Sommaire des motifs de décision portant sur Galexos

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Galexos est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Galexos

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Galexos

Mise à jour :

2020-10-08

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Galexos, un produit dont l'ingrédient médicinal est siméprévir. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN # 02416441 - 150 mg, siméprévir, gélule, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2019-02-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Galexos entre 2019-02-01 et 2019-02-28.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2018-02-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Galexos entre 2018-12-01 and 2018-12-31.
DIN (02416441) annulé (après commercialisation)Sans objetDate de cessation :
2018-04-01
Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.
RPP-C Nº 2022762017-01-25Déposée
2018-04-01
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C pour la période allant du 2016-05-22 au 2016-11-21. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable.
SPDN Nº 1972532016-08-02Délivrance d'un AC
2017-07-20
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour élargir l'indication de Galexos afin d'inclure les patients adultes (≥18 ans) atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 4, en association avec le sofosbuvir. Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 2019472017-01-13Délivrance d'une LNO
2017-05-01
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Résumé de l'examen de l'innocuité publiéSans objetPublié
2017-04-27
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour antiviraux à action directe.
Mise à jour publiéeSans objetPublié
2016-12-01
Mise à jour publiée, présentant des renseignements importants en matière d'innocuité à l'intention du grand public, des professionnels de la santé, et des hôpitaux.
Résumé de l'examen de l'innocuitéSans objetPublié
2016-12-01
Résumé de l'examen de l'innocuité publié antiviraux à action directe.
SPDN-C Nº 1906652015-12-23Délivrance d'un AC
2016-12-01
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. Présentation déposée en tant afin de retirer les conditions de l'AC relatives à l'utilisation de Galexos en combinaison avec sofosbuvir pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les adultes atteint d'une maladie hépatique compensée. Pour appuyer l'indication, le promoteur a fourni deux études de phase III. Selon l'examen, Santé Canada considère que les avantages de Galexos en combinaison avec sofosbuvir pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée dépassent les risques connus associés à chaque médicament. Selon les données de ces études, des changements appropriés ont été apportés à la monographie de produit. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l'avis de conformité émis 2015-01-30.
RPP-C Nº 1916882016-01-27Déposée
2016-01-27
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C pour la période allant du 2015-05-22 au 2015-11-21. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable.
Nouvel examen de l’innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2016-07-01
Santé Canada débuté deux examens de l’innocuité pour Antiviraux à action directe indiqués dans le traitement de l'hépatite C (Daklinza, Epclusa, Galexos, Harvoni, Holkira Pak, Sovaldi, Technivie, Zepatier) entre 2016-07-01 et 2016-07-31.
Résumé de l’examen de l’innocuité publiéSans objetPublié
2016-01-27
Résumé de l'examen de l'innocuité pour Galexos publié.
PM Nº 1860062015-07-06Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-11-16
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour des renseignements dans la monographie de produit sur l'innocuité suivant la mise en marché. Suite à cette présentation, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration et la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
SPDN Nº 1793862014-11-03Délivrance d'un AC
2015-10-08
Sommaire de décision réglementaire publié.
RPP-C Nº 1865702015-07-29Autorisé
2015-08-31
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPP-C nº 1 pour la période allant du 2014-11-22 au 2015-05-21. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et les modifications de la monographie de produit seront le sujet d'un préavis de modification.
SPDN Nº 1796702014-11-13Délivrance d'un AC
2015-06-16
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de modifier les spécifications pour le médicament. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et un avis de conformité a été délivré.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2014-10-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Galexos entre 2014-10-01 et 2014-12-31.
SPDN Nº 1761692014-07-07Délivrance de l'AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C
2015-01-30
Cette présentation de Niveau I - Supplément a été examinée en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions. La présentation a été déposée en vue d'élargir l'utilisation du siméprévir à une association avec le sofosbuvir (sans besoin d'administrer du PEG-interféron alpha et de la ribavirine) pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les adultes qui présentent une maladie du foie compensée. La présentation comportait des données issues d'une étude ouverte de phase II, randomisée et multicentrique (COSMOS) à laquelle ont participé 168 patients. L'étude portait sur l'efficacité et l'innocuité du siméprévir à raison de 150 mg une fois par jour en association avec du sofosbuvir à 400 mg une fois par jour, avec ou sans ribavirine, administrés pendant 12 ou 24 semaines. Les résultats de cette étude de phase II montrent une efficacité prometteuse et un profil d'innocuité et de tolérance favorable dans les populations difficiles à traiter. Après réception de la présentation, un avis de conformité a été délivré en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions.
PM Nº 1770612014-08-08Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2014-11-03
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit. A cause du préavis de modification, des révisions ont été apportées aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en garde et précautions et Interactions médicamenteuses. Des modifications rédactionnelles ont été apportées pour en améliorer la clarté. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PM Nº 1734512014-03-31Délivrance d'une Lettre de non-opposition :
2014-07-08
Présentation déposée au titre de la catégorie Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changement concernant l'innocuité) relativement à des modifications de la monographie de produit concernant les réactions de photosensibilité, les interactions médicamenteuses avec les inducteurs et inhibiteurs de cytochrome P450 (CYP) 3A et la coadministration avec du fluconazole, ainsi que les liens avec l'exposition et l'innocuité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et des recommandations posologiques pour les patients asiatiques. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02416441)Sans objetDate de la première vente :
2013-11-25
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1640212013-03-08Délivrance d'un AC
2013-11-18
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Galexos

