Sommaire des motifs de décision portant sur Galexos

Pharmacologie clinique

Siméprévir, l'ingrédient médicinal du Galexos, est un agent antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC). Le siméprévir inhibe la protéase NS3-4A du VHC au moyen d'une liaison non covalente à ajustement induit sur le site actif de la protéase NS3.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Le siméprévir est principalement métabolisé par l'enzyme cytochrome 450 (CYP) CYP3A, et c'est un léger inhibiteur des CYP3A intestinales. Par conséquent, la coadministration de Galexos avec des substances qui sont de inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants des CYP3A n'est pas recommandée.

Une étude comparative a été réalisée pour évaluer l'absorption du médicament étudié avec différentes formulations durant diverses phases du programme de développement. Les résultats de l'étude pivotale comparative sur la biodisponibilité montrent qu'après administration avec de la nourriture, le taux et le niveau d'absorption de la formulation en gélule utilisée dans les études de phase III sont applicables à la formulation en gélule utilisée dans les études primaires sur la stabilité ainsi qu'à la formulation en gélule commerciale. D'après l'évaluation de cette étude, on considère que les énoncés sur les effets des aliments de la monographie de produit de Galexos sont exacts.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Galexos pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Galexos présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Galexos pour le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) chronique de génotype 1 a été évaluée : (a) chez des patients naïfs de traitement dans le cadre de deux études de phase III (C208 et C216) et une étude à l'appui de phase IIb (C205); (b) chez des patients ayant déjà reçu un traitement, c'est-à-dire des personnes ayant connu une rechute après un traitement antérieur à base d'interféron (étude de phase III C3007), ainsi que des patients ayant connu un échec thérapeutique avec du peginterféron alpha (PegIFN) et de la ribavirine (RBV), y compris des personnes ayant connu des rechutes, des réponses partielles et des réponses nulles (étude de phase IIb C206). Les patients ayant participé à ces études présentaient une maladie hépatique compensée (y compris des cas de cirrhose), une concentration d'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN HCV) d'au moins 10 000 UI/mL, et une histopathologie hépatique correspondant à l'hépatite C chronique.

Chez les patients naïfs de traitement et ceux ayant connu une rechute antérieure, la durée globale du traitement par PegIFN et RBV (PR) dans les études de phase III était orientée en fonction de la réponse. Chez ces patients, la durée totale prévue du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole étaient remplis : ARN de VHC < 25 UI/mL (détectable ou indétectable) à la semaine 4 et ARN de VHC indétectable à la semaine 12. Les règles en matière d'arrêt du traitement contre le VHC ont été appliquées pour s'assurer que les patients présentant une réponse virologique inadéquate durant le traitement cessent le traitement dans les meilleurs délais.

La définition d'une réponse virologique soutenue (RVS) ou d'une guérison sur le plan virologique était la suivante : ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) 12 semaines après la fin prévue du traitement dans les études de phase III (RVS12) et un ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) 24 semaines après la fin prévue du traitement dans l'étude de phase IIb (RVS24).

Efficacité chez les patients naïfs de traitement

L'efficacité de Galexos (siméprévir) pour le traitement du VHC chronique de génotype 1 chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement est appuyée par les résultats (regroupés) de deux études de phase III en cours, à double insu et contrôlées par placebo (C208, QUEST-1 et C216, QUEST-2), ainsi que les résultats d'une étude de phase IIb (C205).

Dans les études C208 et C216, on a randomisé des patients atteints d'un VHC chronique de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement afin de recevoir une dose quotidienne de 150 mg de Galexos ou bien de placebo en association avec PR. On a regroupé les données sur la RVS de ces études de manière à évaluer plus précisément les réponses globales au traitement dans les sous-groupes pertinents. Dans les populations de patients des deux études, 521 patients étaient dans le groupe Galexos/PR et 264 dans le groupe placebo/PR. L'analyse des données regroupées a montré que 80,4 % des patients du groupe Galexos/PR avaient atteint les taux de RVS 12 semaines après la fin prévue du traitement (RVS12), contre 49.9 % des patients du groupe placebo/PR. Le taux de RVS12 était statistiquement et significativement plus élevé dans le groupe Galexos/PR par rapport au groupe placebo/PR (p< 0.001). La durée du traitement avec PR dans le groupe Galexos/PR était orientée en fonction de la réponse. La plupart des patients ayant reçu du Galexos (88 %) ont rempli les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole, pour la durée réduite de traitement par PR à 24 semaines; parmi ceux-ci, 88 % avaient atteint la RVS12 (analyse des données regroupées). Dans le groupe de patients ayant un ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) à la semaine 4, 90 % (362 sur 404) ont atteint la RVS12. Dans le groupe de patients ayant un ARN de VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4, 67 % (47 sur 70) ont atteint la RVS12. La plupart des patients du groupe Galexos/PR (98 %) ayant remplis les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole ont complété le traitement avec PegIFN et/ou RBV à la semaine 24.

