Sommaire des motifs de décision portant sur Fibristal

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Fibristal est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Fibristal

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Fibristal

Mise à jour :

2022-10-27

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Fibristal, un produit dont l'ingrédient médicinal est acétate d'ulipristal. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02408163 - 5 mg acétate d'ulipristal, comprimé, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Communication des risques pour les professionnels de la santéSans objetPubliée
2020-09-30

Communication des risques pour les professionnels de la santé publiée (Fibristal [acétate d'ulipristal à 5 mg] – Retrait volontaire au Canada en raison du risque de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse), présentant des renseignements importants en matière du retrait du produit et d'innocuité à l’intention des professionnels de la santé.

Avis publicSans objetPubliée
2020-09-30

Avis public publié (Allergan Inc. retire volontairement du marché canadien le médicament Fibristal servant au traitement des fibromes utérins), présentant renseignements importants en matière d'innocuité à l’intention du grand public, et des professionnels de la santé.

Retraite de marché d'une drogueSans objetPubliée
2020-09-24

Retraite de marché d’une drogue publiée sur le site Web Canadiens en santé, à l’intention du grand public, des professionnels de la santé, et des hôpitaux.

DIN 02408163 annulé (après commercialisation)Sans objetDate de cessation :
2020-09-24

Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02408163)Sans objetDate de la première vente :
2020-01-06

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM Nº 2273972019-05-02Délivrance d'une LNO
2019-07-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Posologie et administration, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Mise à jourSans objetPubliée
2019-01-11

Mise à jour publiée (Une évaluation de l’innocuité menée par Santé Canada révèle un lien possible entre Fibristal et un risque de lésions au foie).

SPDN Nº 2190762018-10-19Délivrance d'un AC
2018-12-20
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada du 20 août 2018 demandant des révisions liées au risque de lésions hépatiques avec l'utilisation de Fibristal. Des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Résumé de l'examen de l'innocuité publiéSans objetPublié
2018-09-07
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour Fibristal (Évaluation du risque potentiel de lésions du foie rares, mais graves).
PDN Nº 2179962018-07-05Délivrance d'un AC
2018-07-30
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Allergan Pharma Co. à Allergan Inc. Un AC a été délivré.
PM Nº 2143242018-03-08Délivrance d'une LNO
2018-06-25
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, en réponse à la demande de rapport sommaire sur les enjeux en date du 4 janvier 2018 faite par Santé Canada, en lien avec le risque de lésions hépatiques avec l'utilisation de Fibristal. Des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivré.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2018-02-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Fibristal entre 2018-02-01 et 2018-02-28.
Mise à jourSans objetPublié
2018-03-15
Mise à jour publié (Santé Canada évaluera un nouveau risque possible pour la sécurité lié à Fibristal [acétate d'ulipristal], un médicament servant de traitement contre les fibromes) présentant des renseignements importants en matière d'innocuité à l'intention pour le grand public.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02408163)Sans objetDate de la première vente :
2018-02-22
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 2095182017-09-21Délivrance d'une LNO
2018-01-10
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 2057712017-05-19Délivrance d'une LNO
2017-10-23
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Effets indésirables de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 1988802016-10-11Délivrance d'un AC
2016-11-25
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit d'Actavis Specialty Pharmaceuticals Co. à Allergan Pharma Co. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 1907602015-12-29Délivrance d'un AC
2016-11-10
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour étendre la durée de l'utilisation de la dose de 5 mg de Fibristal. À la suite d'un examen approfondi des données présentées, on a découvert que les résultats présentés dans la partie II de l'étude PGL11-006 ont confirmé que quatre des séries de traitement avec une dose de 5 mg/jour d'acétate d'ulipristal ont contrôlé les saignements menstruels abondants, ce qui est le principal symptôme pour les femmes ayant des fibromes utérins. Les avantages de Fibristal surpassent les risques et l'élargissement de l'indication a été recommandé aux fins d'approbation. Des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02408163)Sans objetDate de la première vente :
2016-03-10
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1812612015-01-13Délivrance d'un AC
2015-02-15
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit de Watson Laboratories Inc. à Actavis Specialty Pharmaceuticals Co. Avis de conformité délivré.
SPDN Nº 1675922013-08-21Délivrance d'un AC
2014-03-21
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse acétate ulipristal. Il n'y eu aucun changement au medicament. Les données ont été examinees et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02408163)Sans objetDate de la première vente :
2013-07-04
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1568612012-06-29Délivrance d'un AC
2013-06-24
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Fibristal