SMD émis le : 2014-01-28

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Galexos.

Siméprévir (sous forme de siméprévir sodique), 150 mg, gélule, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02416441

Janssen Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 164021

Le 18 novembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Galexos.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Galexos a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1, en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les adultes atteints de maladie hépatique compensée, comme la cirrhose, n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d'un traitement antérieur par un interféron (pégylé ou non) avec de la ribavirine.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Galexos, un inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C, a été autorisé pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1, en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les adultes atteints d'une maladie hépatique compensée, comme la cirrhose, n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d'un traitement antérieur par un interféron (pégylé ou non) avec de la ribavirine.

Les études cliniques menées sur Galexos ne comportaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes. En général, il convient de faire preuve de prudence lorsqu'on administre Galexos en association avec du peginterféron alpha et de la ribavirine chez les personnes âgées, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et des maladies ou d'autres traitements médicamenteux concomitants.

L'utilisation de Galexos chez les enfants n'est pas recommandée. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation de Galexos chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Galexos est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au siméprévir, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Galexos en association avec du peginterféron alpha et de la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou les hommes dont la partenaire est enceinte. Les contre-indications en lien avec le peginterféron alpha et la ribavirine s'appliquent également lors du traitement en association avec le Galexos. Galexos a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Galexos, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Galexos (150 mg de siméprévir, sous forme de siméprévir sodique) se présente sous forme de gélule. En plus de l'ingrédient médicinal, siméprévir, les gélules contiennent les ingrédients suivants : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, laurylsuphate de sodium et stéarate de magnésium. Les gélules contiennent de la gélatine et du dioxyde de titane. Les gélules sont imprimées avec de l'encre contenant de l'oxyde de fer noir et de la laque.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Galexos a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Galexos a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1, en association avec le peginterféron (PegIFN) alpha et la ribavirine (RBV) chez les adultes atteints d'une maladie hépatique compensée, comme la cirrhose, n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d'un traitement antérieur par l'interféron (pégylé ou non) avec de la RBV.

Le virus de l'hépatite C (VHC) est reconnu comme une cause majeure de maladie du foie dans le monde entier. En cas d'absence ou d'échec du traitement, l'infection chronique par VHC entraîne généralement l'apparition d'une fibrose du foie et peut conduire à une cirrhose, une insuffisance hépatique, un carcinome hépatocellulaire ou la mort. Les normes actuelles de soin pour l'hépatite C chronique de génotype 1 incluent le traitement par télaprévir et bocéprévir administrés en association avec du PegIFN et de la RBV. Le télaprévir et le bocéprévir sont tous deux administrés trois fois par jour.

L'efficacité de Galexos, en association avec du PegIFN et de la RBV, pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients atteints d'un VHC de génotype 1 a été démontrée dans le cadre de deux études de phase III menées chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement, une étude de phase III menée chez des patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur à base d'IFN, et une étude de phase IIb menée chez des patients ayant connu un échec thérapeutique (incluant les répondants partiels et nuls) dans le cadre d'un traitement antérieur par PegIFN et RBV.