L'étude C205 a été menée auprès de sujets atteints de VHC de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement qui ne présentaient pas de cirrhose. Cette étude portait sur deux doses de siméprévir, à savoir 75 mg et 150 mg de siméprévir administrés une fois par jour pendant 12 ou 24 semaines, en association avec un traitement par PR de 24 ou 48 semaines orienté par la réponse. On a constaté des taux de RVS plus élevés dans le groupe siméprévir 150 mg/PR que dans le groupe placebo/PR 24 semaines après la fin prévue du traitement (RVS24). Parmi les patients qui ont rempli les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole et qui ont terminé le traitement par PR à la semaine 24, 93,4 % de ceux ayant reçu 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines et 95,6 % de ceux ayant reçu 150 mg de siméprévir pendant 24 semaines ont atteint la RVS24. Le taux de rechute virale était moins élevé dans le groupe ayant reçu 150 mg de siméprévir (7,8 % et 7,6 % pour les groupes ayant reçu du siméprévir pendant 12 semaines et 24 semaines, respectivement) que dans les groupes ayant reçu la dose de 75 mg (10,3 % et 18,7 % pour les groupes ayant reçu du siméprévir pendant 12 semaines et 24 semaines, respectivement) et le placebo (14,3 %). On a observé une tendance à des taux de rechute virale moins élevés avec la dose de 150 mg, surtout chez les patients présentant un VHC de génotype 1a. Aucune rechute n'a été constatée après 24 semaines suivant la fin du traitement.

Globalement, chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, les résultats ont montré que la dose quotidienne de 150 mg de Galexos (siméprévir) administrée pendant 12 semaines associée à du PR suivi d'un traitement additionnel de 12 ou 36 semaines avec PR selon une thérapie orientée par la réponse et définie dans le protocole, pour une durée totale de traitement de 24 ou 48 semaines, respectivement, était supérieure à 48 semaines de traitement par PR seul (témoin) chez les patients atteints d'un VHC chronique de génotype 1.

Efficacité chez les patients ayant reçu un traitement antérieur

L'analyse de l'efficacité de Galexos (siméprévir) chez les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur était principalement fondée sur une étude de phase III (HPC3007) et une étude de phase IIb (C206).

L'étude HPC3007 de phase III (PROMISE) portait sur une dose quotidienne de 150 mg de Galexos administrée pendant 12 semaines chez des adultes atteints d'un VHC de génotype 1 ayant connu une rechute après traitement antérieur à base d'IFN. Dans cette étude, 393 patients ont été randomisés afin de recevoir soit une dose quotidienne de 150 mg de Galexos, soit le placebo, en combinaison avec du PR. Un total de 79,6 % des patients du groupe Galexos/PR avaient atteint une RVS12, contre 36.6 % dans le groupe placebo/PR. Le taux de RVS12 était plus élevé dans le groupe Galexos/PR, et ce, de façon significative sur le plan statistique, que dans le groupe placebo/PR (p< 0,001). La durée du traitement par PR dans le groupe Galexos/PR était orientée par la réponse durant le traitement. La majorité des patients ayant reçu Galexos (93 %) remplissait les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole, dont 83 % ayant atteint une RVS12. Dans le groupe de patients présentant un ARN de VHC < 25 UI/mL indétectable à la semaine 4, 87 % (soit 173 sur 200) ont atteint une RVS12. Dans le groupe de patients présentant un ARN de VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4, 60 % (soit 28 sur 47) ont atteint une RVS12. La plupart des patients du groupe Galexos/PR (97 %) qui remplissaient les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole ont terminé le traitement par PegIFN et/ou RBV à la semaine 24.

L'étude C206 (ASPIRE), de phase IIb, a été menée auprès de 396 patients atteints d'un VHC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement. Elle portait sur deux dosages (100 mg une fois par jour et 150 mg une fois par jour) de Galexos. Dans le groupe traité par 150 mg de Galexos pendant 12 semaines en association à du PR pendant 48 semaines, on a constaté des taux de RVS12 de 66,7 % dans la population globale, de 76,9 % chez les patients ayant connu des rechutes antérieures, de 65,2 % chez les patients ayant présenté antérieurement une réponse partielle et de 52,9 % chez les patients n'ayant pas répondu au traitement antérieur.

