Sommaire des motifs de décision portant sur Movantik

Pharmacologie clinique

Movantik (oxalate de naloxégol) est un antagoniste des récepteurs opioïdes de type μ à action périphérique. Naloxégol est un pégylé de la naloxone, un antagoniste des récepteurs opioïdes de type μ, et il inhibe la liaison des opioïdes aux récepteurs opioïdes de type μ périphériques. La pégylation limite la capacité du naloxégol à traverser la barrière hémato-encéphalique. Naloxégol agit principalement sur les récepteurs opioïdes de type μ de l'intestin et neutralise la CCO tout en ayant un impact limité sur les effets analgésiques des opioïdes sur le système nerveux central (SNC) aux doses thérapeutiques prévues.

Naloxégol est principalement métabolisé par le foie, et l'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure. Dans les études cliniques, six métabolites ont été mis en évidence dans les fèces, l'urine et le plasma, mais aucun n'a été déterminé comme étant un métabolite humain unique ou disproportionné. L'espèce majeure en circulation dans le plasma est naloxégol.

Les données in vitro indiquent que naloxégol est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et que le CYP3A est la principale enzyme CYP responsable du métabolisme du naloxégol. Naloxégol est également un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (gp-P), qui joue probablement un rôle important dans la limitation de l'exposition du SNC au naloxégol et son élimination. 

Les études sur les interactions médicamenteuses ont déterminé que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne une augmentation importante des taux plasmatiques de naloxégol, c'est pourquoi la monographie de produit comprend une contre-indication à cet effet. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles, dans une moindre mesure, a également entraîné une augmentation importante des concentrations plasmatiques de naloxégol. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit indique que l'utilisation concomitante de Movantik et d'inhibiteurs modérés devrait être évitée, sauf en cas de nécessité absolue, en examinant attentivement les risques et les avantages et en réduisant la dose quotidienne de moitié (12,5 mg). L'utilisation d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 a également entraîné une certaine augmentation des concentrations plasmatiques et a donc nécessité une réduction de la dose quotidienne à 12,5 mg. Enfin, l'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 a causé une diminution importante de l'exposition au naloxégol. En conséquence, leur utilisation concomitante est également déconseillée sur l'étiquette.  

Une étude par électrocardiogramme a été menée auprès de 51 sujets sains [nombre (n) = 51]. Cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, contrôlée avec groupe témoin positif en mode ouvert et croisée sur quatre composés à dose unique n'a révélé aucun effet à la dose thérapeutique (25 mg). D'après la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique, on prévoit toutefois que la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de gp-P entraînerait une légère prolongation du QTc (4 ms environ).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Movantik  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Movantik (oxalate de naloxégol) pour le traitement de la constipation causée par les opioïdes (CCO) a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III de répétition, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (KODIAC 4 et KODIAC 5). Ces études de 12 semaines portaient sur des patients atteints de CCO et de douleur non cancéreuse. Les patients prenant au moins 30 unités d'équivalent de morphine d'opioïdes par jour depuis au moins quatre semaines au moment du recrutement et qui rapportaient de la CCO étaient admissibles à l'étude. La CCO a été confirmée sur une période préliminaire de deux semaines; elle était définie comme l'évacuation de < 3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne accompagnée d'au moins un symptôme de constipation tel qu'efforts de défécation, selles dures/grumeleuses et/ou sensation d'évacuation incomplète/obstruction anorectale dans au moins 25 % des selles. Les patients pouvant présenter une perturbation d'importance clinique de la barrière hémato-encéphalique ont été exclus. Les patients qui présentaient un intervalle QTcF > 500 ms à la sélection, des antécédents récents d'infarctus du myocarde dans les six mois précédant la randomisation, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou toute autre maladie cardiovasculaire patente ont également été exclus des études cliniques. De plus, les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave ont été exclus.

La réponse à Movantik chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux laxatifs au cours des deux semaines précédant le recrutement a été évaluée pendant 12 semaines. La réponse aux laxatifs a été déterminée lors de la visite de sélection au moyen d'un questionnaire administré par le chercheur (Stool Symptom Screener; questionnaire de sélection en fonction des symptômes liés aux selles) sur l'utilisation antérieure de laxatifs et les symptômes de constipation au cours des deux dernières semaines. Les patients classés comme ayant eu une réponse inadéquate aux laxatifs (RIL) ont signalé qu'ils avaient utilisé au moins une classe de laxatifs au moins 4 des 14 jours précédant la première visite de l'étude et qu'ils avaient présenté à une intensité modérée, grave ou très grave au moins l'un des symptômes suivants de CCO : selles incomplètes, selles dures, efforts de défécation ou besoin perçu d'aller à la selle, mais incapacité d'y arriver.

Pendant toute la durée de l'étude, les patients n'étaient pas autorisés à utiliser d'autres laxatifs que le bisacodyle à titre de laxatif de secours s'ils n'avaient pas évacué de selles depuis 72 heures. Une selle spontanée (SS) était définie comme une selle n'ayant pas nécessité la prise de laxatif de secours au cours des dernières 24 heures.