Tout au long du développement clinique, Galexos, en association avec PegIFN et RBV, a montré de façon constante des améliorations importantes des taux de réponse virologique soutenue (RVS) dans toutes les populations de patients étudiées par rapport au traitement par PegIFN et RBV seuls, y compris les patients atteints du VHC de génotype 1 difficiles à traiter (comme les non répondants et les patients atteints de cirrhose). Les taux améliorés de RVS obtenus avec Galexos étaient à la fois significatifs sur le plan statistique et pertinents sur le plan clinique. On a constaté que la réponse à Galexos à la semaine 4 permettait de prédire le succès du traitement avec une durée de traitement plus courte chez un nombre significatif de patients n'ayant jamais reçu de traitement et de patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur.

Galexos a un profil d'innocuité, de tolérabilité et d'interactions médicamenteuses favorables. De plus, l'utilisation d'une dose quotidienne de 150 mg de Galexos apporte un bienfait clinique significatif car elle réduit le fardeau posologique et augmente possiblement l'observance thérapeutique. De plus, l'utilisation de Galexos permet d'écourter la durée du traitement avec PegINF et RBV à 24 semaines chez une grande proportion de patients n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant connu une rechute, réduisant ainsi l'exposition des patients au PegIFN et à la RBV et les problèmes associés à leur tolérabilité. Galexos ne présente pas les problèmes d'innocuité d'anémie et d'éruptions cutanées sévères liés aux antiviraux à action directe actuellement sur le marché. Ces caractéristiques montrent que Galexos peut répondre à des besoins médicaux qui sont non satisfaits avec les drogues actuellement commercialisées contre le VHC. Globalement, les résultats du programme de développement clinique soutiennent le régime de Galexos à raison de 150 mg une fois par jour pour l'indication spécifiée.

Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Galexos. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont positifs et les avantages du traitement par Galexos semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Galexos présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Galexos présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Galexos?

La présentation de drogue de Galexos a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Galexos a montré des résultats similaires en matière d'efficacitéavec des améliorations significatives du profil avantages/risques par rapport aux traitements existants contre l'hépatite C chronique de génotype 1, un trouble qui n'est pas géré de façon adéquate par les médicaments actuellement commercialisés au Canada.

Après évaluation de la marque nominative, le nom proposé de Galexos a été jugé approprié et acceptable. Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.

Étapes importantes de la présentation: Galexos

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2013-02-15
Demande de traitement prioritaire
Déposée :2013-03-08
Approuvée par Directeur :2013-04-11
Dépôt de la présentation :2013-04-15
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2013-05-22
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2013-09-13
Évaluation de la qualité terminée :2013-11-08
Évaluation clinique terminée :2013-11-15
Examen de l'étiquetage terminé :2013-11-15
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2013-11-18

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Siméprévir, l'ingrédient médicinal du Galexos, est un agent antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC). Le siméprévir inhibe la protéase NS3-4A du VHC au moyen d'une liaison non covalente à ajustement induit sur le site actif de la protéase NS3.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Le siméprévir est principalement métabolisé par l'enzyme cytochrome 450 (CYP) CYP3A, et c'est un léger inhibiteur des CYP3A intestinales. Par conséquent, la coadministration de Galexos avec des substances qui sont de inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants des CYP3A n'est pas recommandée.

Une étude comparative a été réalisée pour évaluer l'absorption du médicament étudié avec différentes formulations durant diverses phases du programme de développement. Les résultats de l'étude pivotale comparative sur la biodisponibilité montrent qu'après administration avec de la nourriture, le taux et le niveau d'absorption de la formulation en gélule utilisée dans les études de phase III sont applicables à la formulation en gélule utilisée dans les études primaires sur la stabilité ainsi qu'à la formulation en gélule commerciale. D'après l'évaluation de cette étude, on considère que les énoncés sur les effets des aliments de la monographie de produit de Galexos sont exacts.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Galexos pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Galexos présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Galexos pour le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) chronique de génotype 1 a été évaluée : (a) chez des patients naïfs de traitement dans le cadre de deux études de phase III (C208 et C216) et une étude à l'appui de phase IIb (C205); (b) chez des patients ayant déjà reçu un traitement, c'est-à-dire des personnes ayant connu une rechute après un traitement antérieur à base d'interféron (étude de phase III C3007), ainsi que des patients ayant connu un échec thérapeutique avec du peginterféron alpha (PegIFN) et de la ribavirine (RBV), y compris des personnes ayant connu des rechutes, des réponses partielles et des réponses nulles (étude de phase IIb C206). Les patients ayant participé à ces études présentaient une maladie hépatique compensée (y compris des cas de cirrhose), une concentration d'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN HCV) d'au moins 10 000 UI/mL, et une histopathologie hépatique correspondant à l'hépatite C chronique.

