Sommaire des motifs de décision portant sur Fycompa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Fycompa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Fycompa

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Fycompa

Mise à jour :

2018-12-28

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Fycompa, un produit dont l'ingrédient médicinal est pérampanel. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02404516 - 2 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02404524 - 4 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02404532 - 6 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02404540 - 8 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02404559 - 10 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02404567 - 12 mg pérampanel, comprimé, voie orale
  • DIN 02460106 - 0.5 mg/mL perampanel, suspension, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
SPDN Nº 2043272017-03-30Issued NOC
2018-03-21
Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 2107842017-10-30Délivrance d'une LNO
2018-02-02
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Mises en gardes et précautions de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 1945252016-05-05Délivrance d'un AC
2016-12-21
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter une suspension orale comme nouvelle formulation. Puisque la suspension orale de Fycompa n'a pas été utilisée dans le cadre des études cliniques de Phase III, son approbation a été fondée sur une étude pivot de biodisponibilité comparative entre le produit proposé et les comprimés de Fycompa déjà approuvés. Les résultats de l'Étude E2007-A001-048 ont comblé avec succès la suspension orale de perampanel aux comprimés de 12 mg de Fycompa lorsque les deux produits sont administrés à jeun, comme exigé par les Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives de Santé Canada. Bien que les valeurs pour les pics de concentration plasmatique et le temps nécessaire pour atteindre ceux-ci pour le perampanel en présence de nourriture étaient légèrement plus faibles comparativement à l'administration à jeun, ces différences sont peu susceptibles d'être cliniquement significatives. Par mesure de précaution, la monographie de produit a été mise à jour pour recommander aux patients de prendre la suspension orale à jeun pendant les deux premières semaines suivant l'initiation du traitement ou dans les cas de transition du traitement de comprimés au traitement à la suspension. Aucun nouvel enjeu associé à l'innocuité n'a été observé au cours de l'examen de cette présentation. A cause du SPDN des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Interactions médicamenteuses,et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur.
La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 1809762015-01-06Délivrance d'un AC
2015-12-01
Sommaire de décision réglementaire publié.
Avis de mise en marché de produit pharmaceutique (DIN 02404516, 02404524, 02404532, 02404540)Sans objetDate de la première vente :
2013-06-19
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché de produit pharmaceutique (DIN 02404559)Sans objetDate de la première vente :
2013-06-03
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché de produit pharmaceutique (DIN 02404567)Sans objetDate de la première vente :
2013-05-17
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1537472012-02-29Délivrance d'un AC
2013-04-04
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Fycompa

SMD émis le : 2013-05-31

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Fycompa.

Pérampanel, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg et 12 mg, Comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02404516 - comprimé de 2 mg
  • DIN 02404524 - comprimé de 4 mg
  • DIN 02404532 - comprimé de 6 mg
  • DIN 02404540 - comprimé de 8 mg
  • DIN 02404559 - comprimé de 10 mg
  • DIN 02404567 - comprimé de 12 mg

Eisai Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 153747

Le 4 avril 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Eisai Limited un avis de conformité du produit pharmaceutique Fycompa.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Fycompa a un profil avantages/risques favorable en tant que traitement d'appoint pour la prise en charge des crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie non contrôlée de façon satisfaisante par les traitements classiques.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Fycompa, un agent antiépileptique, a été autorisé en tant que traitement d'appoint pour la prise en charge des crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie non contrôlée de façon satisfaisante par les traitements classiques. Fycompa (pérampanel) est le premier antagoniste sélectif non compétitif apparent de sa classe pharmacothérapeutique de l'un des grands sous-types de récepteurs ionotropes AMPA (acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolpropionique) au glutamate sur les neurones post-synaptiques.

On dispose de données limitées sur l'utilisation de Fycompa chez les sujets de plus de 65 ans. L'innocuité et l'efficacité de Fycompa n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (de moins de 18 ans). L'emploi chez les enfants n'est donc pas indiqué.

Fycompa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Fycompa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Fycompa, en tenant compte des incertitudes et des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Fycompa est offert sous forme de comprimé (contenant 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ou 12 mg de pérampanel). En plus du pérampanel, l'ingrédient actif, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : hypromellose, monohydrate de lactose, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, povidone, talc et dioxyde de titane, ainsi que les agents supplémentaires énumérés ci-dessous.