Chez les patients ayant déjà reçu un traitement (ayant connu des rechutes ou des réponses nulles), l'administration de 150 mg de Galexos (siméprévir) une fois par jour pendant 12 semaines en association avec du PR, suivie d'un traitement par PR supplémentaire, s'est révélée supérieure au PR seul (témoin). Chez les patients ayant connu des rechutes antérieures, le traitement supplémentaire de PR était de 12 ou de 36 semaines, selon la thérapie orientée par la réponse, soit une durée totale de traitement de 24 ou de 48 semaines, respectivement. Chez les patients ayant présenté une réponse nulle à un traitement antérieur (réponse partielle ou nulle), le traitement supplémentaire de PR était de 36 semaines, soit une durée totale de traitement de 48 semaines, quelle que soit la réponse au traitement observée à la semaine 4 (indépendante de la thérapie orientée par la réponse).

Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur et chez ceux naïfs de traitement, la présence du polymorphisme Q80K par rapport aux valeurs initiales a réduit le taux de RVS12. Les taux de RVS étaient plus élevés chez les patients avec le polymorphisme Q80K qui ont atteint une réponse virologique rapide (RVR : ARN de VHC indétectable à la semaine 4 de traitement) par rapport à ceux n'ayant pas atteint de RVR.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité de Galexos en association avec du PegIFN et de la RBV (PR) a été établi au moyen de données regroupées sur l'innocuité provenant des études de phase III C208, C216 et HPC3007 (décrites dans la section Efficacité clinique). Durant la première phase de 12 semaines, au moins un événement indésirable (EI) a été constaté chez la plupart des patients recevant Galexos (95,3 %) et des patients recevant le placebo (94,7 %). Les EI les plus fréquents (chez plus de 25 % des patients ayant reçu Galexos) étaient les suivants : fatigue (35,6 %), céphalées (33,2 %) et maladie de type grippal (26 %), tous ces EI étant des réactions indésirables couramment liées au traitement par PR. Le prurit était le seul EI d'une incidence notablement plus élevée (> 5 %) dans le groupe Galexos par rapport au placebo. La plupart des EI étaient de grade 1 ou 2. On a signalé des EI de grade 3 chez 20 % des patients ayant reçu Galexos et chez 21,9 % des patients ayant reçu le placebo. Des EI de grade 4 ont été observés chez 2,9 % et chez 2,8 % des patients de ces deux groupes, respectivement. Tous les EI de grade 3 ou 4 ont été constatés chez moins de 5 % des patients, sauf la neutropénie (9,2 % avec Galexos et 8,6 % avec le placebo). On a signalé des EI graves chez 2 % des patients ayant reçu Galexos et chez 2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Il n'y a eu aucun décès durant la première phase de 12 semaines, mais trois patients ayant reçu Galexos sont décédés après la fin du traitement par Galexos. Aucun de ces décès n'a été jugé dû à Galexos.

Les EI d'intérêt particulier sont notamment les suivants : élévation de la bilirubine dans le sang, éruptions cutanées (de tous types), prurit, réactions de photosensibilité, anémie et neutropénie. L'incidence des EI suivants était supérieure chez les patients ayant reçu Galexos par rapport au placebo : élévation de la bilirubine(7,9 % contre 2,8 %), éruptions cutanées de tous types (23,2 % contre 16,9 %), prurit (22 % contre 14,9 %) et réactions de photosensibilité (3,3 % contre 0,5 %). En ce qui concerne l'anémie et la neutropénie, les taux d'incidence étaient similaires dans les deux groupes de traitement, et le manque de différence pertinente a été corroboré par l'absence de différence dans les résultats des analyses en laboratoire correspondantes. Les EI de grade 3 ou 4 étaient peu fréquents dans les deux groupes de traitement (moins de 5 % des patients), mise à part la neutropénie. Aucune tendance claire n'a pu être discernée concernant l'incidence et la prévalence avec le temps des réactions de photosensibilité. En ce qui concerne les autres événements, l'incidence la plus élevée s'est produite durant les quatre premières semaines de traitement, à l'exception de l'anémie, dont l'incidence était la plus élevée entre les semaines 5 et 8. Dans les deux groupes de traitement, l'incidence et la prévalence de l'élévation de la bilirubine dans le sang étaient faibles, les plus élevées ayant été observées durant les quatre premières semaines de traitement, suivies par une chute des valeurs. Durant la première phase de 12 semaines, l'incidence d'hyperbilirubinémie (de tous grades) était supérieure chez les patients ayant reçu Galexos (49,5 %) par rapport au placebo (26,1 %). Les cas d'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 étaient peu fréquents (moins de 5 % des patients) dans les deux groupes de traitement, et ils ont eu tendance à être plus fréquents chez les patients ayant un score Metavir de F4 (cirrhose). On a constaté que les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les femmes, et que les taux élevés de bilirubine et les cas d'anémie étaient plus fréquents chez les patients ayant un score Metavir de F4. Ces résultats correspondent à l'incidence élevée d'anomalies relevées dans les analyses en laboratoire. Cependant, une différence plus marquée entre les patients ayant reçu du Galexos et ceux ayant reçu le placebo a été remarquée mais seulement pour les anomalies en lien avec l'hyperbilirubinémie relevées dans les analyses en laboratoire chez les patients avec un score Metavir de F4, et pas pour l'hémoglobine.