Chez les patients naïfs de traitement et ceux ayant connu une rechute antérieure, la durée globale du traitement par PegIFN et RBV (PR) dans les études de phase III était orientée en fonction de la réponse. Chez ces patients, la durée totale prévue du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole étaient remplis : ARN de VHC < 25 UI/mL (détectable ou indétectable) à la semaine 4 et ARN de VHC indétectable à la semaine 12. Les règles en matière d'arrêt du traitement contre le VHC ont été appliquées pour s'assurer que les patients présentant une réponse virologique inadéquate durant le traitement cessent le traitement dans les meilleurs délais.

La définition d'une réponse virologique soutenue (RVS) ou d'une guérison sur le plan virologique était la suivante : ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) 12 semaines après la fin prévue du traitement dans les études de phase III (RVS12) et un ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) 24 semaines après la fin prévue du traitement dans l'étude de phase IIb (RVS24).

Efficacité chez les patients naïfs de traitement

L'efficacité de Galexos (siméprévir) pour le traitement du VHC chronique de génotype 1 chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement est appuyée par les résultats (regroupés) de deux études de phase III en cours, à double insu et contrôlées par placebo (C208, QUEST-1 et C216, QUEST-2), ainsi que les résultats d'une étude de phase IIb (C205).

Dans les études C208 et C216, on a randomisé des patients atteints d'un VHC chronique de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement afin de recevoir une dose quotidienne de 150 mg de Galexos ou bien de placebo en association avec PR. On a regroupé les données sur la RVS de ces études de manière à évaluer plus précisément les réponses globales au traitement dans les sous-groupes pertinents. Dans les populations de patients des deux études, 521 patients étaient dans le groupe Galexos/PR et 264 dans le groupe placebo/PR. L'analyse des données regroupées a montré que 80,4 % des patients du groupe Galexos/PR avaient atteint les taux de RVS 12 semaines après la fin prévue du traitement (RVS12), contre 49.9 % des patients du groupe placebo/PR. Le taux de RVS12 était statistiquement et significativement plus élevé dans le groupe Galexos/PR par rapport au groupe placebo/PR (p< 0.001). La durée du traitement avec PR dans le groupe Galexos/PR était orientée en fonction de la réponse. La plupart des patients ayant reçu du Galexos (88 %) ont rempli les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole, pour la durée réduite de traitement par PR à 24 semaines; parmi ceux-ci, 88 % avaient atteint la RVS12 (analyse des données regroupées). Dans le groupe de patients ayant un ARN de VHC < 25 UI/mL (indétectable ou détectable) à la semaine 4, 90 % (362 sur 404) ont atteint la RVS12. Dans le groupe de patients ayant un ARN de VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4, 67 % (47 sur 70) ont atteint la RVS12. La plupart des patients du groupe Galexos/PR (98 %) ayant remplis les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole ont complété le traitement avec PegIFN et/ou RBV à la semaine 24.

L'étude C205 a été menée auprès de sujets atteints de VHC de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement qui ne présentaient pas de cirrhose. Cette étude portait sur deux doses de siméprévir, à savoir 75 mg et 150 mg de siméprévir administrés une fois par jour pendant 12 ou 24 semaines, en association avec un traitement par PR de 24 ou 48 semaines orienté par la réponse. On a constaté des taux de RVS plus élevés dans le groupe siméprévir 150 mg/PR que dans le groupe placebo/PR 24 semaines après la fin prévue du traitement (RVS24). Parmi les patients qui ont rempli les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole et qui ont terminé le traitement par PR à la semaine 24, 93,4 % de ceux ayant reçu 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines et 95,6 % de ceux ayant reçu 150 mg de siméprévir pendant 24 semaines ont atteint la RVS24. Le taux de rechute virale était moins élevé dans le groupe ayant reçu 150 mg de siméprévir (7,8 % et 7,6 % pour les groupes ayant reçu du siméprévir pendant 12 semaines et 24 semaines, respectivement) que dans les groupes ayant reçu la dose de 75 mg (10,3 % et 18,7 % pour les groupes ayant reçu du siméprévir pendant 12 semaines et 24 semaines, respectivement) et le placebo (14,3 %). On a observé une tendance à des taux de rechute virale moins élevés avec la dose de 150 mg, surtout chez les patients présentant un VHC de génotype 1a. Aucune rechute n'a été constatée après 24 semaines suivant la fin du traitement.