SMD émis le : 2013-07-29

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Fibristal.

Acétate d'ulipristal, 5 mg, Comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02408163

Watson Laboratories Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 156861

Le 24 juin 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Watson Laboratories Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Fibristal.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Fibristal a un profil avantages/risques favorable au traitement des signes et symptômes de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à trois mois.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Fibristal, un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone, a été autorisé pour le traitement des signes et symptômes de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à trois mois. L'innocuité et l'efficacité de Fibristal n'ont pas été établies chez les femmes de 65 ans ou plus ni chez les jeunes filles de moins de 18 ans.

Fibristal est contre-indiqué chez les patientes hypersensibles à l'acétate d'ulipristal ou à tout ingrédient de la formulation. Fibristal est également contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent, chez les femmes qui présentent des saignements génitaux d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins, ainsi que chez les femmes atteintes d'un cancer de l'utérus, du col utérin, de l'ovaire ou du sein. En raison de l'absence de données sur l'innocuité à long terme, la durée du traitement ne devrait pas dépasser plus de trois mois d'utilisation continue. Fibristal a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Fibristal, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Fibristal (acétate d'ulipristal à 5 mg) est proposé sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, l'acétate d'ulipristal, le comprimé contient du croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium, du mannitol, de la cellulose microcristalline et du talc.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Fibristal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Fibristal a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Fibristal a un profil avantages/risques favorable au traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à trois mois.

Les fibromes utérins sont des tumeurs bénignes, monoclonales et sensibles aux hormones qui se forment sur le muscle lisse de l'utérus. Ce sont les tumeurs les plus courantes de l'appareil reproducteur chez la femme avant la ménopause. Les fibromes utérins touchent environ 40 % des femmes entre 35 et 55 ans, avec une incidence plus élevée chez les personnes de race noire que chez celles de race blanche. Ils sont souvent asymptomatiques, mais lorsqu'ils présentent des symptômes, il s'agit principalement de saignements utérins importants, d'anémie, de pression abdominale, de mictions plus fréquentes et d'infécondité. Outre la morbidité physique, les fibromes causent souvent une diminution importante de la qualité de vie. À l'heure actuelle, la prise en charge des fibromes symptomatiques s'appuie principalement sur la chirurgie, l'intervention la plus courante étant l'hystérectomie; les fibromes utérins sont également l'une des causes principales de cette intervention.

Fibristal s'est révélé efficace pour le traitement des signes et symptômes de fibromes utérins modérés à graves chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. Dans le cadre des études de phase III réalisées (étude 1 et étude 2), l'administration de Fibristal s'est révélée plus efficace au placebo (étude 1) et non inférieure à la leuproréline, un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) [étude 2] en ce qui concerne la variable d'efficacité primaire ou co-primaire, à savoir le pourcentage de patients présentant une réduction des saignements utérins à la 13e semaine [définie par une cotation inférieure à 75 selon l'échelle d'évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart)]. Dans l'étude 1, on a constaté une différence significative sur le plan statistique entre la proportion de patientes ayant un PBAC inférieur à 75 avec Fibristal (plus de 90 %) et avec le placebo (moins de 20 %). Fibristal s'est également révélé supérieur sur le plan clinique au placebo concernant le paramètre d'efficacité co-primaire, à savoir la variation du volume total de fibromes entre la visite initiale et la 13e semaine. Dans l'étude 2, les saignements excessifs ont été contrôlés plus rapidement chez les patientes ayant reçu 5 mg de Fibristal que chez celles ayant reçu de la leuproréline, et la majorité des patientes traitées par Fibristal ont atteint une aménorrhée persistante en 10 jours. D'après les résultats, Fibristal permet de réduire la taille des fibromes dans la même mesure que la leuproréline et de diminuer la taille utérine un peu moins que la leuproréline.