Au total, 652 patients (étude KODIAC 4) et 700 patients (étude KODIAC 5) ont été répartis au hasard pour recevoir 12,5 mg ou 25 mg de Movantik ou un placebo une fois par jour pendant 12 semaines. L'âge moyen des sujets était de 52 ans, 62 % étaient des femmes, 79 % étaient de race blanche et 11 % avaient 65 ans ou plus. La dose quotidienne moyenne d'opioïde en équivalent de morphine était de 138 mg/jour et les patients prenaient des opioïdes depuis 3,6 ans en moyenne pour l'épisode de douleur courant. La dorsalgie et l'arthrite étaient les causes de douleur les plus fréquentes (57 % et 10 %, respectivement).  L'utilisation de laxatif a été rapportée chez 71 % des patients dans les deux semaines précédant le recrutement et chez 84 % dans les six mois précédant le recrutement. Les patients ont été stratifiés selon leur réponse aux laxatifs (réponse inadéquate aux laxatifs, réponse adéquate aux laxatifs et réponse inconnue aux laxatifs) et ont été répartis au hasard pour recevoir l'un des trois traitements dans un rapport de 1:1:1. 

Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse sur une période de 12 semaines de traitement; la réponse était définie comme ≥ 3 selles spontanées (SS) par semaine et une variation de ≥ 1 SS par semaine par rapport au départ pendant au moins 9 des 12 semaines de traitement et 3 des 4 dernières semaines de traitement.

Délivrance d'un avis de non-conformité et réponse

Les données provenant des deux études pivots soumises par le promoteur ne démontrent pas l'efficacité de Movantik dans la population globale de l'étude. Le taux de réponse sur 12 semaines était de 42 % dans le groupe de traitement par Movantik, contre 29 % dans le groupe placebo, ce qui a produit un écart statistiquement significatif de 13 % entre ces groupes d'après les données regroupées provenant des deux études; on ignore cependant l'importance clinique d'un tel écart, notamment compte tenu de la nature du paramètre d'efficacité choisi, à savoir les SS, et du fait que le promoteur avait prédéfini les études afin de détecter un écart significatif de 25 %. En outre, on a trouvé un écart entre les taux de répondants encore plus faible (6,2 %) en appliquant pour la définition des répondants les selles spontanées complètes (SSC), un paramètre clinique plus adéquat et recommandé à l'échelle internationale. On considère qu'un tel effet thérapeutique a peu d'importance sur le plan clinique, étant donné qu'il faudrait que 16 patients reçoivent Movantik pour que l'un d'entre eux puisse s'attendre à obtenir un bénéfice [nombre de sujets à traiter (NST) : 16 patients]. 

Étant donné qu'il existe d'autres médicaments disponibles dans la classe des antagonistes des récepteurs opioïdes de type μ à action périphérique pour traiter la CCO et que l'on a constaté que Movantik a une efficacité minime dans la population globale, le profil avantages/risques de Movantik n'est pas jugé favorable d'après les données soumises. Un Avis de non-conformité (ANC) a donc été délivré au promoteur le 20 août 2014, indiquant l'absence d'une efficacité nette et cliniquement significative dans la population des deux études pivots.

En réponse à cet ANC, le promoteur a proposé de restreindre l'indication au sous-groupe prédéfini de patients RIL d'après la période de 14 jours précédant le traitement de l'étude. L'outil de sélection utilisé pour déterminer la réponse aux laxatifs n'était pas validé adéquatement pour cet usage. Toutefois, en réponse à l'ANC, le promoteur a montré que les patients RIL et non RIL sont très probablement des populations différentes et que le risque d'erreur de classification en RIL/non RIL était très faible. Dans la pratique clinique, il est probable que les patients RIL représentent une importante population cible à qui Movantik sera prescrit (c'est-à-dire les patients chez qui les laxatifs courants ont échoué). Par conséquent, après avoir soigneusement étudié la réponse, on a conclu qu'il est acceptable de restreindre l'indication au sous-groupe RIL.

Analyse globale de l'efficacité

Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse sur une période de 12 semaines de traitement; la réponse était définie comme ≥ 3 selles spontanées (SS) par semaine et une variation de ≥ 1 SS par semaine par rapport au départ pendant au moins 9 des 12 semaines de traitement et 3 des 4 dernières semaines de traitement. Lorsqu'on prend en considération uniquement les patients RIL dans les études pivots regroupées (Movantik à 25 mg, n = 241, et placebo, n = 239), les résultats relatifs au paramètre primaire d'efficacité d'après les SSC montrent une proportion de répondants de 48 % avec Movantik à 25 mg et 30 % avec le placebo, soit un écart statistiquement significatif de 18 %. Cet écart correspond à un NST de 5,7 patients.