En ce qui concerne le profil de réactions indésirables au médicament (RIM), on a signalé au moins une RIM chez 44,7 % des patients ayant reçu Galexos et chez 31,2 % des patients ayant reçu le placebo durant la première phase de 12 semaines. Les réactions indésirables au médicament relevées chez les patients ayant reçu Galexos ou bien le placebo étaient les suivantes : prurit(21,9 % contre 14,6 %), éruptions cutanées(21,8 % contre 16,6 %), élévation de la bilirubine dans le sang (7,4 % contre 2,8 %), réactions de photosensibilité (4,7 % contre 0,8 %) et constipation (2,6 % contre 2,5 %). La plupart des RIM étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. On a constaté une incidence faible de RIM de grade 3 ou 4 (2,8 % chez les patients ayant reçu Galexos et 0,5 % chez les patients ayant reçu le placebo), de RIM graves (0,3 % contre 0 %) et de RIM ayant entraîné l'arrêt de Galexos ou du placebo (0,9 % contre 0,3 %). Mis à part les valeurs de bilirubine, on a observé une légère différence entre les taux sanguins de phosphatase alcaline (ALP) dans les groupes Galexos et placebo. Les augmentations d'ALP étaient, dans la plupart des cas, de grade 1 et rapidement réversibles après la fin du traitement par Galexos. Durant la première phase de 12 semaines, les anomalies de laboratoire les plus fréquentes (chez plus de 25 % des patients ayant reçu Galexos) (de tous grades) étaient les suivantes : diminution des neutrophiles (75,9 % avec Galexos contre 77,2 % avec le placebo) et hyperbilirubinémie. Mise à part l'hyperbilirubinémie, on n'a relevé aucune différence entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne l'incidence d'anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 dans les paramètres d'hématologie ou tout autre paramètre biochimique.

Les variations moyennes des signes vitaux et des paramètres d'électrocardiogramme par rapport aux valeurs initiales étaient généralement faibles et ne sont pas jugées pertinentes sur le plan clinique. On n'a constaté aucune valeur d'intervalle QTcF supérieure à 480 ms, ni aucune augmentation du QTcF par rapport aux valeurs initiales supérieure à 60 ms, et ce, dans les deux groupes de traitement.

Les résultats signalés par les patients en matière de fatigue, de symptômes dépressifs, de fonctionnement et de qualité de vie montrent que l'ajout de Galexos n'a pas augmenté les problèmes de tolérance couramment associés au traitement par PegIFN et RBV (PR).

Galexos ne présente pas les problèmes d'innocuité d'anémie et d'éruptions cutanées sévères qui sont liés aux médicaments antiviraux à action directe actuellement sur le marché.

On estime que l'utilisation de Galexos présente des risques d'apparition d'une résistance aux médicaments. Chez la plupart des patients (91,4 %) pour lesquels on dispose de renseignements sur les échecs et le séquençage, on a détecté des mutations émergentes, en particulier R155K chez les patients atteints d'un VHC de génotype 1a (avec et sans Q80K) et principalement D168V chez les patients présentant un VHC de génotype 1b. L'impact clinique à long terme de l'apparition ou de la persistance d'une résistance des virus aux substitutions de siméprévir est inconnue.

L'introduction de règles d'arrêt de traitement devrait réduire l'évolution potentielle de variantes résistantes au siméprévir. Toutes les mutations de résistance au siméprévir étudiées ont gardé une sensibilité aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques représentatifs de la polymérase NS5B du VHC, ainsi qu'aux inhibiteurs de NS5A in vitro.

Globalement, le traitement par Galexos s'est révélé sûr et bien toléré. Après examen complet des données sur l'innocuité clinique, le profil de réactions indésirables au médicament de Galexos reflète l'innocuité et la tolérabilité du produit. Les données sur l'innocuité provenant des études de phase III contrôlées par placebo étayent l'utilisation de Galexos à raison de 150 mg une fois par jour en association avec PR pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.