La majorité des événements indésirables liés à Fibristal étaient d'intensité légère à modérée et se sont résorbés d'eux-mêmes. Dans les études cliniques portant sur des femmes recevant 5 mg de Fibristal, les réactions indésirables les plus courantes (≥ 5 %) étaient les bouffées de chaleur (13 % en tout) et les maux de tête (8,3 % en tout). En plus des avantages thérapeutiques et du profil de tolérance favorable de Fibristal, on a également constaté qu'après une utilisation de 12 semaines, il était bien toléré et aucun risque majeur n'a été relevé. Les effets de Fibristal sur l'endomètre semblent être sans conséquence clinique, à l'exception du déclenchement temporaire d'une aménorrhée, un effet bénéfique pour les patientes ayant des fibromes utérins.

Watson Laboratories Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Fibristal. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont positifs et les avantages du traitement par Fibristal semblent dépasser les risques. Les données cliniques obtenues à ce jour montrent que Fibristal est efficace pour le traitement à court terme des fibromes symptomatiques chez les patientes admissibles à la chirurgie. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Fibristal présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Fibristal présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. D'après l'examen des données, le rapport entre les risques et les avantages est jugé positif pour l'autorisation de mise en marché lorsque Fibristal est prescrit dans les conditions d'utilisation recommandées dans la monographie de produit de Fibristal.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Fibristal?

Étapes importantes de la présentation: Fibristal

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2012-02-15
Dépôt de la présentation2012-06-29
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire2012-08-20
Réponse déposée2012-08-24
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2012-08-30
Examen
Évaluation de la qualité terminée2013-06-07
Évaluation clinique terminée2013-06-14
Examen de l'étiquetage terminé2013-06-07
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques2013-06-24

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L'acétate d'ulipristal, l'ingrédient médicinal de Fibristal, est un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale. Il se caractérise par un effet antagoniste partiel de la progestérone dans des tissus spécifiques. L'acétate d'ulipristal exerce un effet direct sur l'endomètre ainsi que sur les fibromes, en réduisant leur taille par inhibition de la prolifération cellulaire et induction de l'apoptose.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur la pharmacodynamique humaine et les études pharmacocinétiques. Compte tenu de l'action modulatrice sélective de l'acétate d'ulipristal sur les récepteurs de la progestérone, plusieurs études ont été effectuées sur les effets de cette substance sur les fonctions ovarienne, hypophysaire, hypothalamique et endométriale. L'administration quotidienne d'acétate d'ulipristal supprime partiellement les taux d'hormone folliculostimulante (FSH), et les taux d'œstrogène ont tendance à se maintenir dans les limites du milieu de la phase folliculaire pendant la période d'aménorrhée. On a constaté une réduction des taux de progestérone, mais aucun effet sur les taux de prolactine, de thyréostimuline (TSH) ou de corticotrophine (ACTH).

Les études pharmacologiques cliniques ont fourni une caractérisation approfondie de la pharmacologie clinique de l'acétate d'ulipristal et un appui important pour les allégations indiquées sur l'étiquette. Ensemble, les données pharmacologiques et cliniques appuient l'usage de Fibristal pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Fibristal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques .

Efficacité clinique

L'efficacité de Fibristal (acétate d'ulipristal) à raison de 5 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III randomisées, à double insu et multicentriques de 13 semaines (étude 1 et étude 2). Ces deux études ont recruté des patientes avec des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins et à au moins un myome mesurant 3 cm ou plus de diamètre. Dans les deux études, les pertes sanguines menstruelles ont été évaluées à l'aide de l'échelle PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). Une cotation sur l'échelle PBAC supérieure à 100 (soit environ 80 mL) durant les huit premiers jours était considérée comme le seuil pour des pertes sanguines excessives.

