Sommaire des motifs de décision portant sur Eylea
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Eylea est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Eylea
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Eylea
Mise à jour : 2023-10-03
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Eylea, un produit dont l'ingrédient médicinal est aflibercept. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02415992 – 40 mg/ml, aflibercept, solution, injection intravitréenne, flacon à usage unique
- DIN 02505355 – 40 mg/ml, aflibercept, solution, injection intravitréenne, seringue préremplie à usage unique
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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SPDN No 270257 | 2022-12-05 | Délivrance d’un AC 2023-06-29 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN No 266439 | 2022-07-26 | Délivrance d’un AC 2023-06-29 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP afin d’inclure l’option d’un régime de traitement flexible (individualisé) chez les patients atteints de l'OMD. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et aux encarts d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN No 265084 | 2022-06-10 | Délivrance d’un AC 2022-11-10 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec les instructions de manipulation afin d’inclure une mise en garde pour la gestion de la seringue préremplie en cas de dommage. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration du MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN No 268693 | 2022-10-14 | Lettre d’annulation reçue 2022-10-30 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif avant le début de l'examen préliminaire. |
SPDN No 264495 | 2022-05-20 | Lettre d’annulation reçue 2022-06-02 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec les instructions de manipulation afin d’inclure une mise en garde pour la gestion de la seringue préremplie en cas de dommage. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif avant le début de l'examen préliminaire. |
SPDN No 249941 | 2021-02-26 | Délivrance d’un AC 2022-02-10 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec l’ajout d’un nouveau schéma posologique avec une durée de traitement modifiée pour les patients atteints de l'OMD. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et aux encarts d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN No 250821 | 2021-03-19 | Délivrance d’un AC 2021-09-09 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures et les encarts d’accompagnement et pour faire passer la MP au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN No 248069 | 2021-02-05 | Délivrance d’un AC 2021-05-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de renseignements sur l'innocuité. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada à Bayer Inc., en date du 7 janvier 2021, demandant des modifications liées aux événements indésirables systémiques, y compris les hémorragies non oculaires et les événements thromboemboliques artériels. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions du MP. Un AC a été délivré. |
PM No 247140 | 2020-12-02 | Délivrance d’une LNO 2021-03-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour plusieurs changements qui ont une incidence sur la fabrication et les analyses de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN No 228646 | 2019-06-19 | Délivrance d’un AC 2020-12-22 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude ALTAIR pour mettre à jour le schéma de traitement de la forme humide de la DMLA. Un ANC a été délivré le 20 mai 2020 raison de plusieurs limites importantes identifiées dans la soumission. Dans la réponse déposée par le promoteur le 7 juillet 2020, des données supplémentaires ont été fournies à partir de l’étude ARIES. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN No 236083 | 2020-02-13 | Délivrance d’un AC 2020-09-25 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l'ajout d'une nouvelle présentation (seringue préremplie, 40 mg/ml) et d'un site de fabrication pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02505355) a été émis pour la nouvelle présentation. |
PM No 230310 | 2019-08-01 | Délivrance d’une LNO 2019-11-04 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP avec de nouvelles informations sur l'innocuité des études VIVID/VISTA sur l'OMD terminées. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN No 215495 | 2018-04-17 | Délivrance d’un AC 2019-03-19 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec l’introduction d’un traitement et d’un schéma posologique prolongé facultatif (ajustement de 2 semaines) pour le traitement de la forme humide de la DMLA. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
PM No 223013 | 2018-12-13 | Délivrance d’une LNO 2019-03-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une modification des contrôles effectués durant le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et une modification des spécifications de libération ou de durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 222807 | 2018-12-06 | Délivrance d’une LNO 2019-03-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l'ajout d'un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 216823 | 2018-06-01 | Délivrance d'un AC 2019-01-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication alternatif pour la production du produit médicamenteux. