu'avec l'énalapril (2,5 %). L'incidence plus élevée de l'hypokaliémie avec Entresto va dans le sens de l'incidence plus faible d'hyperkaliémie avec cette même substance. Ce phénomène peut découler des effets natriurétiques et diurétiques d'Entresto.
La toux était moins fréquemment signalée par le groupe Entresto (8,8 %) que par le groupe énalapril (12,6 %).
L'incidence de dysfonctionnement rénal était inférieure avec Entresto (2,7 %) en comparaison du groupe énalapril (3,4 %). L'incidence d'insuffisance rénale aiguë était semblable entre les deux groupes, soit 2,3 % pour Entresto et 2,2 % pour l'énalapril.
Globalement, l'incidence d'effets indésirables graves signalés durant la phase à double insu était inférieure dans le groupe Entresto (46,1 %) en comparaison du groupe énalapril (50,7 %). L'insuffisance cardiaque était l'effet indésirable grave le plus fréquent. Il a été signalé par 14,0 % des patients du groupe Entresto et par 15,4 % des patients du groupe énalapril. L'hypotension, autre effet indésirable grave, a été signalée par 1,4 % des patients du groupe Entresto et par 1,6 % des patients du groupe énalapril. Numériquement, à l'exception des étourdissements, tous les effets indésirables graves, dont notamment la syncope, la pneumonie, l'insuffisance rénale et le dysfonctionnement rénal, étaient moins souvent signalés dans le groupe Entresto.
Analyse globale de l'innocuité
Le profil d'innocuité d'Entresto a été adéquatement caractérisé pour son utilisation chez les patients présentant une ICFER. L'hypotension et l'hyperkaliémie sont les deux effets indésirables les plus fréquemment signalés. L'incidence d'hypotension était plus élevée avec Entresto qu'avec le comparateur, l'énalapril, bien que les cas d'hypotension grave n'étaient pas vraiment plus fréquents avec Entresto en comparaison de l'énalapril. Les cas d'hypotension n'ont pas entraîné d'autres effets indésirables graves, et le nombre de cas d'arrêt du traitement pendant l'étude était comparable entre Entresto et l'énalapril. L'hypotension induite pouvait généralement être prise en charge en réduisant la dose du traitement ou en interrompant celui-ci provisoirement. L'incidence d'hyperkaliémie n'était pas plus élevée avec Entresto qu'avec l'énalapril, un médicament reconnu pour provoquer plus fréquemment cet effet indésirable. Entresto a provoqué plus d'oedèmes de Quincke que l'énalapril, bien que la plupart des cas déclarés n'aient pas mis la vie du patient en danger. Les patients de race noire étaient plus à risque de développer un oedème de Quincke que les patients des autres races traités par Entresto. En cas d'oedème de Quincke, il faut arrêter immédiatement le traitement par Entresto. De plus, un traitement et un suivi appropriés doivent être prodigués au patient jusqu'à la disparition complète et soutenue des signes et symptômes de l'oedème. Entresto ne doit pas être administré de nouveau.
Entresto ne doit pas être administré de pair avec un IECA en raison du risque d'oedème de Quincke. Il faut attendre au moins 36 heures après l'arrêt du traitement par IECA avant d'amorcer un traitement par Entresto. En cas d'arrêt du traitement par Entresto, il faut attendre au moins 36 heures après la dernière dose avant d'entreprendre un traitement par un IECA.
Dans le même ordre d'idées, Entresto ne doit pas être administré de pair avec toute autre formulation médicamenteuse contenant un ARA en raison de l'activité inhibitrice du récepteur de l'angiotensine II conférée à Entresto par sa partie valsartan.
Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Entresto de pair avec des inhibiteurs directs de la rénine, comme l'aliskirène. Puisqu'une telle combinaison n'a pas encore été adéquatement évaluée, elle est en effet déconseillée. Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients atteints du diabète de type 2 ou ceux présentant une réduction significative de la fonction rénale.
L'avertissement ci-après figure dans un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d'Entresto : L'emploi d'antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine (ARA) durant la grossesse peut être nocif, voire mortel, pour le foetus. En cas de grossesse, il faut abandonner l'emploi d'Entresto le plus tôt possible.
La monographie de produit d'Entresto présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit d'Entresto. À la lumière de l'utilisation prévue d'Entresto, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
L'innocuité non clinique du sacubitril a été adéquatement caractérisée pour ce qui est de sa cancérogénicité, de sa mutagenèse, de sa toxicité génétique, et son effet sur la fertilité et le système reproducteur et le développement.
Valsartan est une antagoniste des récepteurs de l'angiotensine commercialisé dont le profil pharmacologique et d'innocuité est démontré. Il est prouvé que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine nuisent au développement embryofoetal et sont contre-indiqués chez les femmes enceintes.
Les études d'impact sur le développement embryofoetal et infantile menées sur des rats et des lapins indiquent qu'Entresto est tératogénique chez le lapin et est associé à une hausse de la toxicité embryofoetale et infantile, en plus de présenter des effets mortels chez l'embryon des rats et des lapins. Sacubitril et valsartan ont été associés à la foetotoxicité ainsi qu'à la létalité embryofoetale et infantile chez le lapin.
Les études sur le développement pré- et postnatal menées sur les rats avec du valsartan (mais pas avec le sacubitril) montrent une réduction du taux de développement et de survie des nouveaux-nés. Des changements de nature rénale tubulaire et rénale pelvienne ont été observés chez les jeunes rats à des doses égales ou inférieures à 1 mg/kg/jour de valsartan, ce qui représente des effets pharmacologiques exagérés du blocage des récepteurs de l'angiotensine II. Une diminution du gain pondéral, de la longueur des os et de la densité minérale osseuse a été observée chez les jeunes rats à qui l'on administrait du sacubitril.
La monographie de produit présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité revelés.
Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Entresto est une combinaison à dose fixe, qui contient un complexe de sodium de sacubitril et de valsartan sous forme anionique, des cations sodiums et des molécules d'eau, dans un ratio molaire de 1 : 1 : 3 : 2,5 respectivement. Après son administration par voie orale, Entresto se dissocie en sacubitril (ensuite converti en LBQ657) et en valsartan.
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Entresto montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique sont jugés acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée 30 mois de conservation proposée est acceptable.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées au regard des limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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ENTRESTO | 02446936 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Sacubitril (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 49 MG Valsartan (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 51 MG |
ENTRESTO | 02446944 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Sacubitril (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 97 MG Valsartan (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 103 MG |
ENTRESTO | 02446928 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Sacubitril (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 24 MG Valsartan (Complexe sodique hydraté de sacubitril/valsartan) 26 MG |