  • Comprimés de 2 mg : oxyde de fer jaune, trioxyde de difer.
  • Comprimés de 4 mg : trioxyde de difer.
  • Comprimés de 6 mg : trioxyde de difer.
  • Comprimés de 8 mg : oxyde de fer noir, trioxyde de difer.
  • Comprimés de 10 mg : laque d'aluminium à l'indigotine (bleu FD&C nº 2), oxyde de fer jaune.
  • Comprimés de 12 mg : laque d'aluminium à l'indigotine (bleu FD&C nº 2).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Fycompa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Fycompa a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Fycompa a un profil avantages-risques favorable en tant que traitement d'appoint pour la prise en charge des crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie non contrôlée de façon satisfaisante par les traitements classiques.

Les crises épileptiques correspondent à des anomalies épisodiques de l'activité électrique du cerveau de causes diverses, par exemple les blessures et les anomalies génétiques. On parle d'épilepsie lorsque les crises sont récurrentes. Celles-ci peuvent se manifester de manières très différentes : altération de l'état de conscience, mouvements involontaires, troubles du système nerveux autonome ou expériences psychotiques ou sensorielles. À l'heure actuelle, on ne peut pas guérir l'épilepsie; on ne peut que la contrôler. Plus d'un tiers des patients doivent prendre plusieurs médicaments antiépileptiques (AE) pour contrôler adéquatement les crises.

Fycompa s'est révélé efficace chez les patients adultes atteints d'épilepsie non contrôlée de façon satisfaisante par les traitements classiques. L'autorisation de commercialisation est fondée sur trois études pivotales. Ces études comportaient une période de référence initiale de six semaines. Seuls les patients qui ont présenté plus de cinq crises durant cette période ont été retenus et randomisés aux fins de l'étude. La durée moyenne de l'épilepsie chez ces patients était d'environ 21 ans, et la fréquence médiane initiale des crises était comprise entre 9 et 14 crises par période de 28 jours. Les patients prenaient entre un et trois AE, dont 60 % prenant un AE ayant un effet inducteur sur l'enzyme cytochrome P450 (CYP) CYP3A et le métabolisme des perampanel, à savoir la carbamazépine, l'oxcarbazépine ou la phénytoïne. La période de référence a fait place à 19 semaines de traitement, comprenant une phase d'ajustement posologique de six semaines jusqu'à l'atteinte de la dose cible (entre 2 mg/jour à 12 mg/jour maximum, une fois par jour au coucher) et une phase d'entretien de 13 semaines. Dans les trois études, le paramètre primaire était la modification (en pourcentage) de la fréquence médiane de crises par période de 28 jours durant la période de traitement (ajustement posologique plus entretien) par rapport à la période de référence. Le principal paramètre secondaire était le taux de réponse d'au moins 50 %. On a observé une diminution significative sur le plan statistique de la fréquence des crises avec les doses de 4 mg, 8 mg et 12 mg par jour. Les résultats obtenus relativement aux taux de réponse d'au moins 50 % confirment les résultats du paramètre primaire d'efficacité. Par ailleurs, on a constaté que le traitement avait un effet considérablement réduit en présence d'antiépileptiques inducteurs de l'enzyme CYP3A (AE-IE).

On a signalé les effets suivants chez plus de 5 % des patients ayant reçu Fycompa : étourdissements; somnolence; fatigue; irritabilité; nausées; ataxie; et chutes. La plupart de ces événements ont été jugés de gravité légère à modérée. On a également observé des réactions indésirables graves, voire potentiellement mortelles, de nature psychiatrique et comportementale chez les patients prenant Fycompa : agression; hostilité; irritabilité; colère; ainsi que des idéations; et des menaces de meurtre. En l'absence d'AE-IE, on a constaté des taux d'événements liés à de l'agression ou de l'hostilité de 21 % avec Fycompa (doses allant de 8 à 12 mg/jour) contre 8 % avec le placebo. En présence d'AE-IE, ces taux étaient respectivement de 10 % et de 4 %. La monographie de produit de Fycompa présente les mises en garde et les recommandations appropriées concernant ce problème d'innocuité ainsi qu'au sujet de la somnolence, de la fatigue, des étourdissements, de troubles de la coordination motrice et des chutes.