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 207553 | 2017-07-17 | Délivrance d'un AC 2018-06-01 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajuster le schéma posologique d'Eylea pour le traitement de l'œdème maculaire diabétique (OMD) pour indiquer que la posologie mensuelle peut être poursuivie après les cinq premiers mois chez certains patients. L'option de dosage mensuel continu chez certains patients après les cinq injections mensuelles initiales d'Eylea est soutenue par les résultats des essais cliniques ainsi que les données probantes du monde réel sous la forme de commentaires d'experts canadiens. Il n'y a pas de changement à l'indication préalablement autorisée pour l'OMD. En raison des changements à la MP proposée, le profil d'avantages-risques d'Eylea pour le traitement de l'OMD est considéré comme étant favorable. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 205200 | 2017-05-01 | Délivrance d'un AC 2018-04-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour le profil d'efficacité et d'innocuité dans l'MP en fonction du suivi à deux études de phase III chez les patients diabétiques oedème maculaire. À la suite de la présentation, les sections suivantes de l'MP ont été mises à jour : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Mode d'action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Il n'y a pas eu de changement dans l'indication autorisée ou la posologie et administration. Le profil avantages-risques de Eylea reste favorable s'il est utilisé pour le traitement des diabétiques oedème maculaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 204121 | 2017-03-27 | Délivrance d'un AC 2018-03-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un plan posologique alternatif pour le traitement de la néovasculaire dégénérescence maculaire liée à l'âge. L'inclusion de ces renseignements dans la MP ne change pas le taux avantages-risques favorable établi précédemment d'Eylea pour le traitement de la néovasculaire dégénérescence maculaire liée à l'âge. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN N° 186851 | 2015-08-11 | Délivrance d'un AC 2017-05-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour le traitement de la néovascularisation choroïdienne associée à la myopie. Sommaire de décision réglementaire publié. |
PM N° 203333 | 2017-02-28 | Délivrance d'une LNO 2017-04-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour clarifier qu'un flacon d'Eylea ne doit être utilisé que pour le traitement d'un seul œil. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration de l'MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM N° 201426 | 2016-12-21 | Délivrance d'une LNO 2017-03-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de constituer une nouvelle banque de cellules de travail et de changer le protocole de qualification des banques de cellules. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM N° 200196 | 2016-11-10 | Délivrance d'une LNO 2017-02-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre en œuvre le nouveau programme de normes de référence sur Eylea (nouveau dépôt de PM # 196169). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM N° 199968 | 2016-11-03 | Délivrance d'une LNO 2016-12-07 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer les contrôles effectués relativement aux produits intermédiaires, et de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM N° 198916 | 2016-10-04 | Délivrance d'une LNO 2016-11-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Effets indésirables et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM N° 196139 | 2016-06-20 | Lettre d'annulation reçue 2016-09-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre en œuvre le nouveau programme de normes de référence sur Eylea. Un certain nombre de problèmes ont été relevés lors de l'examen de la présentation, et on a donc recommandé au promoteur de retirer sa présentation et d'en soumettre une nouvelle. La présentation a été annulée par le promoteur. |
PM N° 193901 | 2016-04-01 | Délivrance d'une LNO 2016-07-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour modifier les spécifications portant sur le bouchon de caoutchouc du flacon. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2016-05-10 |
Résumé de l'examen de l'innocuité pour Eylea (aflibercept) - Évaluation du risque d'effets secondaires à l'extérieur de l'œil (effets secondaires systémiques). |
SPDN Nº 180861 | 2014-12-22 | Délivrance dun AC 2015-12-10 |
Sommaire de décision réglementaire publié. |
SPDN Nº 177418 | 2014-08-22 | Délivrance d'un AC 2015-08-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter à la monographie de produit des données tirées durant la deuxième année des études de la phase III qui appuient l'indication concernant la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Durant la deuxième année, l'acuité visuelle obtenue à la semaine 52 était maintenue à la semaine 96.Aucun nouveau problème potentiel concernant l'inocuité n'a été noté durant la deuxième année par rapport à la première année. Avec l'étiquettage actuel, Santé Canada considère que le profil avantages-risques d'Eylea pour le traitement de la DMLA continue d'être favorable. |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2015-01-01 et 2015-03-31 |
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Eylea. |