L'étude 1, contrôlée contre placebo, portait sur des patientes présentant des fibromes et une anémie. Au début de l'étude, les participantes avaient des taux d'hémoglobine inférieurs à 10,2 g/dL. Au cours de l'étude, les patientes ont reçu 80 mg de fer élémentaire par voie orale une fois par jour en plus du médicament de l'étude ou d'un placebo. Les patientes ont été réparties aléatoirement afin de recevoir 5 mg de Fibristal [nombre de patientes (n) = 95], 10 mg de Fibristal (n = 98) ou bien un placebo (n = 48).

Dans l'étude 1, les paramètres d'évaluation primaires étaient le pourcentage de patientes ayant obtenu une réduction des saignements utérins, définie comme une cotation sur l'échelle PBAC inférieure à 75 lors de la visite de fin de traitement (semaine 13) et une variation du volume total du myome, évalué à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique (IRM), entre la valeur initiale et la valeur lors de la visite de fin de traitement (semaine 13). Les paramètres d'évaluation secondaires étaient les suivants : variation dans les saignements notés par les patientes selon l'échelle PBAC entre le début de l'étude et les visites des semaines 5, 9 et 13, variation de l'hémoglobine (Hb), de l'hématocrite (Hct) et de la ferritine entre le début de l'étude et les visites des semaines 5, 9 et 13, pourcentage de patientes présentant un Hb supérieur à 12 g/dL et un Hct supérieur à 36 % lors des visites des semaines 5, 9 et 13, pourcentage de patientes ayant une aménorrhée lors des visites des semaines 5, 9 et 13, pourcentage de patientes ayant obtenu une réduction supérieure ou égale à 25 % du volume total du myome évalué par MRI lors de la visite de la semaine 13, pourcentage de patientes ayant obtenu une réduction supérieure ou égale à 25 % du volume utérin évalué par IRM lors de la visite de la semaine 13, variation du volume utérin évalué par IRM entre le début de l'étude et la visite de la semaine 13, variation de la cotation globale de la douleur [selon le questionnaire abrégé sur la douleur de McGill (SF-MPQ)] entre le début de l'étude et les visites des semaines 5, 9 et 13, et variation des symptômes liés aux myomes utérins (questionnaire pour évaluer le degré d'inconfort causé par les fibromes utérins) entre le début de l'étude et la visite de la semaine 13.

L'étude 2 a employé une dose de 3,75 mg de leuproréline (médicament non autorisé au Canada pour le traitement des fibromes utérins) en tant que comparateur actif, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Les patientes ont été réparties aléatoirement afin de recevoir 5 mg de Fibristal (n = 97), 10 mg de Fibristal (n = 103) ou bien le comparateur actif (n = 101). Une méthode avec double placebo a été utilisée pour maintenir le caractère à double insu de l'essai.

Dans l'étude 2, le paramètre d'évaluation primaire était le pourcentage de patientes ayant obtenu une réduction des saignements utérins, définie comme une cotation sur l'échelle PBAC inférieure à 75 lors de la visite de fin de traitement (semaine 13). Les paramètres secondaires étaient les suivants : variation de l'Hb, de l'Hct et de la ferritine entre le début de l'étude et les visites des semaines 5, 9 et 13, pourcentage de patientes ayant une aménorrhée lors des visites des semaines 5, 9 et 13, variation du volume total des trois myomes les plus gros, mesuré par échographie, entre le début de l'étude et la visite de la semaine 13, variation du volume utérin mesuré par échographie entre le début de l'étude et la visite de la semaine 13, variation de la cotation globale de la douleur (SF-MPQ) entre le début de l'étude et les visites des semaines 5, 9 et 13, et variation de la cotation des symptômes de fibromes utérins et de la qualité de vie liée à la santé (UFS-QOL) entre le début de l'étude et la visite de la semaine 13.