Eisai Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Fycompa. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, l'efficacité de Fycompa s'est révélée modeste pour le traitement des crises partielles. Lorsqu'on prend en compte les concentrations sanguines, Fycompa semble avoir une efficacité comparable à celle d'autres traitements d'appoint actuellement en vente au Canada. Malgré les événements indésirables d'hostilité et d'agression et l'interaction avec les AE-IE, Fycompa peut être utile en tant que traitement d'appoint de l'épilepsie, à condition de prendre les mesures d'atténuation des risques appropriées. Les risques liés à l'utilisation de Fycompa sont gérés par le médecin ainsi qu'en informant le consommateur à l'aide d'une mise en garde indiquée en caractères gras concernant les événements indésirables d'hostilité et d'agression, d'une mise en garde importante concernant les inconnues et les incertitudes quant à l'administration d'une dose supérieure à la dose maximale recommandée chez les patients prenant un AE-IE, de la mention appropriée et claire sur l'étiquette de tous les événements indésirables significatifs, des conseils détaillés à l'intention des patients, ainsi que de l'information en langage simple et facile à lire dans la section Consommateurs. Lorsque Fycompa est utilisé conformément aux conditions décrites dans la monographie de produit, on estime actuellement que son profil avantages-risques est favorable en tant que traitement d'appoint pour la prise en charge des crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie non contrôlée de façon satisfaisante par les traitements classiques.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif  (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Fycompa?

Étapes importantes de la présentation: Fycompa

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2011-07-06
Dépôt de la présentation :2012-02-29
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2012-06-08
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2013-01-29
Évaluation de la qualité terminée :2013-03-18
Évaluation clinique terminée :2013-04-03
Examen de l'étiquetage terminé :2013-03-20
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2013-04-04

Fycompa a été approuvé en 2012 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et par l'Agence européenne des médicaments (EMA). La décision réglementaire canadienne a été fondée sur un examen et une évaluation critique des rapports d'examen non cliniques et cliniques de la FDA et de l'EMA, en se référant aux données déposées au Canada au besoin.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le pérampanel, l'ingrédient actif de Fycompa, est le premier antagoniste sélectif non compétitif apparent de sa classe pharmacothérapeutique des récepteurs ionotropes AMPA (acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolpropionique) au glutamate sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, et il entre en jeu dans plusieurs troubles neurologiques causés par une surexcitation neuronale. Bien que l'on ne connaisse pas le mécanisme d'action du pérampanel, il se peut que les antagonistes des récepteurs AMPA réduisent l'activité excitatoire excessive et l'excitotoxicité.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain, dont des études sur les interactions médicamenteuses et des études menées auprès de populations particulières.

On a constaté que Fycompa est rapidement absorbé après son administration orale, sans aucun signe de métabolisme de premier passage. L'ingrédient actif, le pérampanel, a une longue demi-vie d'environ 105 heures, à tel point que l'état d'équilibre est atteint en deux à trois semaines. En combinaison avec de la carbamazépine, de l'oxcarbazépine ou de la phénytoïne, des inducteurs forts du cytochrome P450 (CYP) 3A, la demi-vie est passée à 25 heures, ce qui s'explique par l'augmentation considérable de la clairance. Les interactions connues avec Fycompa les plus notables sont les suivantes : a) les inducteurs puissants de CYP, notamment les antiépileptiques concomitants (la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne) qui ont causé une baisse considérable de la concentration sanguine de Fycompa; b) les contraceptifs par voie orale qui contiennent du lévonorgestrel, dont l'administration concomitante entraîne une diminution d'environ 40 % de l'exposition au lévonorgestrel; et c) l'alcool, dont les effets nocifs se cumulent à ceux de Fycompa concernant les tâches qui exigent de la vivacité d'esprit et sur le plan des humeurs colériques et dépressives. La monographie de produit de Fycompa contient les mises en garde et les précautions appropriées.