PM Nº 178024 | 2014-09-16 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2014-12-29 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) apporter plusieurs changements aux renseignements sur la qualité présentés concernant la substance et le produit pharmaceutique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 170564 | 2013-12-06 | Délivrance d'un AC 2014-11-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour élargir l'indication d'Eylea au traitement de l'œdème maculaire diabétique. Cette présentation comportait des données provenant de deux études cliniques pivotales de phase III randomisées, multicentriques, à double insu et contrôlées par traitement actif (laser) d'une durée de trois ans (VISTA et VIVID). La nouvelle indication est étayée par des données recueillies pendant un an dans le cadre des études en cours. Ces deux études cliniques ont montré l'efficacité du produit d'après l'amélioration de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC). D'après les données regroupées sur l'innocuité recueillies dans le cadre des études VISTA et VIVIDE pendant 12 mois, Eylea a été globalement bien toléré par les patients atteints d'œdème maculaire diabétique. Le profil des avantages/risques lié à l'administration d'Eylea pour l'indication élargie est jugé favorable. Les données ont été examinées et sont jugées acceptable. Un avis de conformité a été délivré. |
PDN Nº 168770 | 2013-10-21 | Délivrance d'un AC 2014-10-16 |
Cette présentation de drogue nouvelle a été soumise avant l'approbation initiale d'Eylea dans le but de proposer une nouvelle indication. Cette présentation contenaire des données provenant de deux études cliniques de phase III randomisées, multicentriques, à double insu et contrôlées par produit simulé (COPERNICUS et GALILEO). Ces deux études cliniques ont montré l'efficacité du produit d'après l'amélioration de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC). Aucun nouveau problème d'innocuité n'a été relevé. Le profil des avantages/risques lié à l'administration d'Eylea pour l'indication élargie est jugé favorable conformément à l'étiquetage. L'avis de conformité a été délivré concernant l'indication élargie de « traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine ». |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02415992) | Sans objet | Date de la première vente : 2013-12-23 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 149321 | 2011-08-17 | Délivrance d'un AC 2013-11-08 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Eylea
SMD émis le : 2014-01-09
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Eylea.
Aflibercept, 40 mg/mL, solution, injection intravitréenne
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02415992
Bayer Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 149321
Le 8 novembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc pour le produit pharmaceutique, Eylea.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Eylea a un profil avantages/risques favorable au administré tous les deux mois après les trois doses initiales administrées à un mois d'intervalle pour le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Eylea, un agent ophtalmologique/anti-néovascularisation, a été autorisé pour le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) Eylea est une protéine de fusion recombinante constituée de portions du domaine extracellulaire des récepteurs 1 et 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain fusionnées à la portion Fc d'immunoglobuline G1 (IgG1) et formulée en tant que solution osmotique pour injection intravitréenne.
Eylea est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Eylea est également contre-indiqué chez les patients qui présentent une infection oculaire ou périoculaire, ou une inflammation intraoculaire active. Eylea a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Eylea, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Eylea (40 mg/mL d'aflibercept) est offert sous forme de solution pour injection intravitréenne dans des flacons à usage unique pour le traitement d'un seul œil. Outre l'ingrédient médicinal, la solution contient du phosphate de sodium monobasique monohydraté, du phosphate de sodium dibasique héptahydraté, du chlorure de sodium, du sucrose, du polysorbate 20 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Eylea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Eylea a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Eylea administré tous les deux mois après les trois doses initiales administrées à un mois d'intervalle a un profil avantages/risques favorable au traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
La forme néovasculaire de la DMLA est la première cause de cécité; touchant ~10 % des patients âgés de 65 à 74 ans et ~30 % des patients âgés de 75 à 85 ans, et la thérapie anti-VEGF constitue le traitement de référence actuel. Le ranibizumab, un anticorps monoclonal, a été le premier produit biologique autorisé par Santé Canada en juin 2007 pour traiter la DMLA et est administré chaque mois par injection intravitréenne. Il présente une grande affinité pour le VEGF-A, qui l'empêche de se lier aux récepteurs, et inhibe ainsi la croissance anormale de nouveaux vaisseaux sanguins (néo-vascularisation sous-rétinale) et la DMLA. Le principe actif d'Eylea, l'aflibercept, est une protéine recombinante qui se lie au VEGF-A et au facteur de croissance placentaire, mais qui peut être injectée tous les deux mois dans la même optique.
Eylea s'est révélé efficace pour le traitement de la forme néovasculaire de la DMLA. L'autorisation de commercialisation est fondée sur deux études randomisées, à double insu, multicentriques et contrôlées avec un produit de comparaison actif. Une dose de 2 mg d'Eylea, administrée toutes les 8 semaines après une période d'induction comportant une injection mensuelle pendant 3 mois consécutifs, s'est révélée d'une efficacité non inférieure à une dose de ranibizumab de 0,5 mg, administrée toutes les 4 semaines, en ce qui concerne le paramètre primaire de maintien de la vision (perte de la vision d'au moins 15 lettres).
Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les groupes traités avec l'Eylea comparativement aux groupes traités avec du ranibizumab, sauf qu'un plus petit nombre d'événements indésirables graves (EIG) ont été signalés, comme prévu, chez les patients qui ont reçu une injection de 2 mg d'Eylea toutes les 8 semaines par rapport à ceux qui se soumettent aux schémas d'administration à intervalle mensuel. Une réduction de l'acuité visuelle, une hémorragie rétinienne, une déchirure de l'épithélium pigmentaire et une endophtalmie comptent parmi les EIG oculaires liés au traitement les plus courants. Une endophtalmie, une cataracte traumatique, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la vitrée comptent parmi les EIG oculaires liés à l'injection les plus courants. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF, y compris l'Eylea. La monographie de produit d'Eylea présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Eylea. Un PGR actualisé grâce à un questionnaire cible de Santé Canada pour l'indication DMLA a été présenté récemment. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont prometteurs. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Eylea présente un profil d'innocuité acceptable et des mesures d'atténuation des risques adéquates. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée, comme cela est exigé dans les PGR. Eylea donne des résultats non inférieurs à ceux du médicament de comparaison, le ranibizumab, administré à intervalle mensuel. Un plus petit nombre d'événements indésirables graves liés aux injections ont été signalés et moins d'injections et de visites sont requises puisque l'Eylea est administré à intervalle bimensuel plutôt que mensuel. Par conséquent, le profil avantages/risques de l'Eylea est jugé positif pour traiter la forme néovasculaire de la DMLA, et l'administration d'une injection intravitréenne tous les deux mois après les trois doses initiales administrées à un mois d'intervalle est recommandée comme schéma posologique.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Eylea?
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Eylea a été déposée auprès de Santé Canada le 17 août 2011. En raison de problèmes identifiés lors de l'examen des propriétés chimiques et de fabrication, un avis d'insuffisance a été émis le 4 juin 2012 pour Eylea. Le promoteur a soumis une réponse à l'avis d'insuffisance et tous les problèmes de qualité à l'origine de cet avis ont été gérés de façon satisfaisante. Les réponses aux avis d'insuffisance (AD) concernant Eylea ont été classées dans les filières d'examen d'ordre clinique et caractéristique chimiques et fabrication le 14 janvier 2013. Les examens sont terminés et la présentation est jugée conforme aux dispositions de la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement connexes. Un avis de conformité a été émis le 8 novembre 2013.
Étapes importantes de la présentation: Eylea
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2011-03-30 |
Dépôt de la présentation : | 2011-08-17 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-10-07 |
Examen 1 | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2012-06-04 |
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (problèmes de qualité) : | 2012-06-04 |
Réponse déposée : | 2012-12-02 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-01-14 |
Examen 2 | |
Évaluation sur place : | 2013-10-21 - 2013-10-25 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2013-11-08 |
Évaluation clinique terminée : | 2013-11-08 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-11-08 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2013-11-08 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Eylea est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation d'Eylea, le promoteur a accepté à la demande de Santé Canada, de respecter plusieurs engagements après la mise sur le marché. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- Fournir à Santé Canada toutes les études post-commercialisation et la liste de tous les engagements relatifs à l'Eylea pris envers l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis lorsqu'elles seront publiées.
- Avant qu'Eylea soit mis en marché, le matériel didactique devra être examiné par Santé Canada et distribué aux ophtalmologistes.
- Communiquer à Santé Canada toute préoccupation en matière d'innocuité, notamment toute augmentation de l'incidence d'EIG, les EIG liés aux injections, etc., par rapport aux données des études cliniques sur l'Eylea ou aux données des études post-commercialisation du médicament ranibizumab.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PIGF) font partie des facteurs proangiogéniques pouvant agir comme puissant facteur mitogène, chimiotactique et de perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. L'action du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire se fait par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2. L'activation excessive de ces récepteurs par VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive, qui contribuent à leur tour à la perte de vision associée à diverses maladies oculaires comme la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui lie les récepteurs VEGF-A et PlGF. Il peut donc inhiber la liaison et l'activation des récepteurs VEGF apparentés.