En examinant les paramètres d'efficacité primaires et co-primaires des études de phase III, Fibristal s'est révélé supérieur au placebo de façon significative sur le plan statistique (étude 1) et non inférieur à l'agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), la leuproréline (étude 2).

Dans l'étude 1, à la semaine 13, le pourcentage de patientes ayant une cotation sur l'échelle PBAC inférieure à 75 était beaucoup plus élevé avec les doses de Fibristal de 5 mg/jour et de 10 mg/jour (91,5 % et 92,5 %, respectivement) qu'avec le placebo (18,8 %) (p < 0,001 pour la comparaison du placebo et des deux doses de Fibristal). Ces résultats correspondent à un écart de 72,7 % pour la dose de Fibristal de 5 mg/jour et de 73,7 % pour la dose de Fibristal de 10 mg/jour avec le placebo. Entre le début de l'étude et la semaine 13, le volume total des fibromes a augmenté avec le placebo (variation médiane : +3 %) et il a diminué avec les doses de Fibristal de 5 mg/jour (-21,2 %) et de 10 mg/jour (-12,3 %). Ces différences sont significatives sur le plan statistique pour les deux doses de Fibristal, à savoir 5 mg et 10 mg/jour.

Les paramètres secondaires ci-dessous, évalués à la semaine 13, confirment les résultats du paramètre primaire évoqués ci-dessus.

  • On a constaté une diminution moyenne de la cotation sur l'échelle PBAC par rapport au début de l'étude de 59 avec le placebo et de 329 et 326 avec les doses de 5 mg et de 10 mg/jour de Fibristal, respectivement.
  • Le pourcentage de patientes présentant une aménorrhée était de 6 % avec le placebo contre 73 % et 82 % avec les doses de Fibristal de 5 mg et de 10 mg/jour, respectivement.
  • On a observé une augmentation significative sur le plan statistique de la proportion de patientes ayant obtenu une réduction du volume total des fibromes supérieure ou égale à 25 % avec 5 mg/jour (41 %) et 10 mg/jour (41 %) de Fibristal par rapport au placebo (18 %).
  • On a constaté une variation significative sur le plan statistique du volume utérin entre le début de l'étude et la semaine 13 avec le placebo et Fibristal, la variation médiane en pourcentage étant de +5,9 cm3 avec le placebo et de 12,1 cm3 et de 12 cm3 avec les doses de Fibristal de 5 mg et de 10 mg/jour, respectivement.
  • Entre le début de l'étude et les semaines 5, 9 et 13, l'augmentation des taux d'Hb et d'Hct était plus élevée avec les deux doses de Fibristal qu'avec le placebo, et ce, de façon significative sur le plan statistique. À la semaine 13, la moyenne ajustée de l'augmentation d'Hb était de 3,1 g/dL avec le placebo contre 4,1 g/dL avec les deux doses de Fibristal, et l'augmentation moyenne d'Hct à la semaine 13 était de 7,4 % avec le placebo contre 10 % avec les deux doses de Fibristal.
  • Dans les trois groupes de traitement et lors de chaque visite, on a observé une amélioration (diminution) du degré de douleur, évalué selon les cotations obtenues aux parties A et B du SF-MPQ. On a toutefois noté des différences significatives sur le plan statistique : l'amélioration de la cotation obtenue à la partie A du questionnaire à la semaine 13 était plus importante avec la dose de 10 mg/jour de Fibristal qu'avec le placebo, de même que celle obtenue à la partie B à la semaine 9 avec la dose de 5 mg/jour de Fibristal par rapport au placebo. La variation des cotations obtenues à la partie C du SF-MPQ était la même à chaque visite dans tous les groupes.