Les études de biodisponibilité comparatives présentées ont été examinées et jugées acceptables. Ces études visaient à confirmer l'équivalence du rendement in vivo des dosages de 6 mg et de 12 mg par rapport au dosage de 2 mg à doses équivalentes. Les profils de dissolution ont montré que la libération de la drogue in vitro était comparable quel que soit le dosage de produit (de 2 mg à 12 mg), et ils appuient l'exemption d'effectuer des études de bioéquivalence in vivo sur les dosages de 8 mg et de 10 mg.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Fycompa pour l'indication précisée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Fycompa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Fycompa (pérampanel) sur les crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire,a été étudiée dans le cadre de trois études de phase III randomisées, multicentriques, à double insu et contrôlées par placebo (études 304, 305 et 306). Ces études portaient sur des patients dont le traitement à l'aide d'un à trois antiépileptiques (AE) concomitants ne contrôlait pas les crises de façon satisfaisante.

En tout, Fycompa a été administré à 1038 patients. Chaque étude comportait une période de référence initiale de six semaines, durant laquelle seuls les patients qui ont présenté plus de cinq crises ont été retenus et randomisés aux fins de l'étude. Cette période de référence a fait place à une période de traitement de 19 semaines à double insu comportant une phase d'ajustement posologique de 6 semaines, suivie d'une phase d'entretien de 13 semaines.

Parmi les patients des trois études pivotales, la durée moyenne de l'épilepsie était d'environ 21 ans et la fréquence médiane initiale des crises était comprise entre 9 et 14 crises par période de 28 jours. Dans le cadre de ces études, plus de 85 % des patients prenaient une combinaison de deux ou trois AE, avec ou sans stimulation concomitante du nerf vagal. Près de 60 % prenaient au moins l'un des trois AE connus pour leur effet de réduction notable des concentrations sanguines de Fycompa [en augmentant l'activité du cytochrome P450 (CYP) 3A, ou CYP3A, une famille d'enzymes qui joue un rôle crucial dans le métabolisme de Fycompa]. Ces trois AE inducteurs d'enzymes (AE-IE) sont la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. D'une manière générale, les AE concomitants pris par au moins 10 % des patients dans les groupes placebo et Fycompa étaient les suivants : carbamazépine (34 %); lamotrigine (32 %); acide valproïque (31 %); lévétiracétam (30 %); topiramate (20 %); oxcarbazépine (18 %); et clobazam (11 %).

Dans le cadre des études 304 et 305, on a comparé les doses de Fycompa de 8 mg/jour et de 12 mg/jour au placebo. Dans l'étude 306, on a comparé les doses de Fycompa de 2 mg/jour, 4 mg/jour et 8 mg/jour au placebo. Durant la phase d'ajustement posologique des trois études, on a seulement administré aux patients recevant Fycompa une dose initiale de 2 mg en une prise par jour, que l'on a ensuite augmentée de 2 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose souhaitée. Les patients qui ont présenté des réactions indésirables intolérables suite à une augmentation de la dose ont pu demeurer dans l'étude à une dose réduite.

Dans les études 304, 305 et 306, le paramètre primaire était la modification en pourcentage de la fréquence de crises par période de 28 jours durant la période de traitement par rapport à la période de référence. Le principal paramètre secondaire était le taux de réponse d'au moins 50 %.

Fycompa s'est révélé supérieur au placebo de façon significative sur le plan statistique pour réduire la fréquence des crises avec des doses quotidiennes de 4 mg (étude 306), 8 mg (études 306, 304 et 305) et 12 mg (études 304 et 305). Lorsqu'on analyse les résultats en séparant les deux populations de patients, c'est-à-dire (c.-à-d.) avec ou sans AE-IE CYP3A, on observe que les taux d'efficacité sont plus faibles chez les patients qui prennent des AE-IE que chez ceux qui n'en prennent pas. De même, les taux de réponse d'au moins 50 % sont plus faibles chez les patients prenant des AE-IE concomitants.

Compte tenu de la différence considérable de l'effet thérapeutique entre les patients prenant des AE-IE concomitants et les autres, on a fourni des instructions posologiques distinctes pour ces deux populations de patients, notamment une dose initiale plus élevée et un intervalle raccourci entre chaque augmentation de dose pour ceux qui prenaient des AE-IE concomitants (c.-à-d. présentant des concentrations sanguines moyennes de Fycompa moins élevées).