Globalement, chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, les résultats ont montré que la dose quotidienne de 150 mg de Galexos (siméprévir) administrée pendant 12 semaines associée à du PR suivi d'un traitement additionnel de 12 ou 36 semaines avec PR selon une thérapie orientée par la réponse et définie dans le protocole, pour une durée totale de traitement de 24 ou 48 semaines, respectivement, était supérieure à 48 semaines de traitement par PR seul (témoin) chez les patients atteints d'un VHC chronique de génotype 1.

Efficacité chez les patients ayant reçu un traitement antérieur

L'analyse de l'efficacité de Galexos (siméprévir) chez les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur était principalement fondée sur une étude de phase III (HPC3007) et une étude de phase IIb (C206).

L'étude HPC3007 de phase III (PROMISE) portait sur une dose quotidienne de 150 mg de Galexos administrée pendant 12 semaines chez des adultes atteints d'un VHC de génotype 1 ayant connu une rechute après traitement antérieur à base d'IFN. Dans cette étude, 393 patients ont été randomisés afin de recevoir soit une dose quotidienne de 150 mg de Galexos, soit le placebo, en combinaison avec du PR. Un total de 79,6 % des patients du groupe Galexos/PR avaient atteint une RVS12, contre 36.6 % dans le groupe placebo/PR. Le taux de RVS12 était plus élevé dans le groupe Galexos/PR, et ce, de façon significative sur le plan statistique, que dans le groupe placebo/PR (p< 0,001). La durée du traitement par PR dans le groupe Galexos/PR était orientée par la réponse durant le traitement. La majorité des patients ayant reçu Galexos (93 %) remplissait les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole, dont 83 % ayant atteint une RVS12. Dans le groupe de patients présentant un ARN de VHC < 25 UI/mL indétectable à la semaine 4, 87 % (soit 173 sur 200) ont atteint une RVS12. Dans le groupe de patients présentant un ARN de VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4, 60 % (soit 28 sur 47) ont atteint une RVS12. La plupart des patients du groupe Galexos/PR (97 %) qui remplissaient les critères de thérapie orientée par la réponse définie dans le protocole ont terminé le traitement par PegIFN et/ou RBV à la semaine 24.

L'étude C206 (ASPIRE), de phase IIb, a été menée auprès de 396 patients atteints d'un VHC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement. Elle portait sur deux dosages (100 mg une fois par jour et 150 mg une fois par jour) de Galexos. Dans le groupe traité par 150 mg de Galexos pendant 12 semaines en association à du PR pendant 48 semaines, on a constaté des taux de RVS12 de 66,7 % dans la population globale, de 76,9 % chez les patients ayant connu des rechutes antérieures, de 65,2 % chez les patients ayant présenté antérieurement une réponse partielle et de 52,9 % chez les patients n'ayant pas répondu au traitement antérieur.

Chez les patients ayant déjà reçu un traitement (ayant connu des rechutes ou des réponses nulles), l'administration de 150 mg de Galexos (siméprévir) une fois par jour pendant 12 semaines en association avec du PR, suivie d'un traitement par PR supplémentaire, s'est révélée supérieure au PR seul (témoin). Chez les patients ayant connu des rechutes antérieures, le traitement supplémentaire de PR était de 12 ou de 36 semaines, selon la thérapie orientée par la réponse, soit une durée totale de traitement de 24 ou de 48 semaines, respectivement. Chez les patients ayant présenté une réponse nulle à un traitement antérieur (réponse partielle ou nulle), le traitement supplémentaire de PR était de 36 semaines, soit une durée totale de traitement de 48 semaines, quelle que soit la réponse au traitement observée à la semaine 4 (indépendante de la thérapie orientée par la réponse).

Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur et chez ceux naïfs de traitement, la présence du polymorphisme Q80K par rapport aux valeurs initiales a réduit le taux de RVS12. Les taux de RVS étaient plus élevés chez les patients avec le polymorphisme Q80K qui ont atteint une réponse virologique rapide (RVR : ARN de VHC indétectable à la semaine 4 de traitement) par rapport à ceux n'ayant pas atteint de RVR.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité de Galexos en association avec du PegIFN et de la RBV (PR) a été établi au moyen de données regroupées sur l'innocuité provenant des études de phase III C208, C216 et HPC3007 (décrites dans la section Efficacité clinique). Durant la première phase de 12 semaines, au moins un événement indésirable (EI) a été constaté chez la plupart des patients recevant Galexos (95,3 %) et des patients recevant le placebo (94,7 %). Les EI les plus fréquents (chez plus de 25 % des patients ayant reçu Galexos) étaient les suivants : fatigue (35,6 %), céphalées (33,2 %) et maladie de type grippal (26 %), tous ces EI étant des réactions indésirables couramment liées au traitement par PR. Le prurit était le seul EI d'une incidence notablement plus élevée (> 5 %) dans le groupe Galexos par rapport au placebo. La plupart des EI étaient de grade 1 ou 2. On a signalé des EI de grade 3 chez 20 % des patients ayant reçu Galexos et chez 21,9 % des patients ayant reçu le placebo. Des EI de grade 4 ont été observés chez 2,9 % et chez 2,8 % des patients de ces deux groupes, respectivement. Tous les EI de grade 3 ou 4 ont été constatés chez moins de 5 % des patients, sauf la neutropénie (9,2 % avec Galexos et 8,6 % avec le placebo). On a signalé des EI graves chez 2 % des patients ayant reçu Galexos et chez 2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Il n'y a eu aucun décès durant la première phase de 12 semaines, mais trois patients ayant reçu Galexos sont décédés après la fin du traitement par Galexos. Aucun de ces décès n'a été jugé dû à Galexos.

Les EI d'intérêt particulier sont notamment les suivants : élévation de la bilirubine dans le sang, éruptions cutanées (de tous types), prurit, réactions de photosensibilité, anémie et neutropénie. L'incidence des EI suivants était supérieure chez les patients ayant reçu Galexos par rapport au placebo : élévation de la bilirubine(7,9 % contre 2,8 %), éruptions cutanées de tous types (23,2 % contre 16,9 %), prurit (22 % contre 14,9 %) et réactions de photosensibilité (3,3 % contre 0,5 %). En ce qui concerne l'anémie et la neutropénie, les taux d'incidence étaient similaires dans les deux groupes de traitement, et le manque de différence pertinente a été corroboré par l'absence de différence dans les résultats des analyses en laboratoire correspondantes. Les EI de grade 3 ou 4 étaient peu fréquents dans les deux groupes de traitement (moins de 5 % des patients), mise à part la neutropénie. Aucune tendance claire n'a pu être discernée concernant l'incidence et la prévalence avec le temps des réactions de photosensibilité. En ce qui concerne les autres événements, l'incidence la plus élevée s'est produite durant les quatre premières semaines de traitement, à l'exception de l'anémie, dont l'incidence était la plus élevée entre les semaines 5 et 8. Dans les deux groupes de traitement, l'incidence et la prévalence de l'élévation de la bilirubine dans le sang étaient faibles, les plus élevées ayant été observées durant les quatre premières semaines de traitement, suivies par une chute des valeurs. Durant la première phase de 12 semaines, l'incidence d'hyperbilirubinémie (de tous grades) était supérieure chez les patients ayant reçu Galexos (49,5 %) par rapport au placebo (26,1 %). Les cas d'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 étaient peu fréquents (moins de 5 % des patients) dans les deux groupes de traitement, et ils ont eu tendance à être plus fréquents chez les patients ayant un score Metavir de F4 (cirrhose). On a constaté que les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les femmes, et que les taux élevés de bilirubine et les cas d'anémie étaient plus fréquents chez les patients ayant un score Metavir de F4. Ces résultats correspondent à l'incidence élevée d'anomalies relevées dans les analyses en laboratoire. Cependant, une différence plus marquée entre les patients ayant reçu du Galexos et ceux ayant reçu le placebo a été remarquée mais seulement pour les anomalies en lien avec l'hyperbilirubinémie relevées dans les analyses en laboratoire chez les patients avec un score Metavir de F4, et pas pour l'hémoglobine.