La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Eylea pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Eylea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'innocuité et l'efficacité d'Eylea (aflibercept) ont été examinées dans le cadre de deux études randomisées, à double insu, multicentriques et contrôlées avec un produit de comparaison actif (VIEW1 et VIEW2) menées sur des patients atteints de la forme néovasculaire (humide) de la DMLA. L'étude VIEW1 a été effectuée au Canada et aux États-Unis L'étude VIEW2 a été effectuée en Europe, en Amérique latine et en Asie. En tout, 2412 patients (âgés de 49 à 99 ans, moyenne de 76 ans) ont été classés de façon aléatoire selon un rapport de 1:1:1:1 et les schémas posologiques établis pendant 52 semaines. Les patients ont été répartis dans l'un des quatre groupes de traitement suivant :
- Eylea 2,0 mg administré toutes les 8 semaines après une période d'induction comportant une injection mensuelle pendant 3 mois consécutifs (Eylea 2Q8);
- Eylea 2,0 mg administré toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4);
- Eylea 0,5 mg administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4); et
- Ranibizumab 0,5 mg administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Après 52 semaines de traitement, les patients ont reçu les médicaments à l'étude selon l'intervalle déterminé en fonction des critères visuels et anatomiques, comme le nombre de lettres à la mesure de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC) et l'épaisseur rétinienne.
Le paramètre primaire de l'efficacité était la proportion de répondeurs, définit comme les patients ayant maintenu leur vision, c.-à-d. qui ont perdu moins de 15 lettres à la mesure de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC) entre le point de départ et la semaine 52. La marge de non-infériorité a été établie à 10 %. Les variables d'efficacité secondaires incluaient les écarts moyens entre le point de départ et la semaine 52 à la mesure de la MAVC [nombre de lettres dans le tableau de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)]; la proportion de patients qui ont gagné au moins 15 lettres; le score calculé en fonction des réponses données aux 25 questions du questionnaire sur le fonctionnement visuel (VFQ 25) du National Eye Institute et le résultat de l'examen de la zone de néovascularisation choroidale évaluée lors d'une angiographie à la fluorescéine.
L'analyse du paramètre primaire [Ensemble conforme au protocole, Dernière observation reportée] a permis de démontrer la non- infériorité d'Eylea par rapport au ranibizumab 0,5Q4 (marge de non- infériorité de 10 %). La proportion de patients ayant maintenu leur vision à 52 semaines était de 95 %, 96 %, 95 % et 94 % dans l'étude VIEW1 et de 96 %, 96 %, 96 % et 94 % dans l'étude VIEW2 pour les schémas Eylea 2Q4, 0,5Q4, 2Q8 et ranibizumab 0,5Q4, respectivement.
Dans le cas de l'écart moyen entre le point de départ et la semaine 52 de la mesure de la MAVC (nombre de lettres sur le tableau de l'ETDRS), on observe des écarts moyens (série d'analyses complètes, dernière observation reportée) de 10,9; 6,9; 7,9 et 8,1 lettres dans l'étude VIEW1 et des écarts de 7,6; 9,7; 8,9 et 9,4 lettres dans l'étude VIEW2 pour les schémas Eylea 2Q4, 0,5Q4, 2Q8 et ranibizumab 0,5Q4, respectivement.
La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres à 52 semaines était de 38 %, 25 %, 31 % et 31 % dans l'étude VIEW1 et de 29 %, 35 %, 31 % et 34 % dans l'étude VIEW2 pour les schémas Eylea 2Q4, 0,5Q4, 2Q8 et ranibizumab 0,5Q4, respectivement.
Dans les deux études pivotales, on a démontré la non-infériorité des trois schémas d'administration d'Eylea par rapport au ranibizumab en ce qui a trait au paramètre primaire du maintien de la vision (perte d'au moins 15 lettres). En revanche, selon la séquence d'essai conditionnel prédéfini utilisée pour évaluer plusieurs essais sur les paramètres secondaires, la supériorité statistique d'Eylea par rapport au ranibizumab, et ce dans les deux études, n'a pas été démontrée dans les schémas d'administration.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Eylea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique d'Eylea a été évaluée dans les études pivotales décrites dans la section Efficacité clinique. En tout, 1824 patients ayant été exposés à Eylea pendant 12 mois, constituaient la population retenue pour l'analyse de l'innocuité dans les deux études cliniques à double insu et contrôlées avec un produit de comparaison actif (VIEW1 et VIEW2). Dans les deux études, 1223 patients ont été traités avec une injection de 2 mg d'Eylea.