L'étude 2 a employé un paramètre d'efficacité primaire similaire (réduction des saignements utérins, définie comme une cotation sur l'échelle PBAC inférieure à 75). L'objectif d'efficacité primaire de cette étude était de montrer que Fibristal présentait une efficacité non inférieure à celle de l'agoniste de la GnRH, le leuprolide. À la semaine 13, la proportion de patientes présentant une cotation sur l'échelle PBAC inférieure à 75 était quasiment égale avec le leuprolide (89 %) et avec la dose de Fibristal de 5 mg/jour (90 %), et elle était légèrement supérieure avec la dose de Fibristal de 10 mg/jour (98 %). La non-infériorité des deux doses de Fibristal au leuprolide a été démontrée pour la population traitée selon le protocole.

Les paramètres secondaires ont fourni des données confirmant le paramètre primaire.

  • D'après les données recueillies aux semaines 9 et 13, la diminution médiane de la cotation sur l'échelle PBAC par rapport au début de l'étude était similaire dans les trois groupes de traitement, avec une diminution médiane de 274 avec le leuprolide et de 268 avec les deux doses de Fibristal à la semaine 13.
  • Également à la semaine 13, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été relevée concernant la proportion de sujets ayant une aménorrhée avec le leuprolide par rapport à Fibristal (80 % avec le leuprolide, 75 % avec 5 mg/jour de Fibristal et 90 % avec 10 mg/jour de Fibristal). L'analyse de l'aménorrhée semble indiquer la possibilité d'une relation dose-réponse.
  • On a constaté dans chaque groupe une diminution du volume des trois fibromes les plus gros entre le début de l'étude et la semaine 13, sans différence significative sur le plan statistique entre les groupes de traitement.
  • On a noté une diminution du volume utérin moyen et médian entre le début de l'étude et la semaine 13 avec les trois traitements, avec des résultats plus importants avec le leuprolide (variation médiane de 47,1 cm3) par rapport aux deux doses de Fibristal (20,40 cm3 et 22,29 cm3 avec les doses de Fibristal de 5 mg/jour et de 10 mg/jour, respectivement). Cependant, le volume utérin a augmenté entre la semaine 13 et la semaine 17 chez les patientes du groupe leuprolide, tandis que chez celles ayant reçu Fibristal, la diminution du volume utérin s'est maintenue après la fin du traitement. À la semaine 38, la variation médiane en pourcentage par rapport au début de l'étude était de -21,8 % et de -14,9 % avec les doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour de Fibristal, respectivement.
  • Tout au long de l'étude, la proportion de patientes présentant un taux d'Hb supérieur à 12 g/dL et d'Hct supérieur à 36 % a augmenté dans les trois groupes, sans relever de différence entre les traitements.
  • Dans les trois groupes de traitement, on a constaté une diminution de la douleur, signifiée par une réduction considérable des cotations obtenues aux parties A et B du SF-MPQ lors de chaque visite, sans noter de différence entre les groupes pour toutes les parties du questionnaire.

On a choisi d'analyser les doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour de Fibristal dans le cadre des études de phase III d'après les résultats d'une étude de détermination posologique, celle-ci ayant indiqué qu'une dose de 5 mg/jour est requise pour produire un effet appréciable sur les saignements utérins, et ceux de deux essais ayant montré que l'efficacité du produit n'est pas plus élevée avec 20 mg/jour qu'avec 10 mg/jour.

Dans le cadre des études 1 et 2 de phase III, l'administration quotidienne des doses de 5 mg et de 10 mg de Fibristal pendant 12 semaines a produit des améliorations similaires, quelle que soit la dose, selon différents paramètres d'efficacité, dont la réduction des saignements menstruels excessifs, l'induction de l'aménorrhée, la réduction de la taille des fibromes et du volume utérin, la diminution de la douleur et l'amélioration de la qualité de vie. Par conséquent, en fonction des données disponibles, Watson Laboratories Inc. propose une dose de 5 mg/jour de Fibristal pour le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins dans cette présentation de drogue.