En ce qui concerne le profil de réactions indésirables au médicament (RIM), on a signalé au moins une RIM chez 44,7 % des patients ayant reçu Galexos et chez 31,2 % des patients ayant reçu le placebo durant la première phase de 12 semaines. Les réactions indésirables au médicament relevées chez les patients ayant reçu Galexos ou bien le placebo étaient les suivantes : prurit(21,9 % contre 14,6 %), éruptions cutanées(21,8 % contre 16,6 %), élévation de la bilirubine dans le sang (7,4 % contre 2,8 %), réactions de photosensibilité (4,7 % contre 0,8 %) et constipation (2,6 % contre 2,5 %). La plupart des RIM étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. On a constaté une incidence faible de RIM de grade 3 ou 4 (2,8 % chez les patients ayant reçu Galexos et 0,5 % chez les patients ayant reçu le placebo), de RIM graves (0,3 % contre 0 %) et de RIM ayant entraîné l'arrêt de Galexos ou du placebo (0,9 % contre 0,3 %). Mis à part les valeurs de bilirubine, on a observé une légère différence entre les taux sanguins de phosphatase alcaline (ALP) dans les groupes Galexos et placebo. Les augmentations d'ALP étaient, dans la plupart des cas, de grade 1 et rapidement réversibles après la fin du traitement par Galexos. Durant la première phase de 12 semaines, les anomalies de laboratoire les plus fréquentes (chez plus de 25 % des patients ayant reçu Galexos) (de tous grades) étaient les suivantes : diminution des neutrophiles (75,9 % avec Galexos contre 77,2 % avec le placebo) et hyperbilirubinémie. Mise à part l'hyperbilirubinémie, on n'a relevé aucune différence entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne l'incidence d'anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 dans les paramètres d'hématologie ou tout autre paramètre biochimique.

Les variations moyennes des signes vitaux et des paramètres d'électrocardiogramme par rapport aux valeurs initiales étaient généralement faibles et ne sont pas jugées pertinentes sur le plan clinique. On n'a constaté aucune valeur d'intervalle QTcF supérieure à 480 ms, ni aucune augmentation du QTcF par rapport aux valeurs initiales supérieure à 60 ms, et ce, dans les deux groupes de traitement.

Les résultats signalés par les patients en matière de fatigue, de symptômes dépressifs, de fonctionnement et de qualité de vie montrent que l'ajout de Galexos n'a pas augmenté les problèmes de tolérance couramment associés au traitement par PegIFN et RBV (PR).

Galexos ne présente pas les problèmes d'innocuité d'anémie et d'éruptions cutanées sévères qui sont liés aux médicaments antiviraux à action directe actuellement sur le marché.

On estime que l'utilisation de Galexos présente des risques d'apparition d'une résistance aux médicaments. Chez la plupart des patients (91,4 %) pour lesquels on dispose de renseignements sur les échecs et le séquençage, on a détecté des mutations émergentes, en particulier R155K chez les patients atteints d'un VHC de génotype 1a (avec et sans Q80K) et principalement D168V chez les patients présentant un VHC de génotype 1b. L'impact clinique à long terme de l'apparition ou de la persistance d'une résistance des virus aux substitutions de siméprévir est inconnue.

L'introduction de règles d'arrêt de traitement devrait réduire l'évolution potentielle de variantes résistantes au siméprévir. Toutes les mutations de résistance au siméprévir étudiées ont gardé une sensibilité aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques représentatifs de la polymérase NS5B du VHC, ainsi qu'aux inhibiteurs de NS5A in vitro.

Globalement, le traitement par Galexos s'est révélé sûr et bien toléré. Après examen complet des données sur l'innocuité clinique, le profil de réactions indésirables au médicament de Galexos reflète l'innocuité et la tolérabilité du produit. Les données sur l'innocuité provenant des études de phase III contrôlées par placebo étayent l'utilisation de Galexos à raison de 150 mg une fois par jour en association avec PR pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Le profil non clinique (pharmacologie et toxicologie) du siméprévir, l'ingrédient médicinal de Galexos, a été caractérisé de façon adéquate. La monographie de produit de Galexos contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Galexos, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Galexos approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Galexos montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucune des matières utilisées pour la fabrication du produit pharmaceutique n'est d'origine humaine ou animale, mis à part le lactose monohydraté et la gélatine dans les gélules, tous deux étant certifiés comme ne présentant aucun risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible. Il n'existe aucun risque de transmission d'agents responsable de l'encéphalopathie spongiforme animale ou humaine aux patients par l'intermédiaire de ce produit pharmaceutique.