L'hémorragie conjonctivale (25 %), la douleur oculaire (9 %), la cataracte (7 %), le décollement de la vitré (6 %), les corps flottants vitréens (6 %) et l'augmentation de la pression intraoculaire (5 %) comptent parmi les événements indésirables les plus couramment observés (= 5 %) au cours des 52 semaines chez les patients traités avec l'Eylea (toutes les doses). La diminution de l'acuité visuelle [5 (0,8 %) par rapport à 3 (0,5 %)], les hémorragies rétiniennes [3 (0,5 %) par rapport à 3 (0,5 %)], les déchirures rétiniennes [2 (0,3 %) par rapport à 1 (0,2 %)] et des cas d'endophtalmie [0 (0,0 %) par rapport à 3 (0,5 %)], respectivement, comptent parmi les EIG oculaires les plus couramment observés au cours des 52 semaines chez les patients traités avec Eylea 2Q8 comparativement à ranibizumab 0,5Q4 La pneumonie [7 (1,1 %) par rapport à. 7 (1,2 %)], les chutes (6 (1,0 %) par rapport à 7 (1,2 %)] et les événements thromboemboliques artériels [20 (3,3 %) par rapport à 11 (1,8 %)], respectivement, comptent parmi les EIG non oculaires observés chez les patients traités avec Eylea 2Q8 comparativement à ranibizumab 0,5Q4.
Des réactions indésirables graves liées à la procédure d'injection, comme des cas d'endophtalmie, des cataractes traumatiques, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la vitrée, sont survenus chez 16 des 2419 patients (0,66 %) et dans 16 des 26780 injections d'Eylea ou de ranibizumab. La monographie de produit approuvée d'Eylea comporte les mises en garde et précautions appropriées.
Il existe un risque d'événements thromboemboliques artériels suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF, y compris l'Eylea. Les ATE, défini comme les critères Antiplatelet Trialists' Collaboration (APTC), inclus les infarctus du myocarde n'ayant pas entraînés la mort, les accidents vasculaires cérébraux n'ayant pas entraînés la mort ou les décès d'originie vasculaire (incluant les décès de causes inconnues). Durant la première année des deux études pivotales, l'incidence d'événements APTC était de 1,8 % (32 sur 1824) dans le groupe combiné de patients traités par injection d'Eylea comparativement à 1,5 % (9 sur 595) dans le groupe de patients traités par injection de ranibizumab.
Aucun signal d'alarme nouveau en matière d'innocuité n'a été relevé en ce qui concerne les traitements par injection d'Eylea comparativement au ranibizumab. Dans le cadre des études pivotales, aucune différence d'importance clinique au chapitre des EIG dans l'ensemble des trois schémas d'administration d'Eylea n'a été observée, à l'exception d'un petit nombre d'EIG liés aux injections chez les patients qui ont reçu 2 mg d'Eylea toutes les 8 semaines comparativement aux patients qui ont reçu ranibizumab 0,5mg toutes les 4 semaines [1 (0,2 %) par rapport à 8 (1,3 %)]. Les EI et les EIG qui étaient plus fréquents sur le plan quantitatif chez les patients traités avec l'Eylea par rapport au ranibizumab, y compris les événements thromboemboliques artériels, sont décrits de manière adéquate dans la monographie de produit.
En tout, 157 patients ont été traités pendant une période allant jusqu'à 44 mois dans le cadre d'une prolongation d'une étude de phase I et de phase II. Le profil d'innocuité d'Eylea correspondait à celui observé dans les études de phase III.
Dans l'ensemble, l'Eylea est jugé non inférieur au ranibizumab administré à intervalle mensuel pour le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la DMLA. En revanche, un plus petit nombre d'EIG liés aux injections ont été signalés chez les patients qui ont reçu 2 mg d'Eylea tous les deux mois comparativement aux patients qui reçoivent une dose à intervalle mensuel. Par conséquent, le schéma d'administration par injection intravitréenne de 2 mg d'Eylea tous les deux mois après une période d'induction comportant une injection mensuelle pendant 3 mois consécutifs est recommandé.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Eylea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La monographie de produit d'Eylea contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain.