Après avoir examiné attentivement les données soumises dans le cadre de cette présentation, l'indication suivante est recommandée et acceptée : « Traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à trois mois. » Aucune donnée sur l'utilisation à long terme de Fibristal n'est disponible afin d'évaluer le profil avantages/risques après trois mois de traitement.

Pour en savoir plus, consulter la monographie de produit de Fibristal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Fibristal a été évaluée dans le cadre des deux études de phase III (étude 1 et étude 2) décrites à la section Efficacité clinique. L'analyse de l'innocuité a été menée auprès de 393 patientes ayant reçu Fibristal (192 ayant reçu 5 mg/jour et 201 ayant reçu 10 mg/jour) dans ces études.

Dans l'ensemble, Fibristal était bien toléré, et le nombre total d'événements indésirables dus au traitement (EIDT) et d'événements indésirables graves (EIG) était similaire entre Fibristal et le placebo (étude 1). Dans l'étude 2, Fibristal a eu un meilleur profil d'innocuité global que le comparateur actif utilisé, la leuproréline.

Le nombre d'EIDT ayant entraîné l'arrêt du traitement est très faible avec Fibristal et le placebo (1 à 2 % de patientes dans chaque groupe, dans les deux études de phase III), tandis qu'il est plus élevé avec la leuproréline (6 %). La majorité des événements indésirables liés à Fibristal étaient d'une gravité légère à modérée, et ils se sont résorbés d'eux-mêmes.

Dans l'étude 1, l'EIDT le plus courant était les céphalées : 4,2 % des patientes du groupe à 5 mg/jour de Fibristal et du groupe placebo et 10,2 % du groupe à 10 mg/jour de Fibristal. Parmi les EIDT survenus chez 3 % des patients ou plus dans chacun des groupes de traitement, seuls l'hypothyroïdie et les étourdissements ont touché davantage de patients ayant reçu l'une des deux doses de Fibristal que de patients ayant reçu le placebo. On a constaté des cas d'hypothyroïdie chez 2,1 et 4,1 % des patientes recevant 5 mg et 10 mg/jour de Fibristal, respectivement, et aucun cas avec le placebo. Toutefois, dans la plupart des cas, les patientes présentaient des antécédents de dérèglements thyroïdiens ou des taux anormaux de thyréostimuline (TSH) au début de l'étude. On a observé des étourdissements chez 1,1 et 3,1 % des patientes recevant 5 mg et 10 mg/jour de Fibristal, respectivement, et aucun cas avec le placebo. De plus, si l'on regroupe les événements similaires désignés par les termes de douleur, de sensibilité ou d'inconfort de la poitrine ou des seins, selon les préférences des patientes, ce type d'événement était également plus fréquent chez les patientes recevant l'une des doses de Fibristal (2,1 % et 6,1 % des patientes recevant 5 mg et 10 mg/jour de Fibristal, respectivement) qu'avec le placebo (aucun cas).

Dans l'étude 2, le nombre total d'EIDT signalés et la proportion de patientes en ayant développé étaient plus élevés avec la leuproréline (323 EIDT chez 84,2 % des patientes) qu'avec Fibristal à 5 mg/jour (216 EIDT chez 77,3 % des patientes) et Fibristal à 10 mg/jour (254 EIDT chez 76,7 % des patientes). L'EIDT le plus courant était les bouffées de chaleur, lesquelles ont été observées chez davantage de patientes ayant reçu de la leuproréline (65,3 %) qu'avec Fibristal à 5 mg/jour et 10 mg/jour (25,8 % et 24,3 %, respectivement). Des bouffées de chaleur modérés à graves ont touché un nombre significativement plus élevé sur le plan statistique de patientes ayant reçu de la leuproréline qu'avec Fibristal (p < 0,001 pour les deux doses). La fréquence accrue d'événements indésirables signalés avec la leuproréline est principalement due à l'incidence plus élevée de bouffées de chaleur. On a également signalé des troubles psychiatriques (en particulier l'insomnie) plus fréquemment avec la leuproréline (12,9 % des patientes) qu'avec Fibristal à 5 mg et 10 mg/jour (4,1 % et 3,9 %, respectivement).