L'augmentation de l'efficacité entre la dose de 8 mg/jour et celle de 12 mg/jour a été relativement faible, alors que l'on a constaté un accroissement considérable du nombre d'événements indésirables, notamment de cas d'agression. Cependant, dans le cadre des prolongations menées de façon ouverte, on a observé que la dose de 12 mg avait des bienfaits pour les patients qui avaient reçu et toléré la dose de 8 mg, mais sans obtenir de réponse clinique satisfaisante. Plus de 90 % des patients ont atteint les doses de 10 ou de 12 mg et ont obtenu des bienfaits plus importants que ceux prenant la dose de 8 mgmg (le taux de réponse d'au moins 50 % passant de 38,5 % à 48,3 %). En conséquence, les instructions posologiques figurant dans la monographie de produit de Fycompa indiquent que la dose de 12 mg/jour ne devrait être administrée qu'aux patients qui tolèrent la dose de 8 mg/jour et qui ont besoin d'une efficacité accrue. Cette recommandation est réservée aux patients qui ne prennent pas d'AE-IE.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Fycompa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique repose sur des données provenant de trois études de phase III contrôlées par placebo (décrites à la section Efficacité clinique), de plusieurs études de phase I et II et de trois études de prolongation menées de façon ouverte.

Dans les études contrôlées de phase III, on a signalé les réactions indésirables suivantes chez au moins 5 % des patients ayant reçu Fycompa (pérampanel) : étourdissements; somnolence; fatigue; irritabilité; nausées; ataxie; et chutes. La plupart des événements observés dans l'ensemble des groupes de traitement ont été jugés de gravité légère à modérée.

En plus des événements indésirables (IE) habituellement liés aux antiépileptiques [par exemple (p. ex.) étourdissements; somnolence; troubles de la coordination; IE neuropsychiatriques; et IE visuels], on a observé dans les études de phase III que Fycompa pouvait causer une version plus extrême du sous-ensemble « hostilité-agression » de réactions indésirables au médicament de nature neuropsychiatrique que les autres AE, à la fois sur le plan de la fréquence et de la gravité (21 % avec le médicament contre 8 % avec le placebo en l'absence d'AE-IE; 10 % contre 4 % en présence d'AE-IE), ainsi que leur apparition chez des volontaires sains et dans le cadre d'études ne portant pas sur l'épilepsie. Cet effet était proportionnel à la dose, et il est généralement apparu dans les six premières semaines. On a également constaté un nombre accru de chutes lié à la dose (18 % avec la dose la plus élevée en l'absence d'AE-IE contre 4 % avec le placebo). Comme on pouvait s'y attendre, ces événements étaient souvent plus nombreux en l'absence d'AE-IE concomitants, étant donné que la concentration sanguine moyenne de Fycompa était plus élevée chez ces patients que chez ceux qui prenaient des AE-IE. Les arrêts de traitement dus aux IE ont également présenté un lien avec la dose (3 %, 8 % et 19 % aux doses de 4, 8 et 12 mg/jour, respectivement, contre 5 % avec le placebo); ces arrêts étaient dus aux IE courants susmentionnés. Le profil d'innocuité de Fycompa déterminé dans les trois études de prolongation menées de façon ouverte (prolongations de six études de phase II et III) correspond à celui des études contrôlées. Aucun nouveau problème d'innocuité n'a été soulevé.

Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier
Administration concomitante de Fycompa avec des antiépileptiques inducteurs de l'enzyme CYP3A

La carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne (tous des inducteurs puissants du CYP3A) réduisent la concentration plasmatique moyenne de Fycompa d'environ 50 à 70 %, et ce, quelle que soit la dose administrée, par rapport aux patients qui ne prennent pas ces AE, et l'efficacité du médicament est généralement diminuée en conséquence. On peut donc s'attendre à ce que les médecins prescrivent à cette population de patients une dose de Fycompa dépassant la dose maximale recommandée de 12 mg/jour afin de compenser cette diminution de concentration sanguine. Le problème est toutefois que les doses de Fycompa supérieures à 12 mg/jour n'ont pas été étudiées et que, par conséquent, on ne dispose pas de données adéquates concernant le dosage efficace maximal de Fycompa pour ce segment de population.

De plus, les inconnues concernant l'innocuité de Fycompa dans cette situation sont d'autant plus importantes que le métabolisme de Fycompa n'a pas été suffisamment caractérisé. En raison de l'incertitude concernant les enzymes responsables du métabolisme de Fycompa, on ne connaît pas les éventuelles interactions médicamenteuses qui pourraient entraîner une augmentation de l'exposition au Fycompa, des effets inattendus sur la pharmacocinétique d'autres AE ou la formation accrue de métabolites réactifs liés à des réactions indésirables idiosyncrasiques de nature immunitaire. De plus, la longue demi-vie de Fycompa pourrait amplifier le risque de mortalité dû à des réactions cutanées graves avec des AE.