À toutes les doses étudiées, l'aflibercept provoque une embryotoxicité et une tératogénicité lorsqu'il est administré tous les trois jours chez des lapines gravides pendant l'organogénèse. On a constaté une augmentation des résorptions fœtales et du nombre d'avortements ainsi que de nombreux cas de malformations fœtales. La dose maternelle sans effet nocif observé dans le cadre de ces études est de 3 mg/kg. L'administration de la plus petite dose évaluée chez les lapins (0,1 mg/kg) a entraîné une exposition systémique équivalente à 10 fois l'exposition systémique observée chez les humains qui ont reçu une dose de 2 mg par injection intravitréenne.
On a évalué la fertilité chez le mâle et la femelle dans le cadre d'une étude de 6 mois sur la toxicité intraveineuse chez le singe. À toutes les doses étudiées, on a observé une aménorrhée ou des menstruations irrégulières, des fluctuations hormonales au niveau du système de reproduction chez la femelle, une diminution du poids moyen des ovaires et de l'utérus, des altérations microscopiques ovariennes et utérines, une réduction de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des anomalies morphologiques. Tous les changements étaient réversibles.
Dans l'ensemble, la toxicité pour la reproduction et le développement était bien caractérisée. La monographie de produit d'Eylea présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés. À la lumière de l'utilisation prévue d'Eylea, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Eylea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Un Avis d'insuffisance (ADI) a été émis le 4 juin 2012 principalement en raison des lacunes constatées dans le cadre des essais de puissance réalisés sur la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique Eylea. Le promoteur a soumis une réponse à l'ADI et tous les problèmes décrits dans l'avis ont été examinés et jugés acceptables. Toutes les recommandations ont été mises en œuvre de manière acceptable par le promoteur.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Aflibercept, la substance pharmaceutique d'Eylea, est une protéine de fusion recombinante constituée de portions du domaine extracellulaire des récepteurs 1 et 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) humain fusionnée à une portion Fc d'immunoglobuline (IgG1).
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'aflibercept présente systématiquement la structure caractéristique désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
L'aflibercept est produit dans une suspension de cellules K1 provenant des ovaires de hamster chinois par une technique de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADN). Le procédé de fabrication de l'aflibercept comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récupération, la purification (dont des étapes d'inactivation et d'élimination virale) et la formulation.
La fabrication du produit pharmaceutique Eylea consiste à formuler la substance pharmaceutique aflibercept dans le but de produire une préparation d'aflibercept en vrac qui sera ensuite versée dans des flacons à usage unique, puis d'étiqueter et d'emballer ces flacons en vue de leur distribution.
La cohérence des processus de même que le respect des exigences en matière de qualité et d'innocuité du produit sont contrôlés en cours de fabrication
Les données de validation du procédé montrent que ce procédé de fabrication d'Eylea est suivi de façon systématique et donne un produit de qualité acceptable.
De nombreuses modifications ont été apportées au procédé de fabrication d'Eylea pendant le développement. Les données des évaluations de la qualité du produit démontrent que les versions du médicament Eylea produites au moyen de divers procédés de fabrication sont comparables et qu'aucune incidence sur la qualité n'a été observée en raison des changements apportés aux processus.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
L'identité, la qualité et la pureté du produit pharmaceutique sont attestées en employant une série d'essais sur les rejets semblable à celle utilisée pour analyser des substances pharmaceutiques.
Des copies des protocoles d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique d'Eylea, et ils sont jugés satisfaisants.
Après examen, on a également déterminé que les résultats des analyses de lots sont conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. Les données sur la stabilité du produit pharmaceutique à long terme confirment une durée de conservation de 24 mois lorsque le produit est entreposé dans un endroit réfrigéré (2°-8°C) à l'abri de la lumière et du gel.
Les composants proposés pour l'emballage sont considérés comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de l'aflibercept. Une cote conforme a été accordée à l'installation où l'on a noté deux observations de moindre importance qui ont été réglées sur place.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l'ADN ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.