Les céphalées étaient le deuxième EIDT le plus courant dans l'étude 2, avec 29 patientes (28,7 %) du groupe leuproréline, 25 patientes (25,8 %) recevant 5 mg/jour de Fibristal et 19 patientes (18,4 %) recevant 10 mg/jour de Fibristal. Les autres EIDT s'étant produits chez plus de 5 % des patientes de chaque groupe sont les suivants (par ordre décroissant de fréquence globale) : douleurs interventionnelles, douleurs abdominales, nausées, fatigue, anémie, rhinopharyngite, douleurs abdominales supérieures, acné, grippe, insomnie et pharyngite. Aucune différence notable n'a été relevée concernant la fréquence de ces événements entre les groupes de traitement par Fibristal et par leuproréline. Des cas de douleur, de sensibilité et de trouble des seins (regroupés) ont été signalés chez 5,1 % et 2,9 % des sujets recevant Fibristal à 5 et 10 mg/jour, respectivement, et chez 3 % des patientes prenant de la leuproréline.

Changements touchant l'endomètre

L'acétate d'ulipristal a une action pharmacodynamique particulière sur l'endomètre, et il peut entraîner un épaississement de celui-ci. Dans l'étude 1, on a constaté un nombre plus élevé de patientes présentant une épaisseur de l'endomètre supérieure à 16 mm à la semaine 13 avec Fibristal à 5 et 10 mg/jour (11 % et 7 %, respectivement) qu'avec le placebo (2 %), mais sans différence significative sur le plan statistique.

Dans l'étude 2, on a constaté une différence significative sur le plan statistique entre Fibristal et la leuproréline (p < 0,001 pour les deux doses de Fibristal) en ce qui concerne le nombre de cas d'épaisseur de l'endomètre supérieure à 16 mm à la semaine 13. Toutefois, aucune différence n'a été relevée entre les traitements à la semaine 17, ce qui signifie que l'épaississement de l'endomètre lié au traitement est réversible.

On ne dispose d'aucune donnée sur des périodes de traitement de plus de trois mois. On ignore les risques d'effet nocif pour l'endomètre si le traitement était poursuivi. Le traitement par Fibristal est donc limité à trois mois dans l'indication approuvée.

En conclusion, les deux études pivotales ont montré que l'administration de 5 mg/jour de Fibristal pendant trois mois est bien tolérée et qu'elle permet de traiter efficacement les fibromes utérins. La monographie de produit approuvée de Fibristal présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour en savoir plus, consulter la monographie de produit de Fibristal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études non cliniques de pharmacologie et de toxicologie appuient l'utilisation de Fibristal pour le traitement des fibromes utérins. Bien que les études non cliniques aient révélé une augmentation des taux de prolactine et une inhibition des transports passant par la glycoprotéine P, ces effets ont été observés à des taux d'exposition supérieurs aux taux plasmatiques d'acétate d'ulipristal cliniquement réalisables avec la forme posologique proposée. En ce qui concerne les constatations néoplasiques, les résultats montrent que l'incidence de tumeurs n'augmente pas après l'administration chronique du produit chez le rat. Aucun signe de cancérogénicité due aux articles étudiés n'a été relevé. Dans l'ensemble, les études de toxicité ne semblent indiquer aucune préoccupation majeure concernant l'acétate d'ulipristal.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit de Fibristal. La présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour en savoir plus, consulter la monographie de produit de Fibristal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Fibristal montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée pour Fibristal est acceptable.

Selon le promoteur, la norme du produit pharmaceutique serait « reconnue », et ses spécifications sont conformes aux exigences actuelles de Santé Canada.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit ne sont pas d'origine animale ni humaine.