La section des mises en garde et précautions de la monographie de produit de Fycompa contient de l'information au sujet de la diminution importante de concentration sanguine de Fycompa qui se produit en présence d'AE-IE ainsi que sur le manque de données et les incertitudes concernant les doses supérieures à la dose maximale recommandée de 12 mg/jour.

En raison de la diminution importante de concentration sanguine de Fycompa en présence d'AE-IE et de la différence qui en découle en matière d'IE (principalement les taux d'incidence), des tableaux distincts d'IE ont été fournis pour chacune des deux populations mutuellement exclusives (présence ou absence d'AE-IE), à la fois pour le tableau des IE avec un seuil de 2 % et pour le tableau représentant tous les taux dans les trois catégories particulières d'événements regroupés suivantes : hostilité-agression, troubles de la coordination-marche et somnolence-faiblesse.

Troubles psychiatriques

Dans les études de phase III contrôlées par placebo, on a constaté avec Fycompa l'apparition de symptômes d'hostilité-agression liés à la dose dans les deux populations (en présence et en l'absence d'AE-IE), quoique ces symptômes aient été plus fréquents dans cette dernière population, ce qui était prévisible étant donné que la concentration sanguine moyenne de Fycompa était plus élevée. On a observé l'augmentation des taux la plus importante chez les patients ayant reçu entre 8 mg/jour et 12 mg/jour. La fréquence et la gravité de ces symptômes sont beaucoup plus élevés avec Fycompa qu'avec d'autres AE, avec notamment des cas d'idéations et/ou de menaces de meurtre. Après examen, ces cas n'ont pas révélé de tendance évidente ou discernable permettant de prévoir les facteurs de risque, le délai avant leur apparition ou d'autres caractéristiques de ce genre. La monographie de produit de Fycompa présente une mise en garde en caractères gras indiquant aux médecins prescripteurs d'informer les patients que Fycompa peut provoquer des réactions psychiatriques et comportementaux potentiellement mortels liés à un comportement agressif, qu'ils doivent éviter l'alcool et qu'ils doivent consulter immédiatement un professionnel de la santé si ces symptômes apparaissent.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Fycompa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques sont adéquates pour étayer l'autorisation de mise sur le marché de Fycompa (pérampanel) pour l'indication proposée.

Dans le cadre d'études de toxicité à doses orales répétées menées sur 4 à 52 semaines, les résultats primaires chez toutes les espèces examinées ont montré les effets attendus sur le système nerveux central (SNC), notamment des troubles de la marche, une réduction de l'activité motrice ou une prostration. Comme avec de nombreux autres antiépileptiques, l'exposition systémique à la dose maximale tolérée chez les animaux était plus faible que celle atteinte avec les doses thérapeutiques chez l'humain.

On a observé des signes indiquant une toilette excessive, un grattage excessif ou une automutilation chez les souris, les rats et les lapins adultes ainsi que chez les jeunes rats et chiens. La pertinence clinique de ces données pour l'être humain n'a pas été établie. Étant donné qu'à ce jour les études de toxicité portant sur les autres antiépileptiques agissant sur le SNC n'ont pas révélé de toilette excessive, de grattage excessif ou d'automutilation, ces renseignements sont inclus dans la section des mises en garde et des précautions de la monographie de produit de Fycompa.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit de Fycompa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Fycompa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Fycompa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Le promoteur a présenté de l'information complète sur la synthèse et la caractérisation de la substance médicamenteuse. La spécification du produit pharmaceutique final comporte des tests et des critères d'acceptation adéquats concernant l'identification, la description, les substances connexes, le dosage, l'uniformité du contenu et la dissolution. D'après les données sur la stabilité présentée, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues.

Le monohydrate de lactose est le seul excipient d'origine animale utilisé dans la fabrication des comprimés de Fycompa. Des lettres d'attestation confirmant que le lait utilisé pour produire le monohydrate de lactose ne vient pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies; il est donc considéré comme propre à l'usage humain.