En fonction des taux de répondants regroupés provenant des études KODIAC 4 et KODIAC 5 et reposant sur le critère plus rigoureux des SSC, le pourcentage de répondants était de 21 % avec Movantik à 25 mg et de 10 % avec le placebo, soit un écart de 11 %. Compte tenu de la nature relativement rigoureuse du paramètre primaire d'efficacité exigeant une réponse maintenue pendant 9 semaines sur 12 (dont 3 sur les 4 dernières), les écarts observés dans les taux de réponse au traitement en fonction du nombre de SS (18 %) ou de SSC (11 %) sont modérés, mais ils sont jugés pertinents sur le plan clinique en traitement de deuxième intention chez les patients RIL.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Movantik  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Les antagonistes d'opioïdes sont associés à deux problèmes d'innocuité potentiels connus :

1. L'inhibition possible des effets à médiation centrale des médicaments opioïdes, causant un renversement de leur effet analgésique;
2. La provocation d'un syndrome de sevrage des opioïdes (SSO), qui peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Le profil d'innocuité de Movantik repose principalement sur les données recueillies sur la population globale des deux études pivots de phase III contrôlées par placebo d'une durée de 12 semaines décrites dans la section Efficacité clinique. Dans ces études, 441 patients au total ont reçu 12,5 mg de Movantik et 446 ont reçu 25 mg de Movantik.

Les données sur l'innocuité clinique montrent un taux plus élevé d'événements indésirables (EI) avec la dose de 25 mg de Movantik (64 %) qu'avec la dose de 12,5 mg (52 %) et le placebo (51 %). Il s'agissait principalement de douleurs abdominales, de diarrhées et de nausées (rapportées chez 16 %, chez 9 % et chez 8 % des patients ayant reçu 25 mg de Movantik, respectivement). Les dorsalgies, les douleurs aux extrémités et l'hyperhidrose étaient plus fréquemment rapportées avec 25 mg de Movantik (4,3%, 2,2%, 2,9%, respectivement) qu'avec le placebo (2,0%, 0,7%, 0,2%, respectivement), ce qui peut indiquer un certain degré de syndrome de sevrage des opioïdes. Ce syndrome était néanmoins un EI peu courant (≤ 1 %).

Des événements indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 3,4 % (n = 15) des patients ayant reçu 25 mg de Movantik, 5,7 % (n = 25) des patients ayant reçu 12,5 mg de Movantik et 5,2 % (n = 23) des patients ayant reçu le placebo. Les EIG les plus fréquents étaient les infections (n = 12), les troubles neurologiques (n = 6) et les troubles gastro-intestinaux (n = 6) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans l'ensemble, aucune tendance nette ni aucun signal d'alarme en matière d'innocuité n'ont été observés dans les EIG, à l'exception de quelques cas potentiels de modification de la pression artérielle. On a rapporté deux cas d'hypertension sévère (maligne ou accélérée) dans le groupe de traitement à 25 mg de Movantik. On a également signalé un cas d'hypertension et un cas d'hypotension dans le groupe de traitement à 12,5 mg de Movantik. Aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. En raison du risque de perforation gastro-intestinale, Movantik est contre-indiqué chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale ou à risque accru d'obstruction.

On a également rapporté des EI dus au traitement (selon le jugement du chercheur) plus fréquemment avec la dose de 25 mg de Movantik (32,5 %) qu'avec la dose de 12,5 mg (20,6 %) et le placebo (16,2 %). Cette différence s'explique principalement par le nombre plus important d'événements touchant le tractus gastro-intestinal dans le groupe à 25 mg de Movantik. La proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d'EI dans les études KODIAC 4 et KODIAC 5 était plus élevée dans le groupe à 25 mg de Movantik (10,3 %) que dans le groupe à 12,5 mg (4,8 %) et le groupe placebo (5,4 %), majoritairement en raison de différences dans l'incidence de diarrhées et de douleurs abdominales.

Les données regroupées provenant des études KODIAC 4, KODIAC 5 et KODIAC 7 (étude de prolongation à l'appui) semblent indiquer la possibilité d'un léger déséquilibre dans les taux d'EI touchant la pression artérielle, comme l'augmentation de la pression artérielle (2,9 % avec 25 mg de Movantik contre 2,3 % avec 12,5 mg de Movantik et 1,1 % avec le placebo), la baisse de la pression artérielle (1,3 % contre 0,5 % et 0,7 %) et la syncope (0,4 % contre 0,5 % et 0 %). Ces résultats ne se sont pas reproduits dans l'étude de 52 semaines, à l'exception de la syncope; par conséquent, ces constatations cardiovasculaires ne sont pas considérées comme des problèmes cliniquement significatifs pour le moment. Les patients qui présentaient un intervalle QTcF > 500 ms à la sélection, des antécédents récents d'infarctus du myocarde dans les six mois précédant la randomisation, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou toute autre maladie cardiovasculaire patente ont également été exclus des études cliniques pivots. Par conséquent, en vue d'atténuer les risques, on a donc inclus une mise en garde dans la monographie de produit de manière à limiter l'utilisation de Movantik chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants.

Le promoteur n'a signalé aucunes différences significatives dans le profil d'innocuité de Movantik entre la population RIL et la population générale des études.

Conformément au plan canadien de gestion des risques, le promoteur doit fournir les résultats de toute nouvelle donnée post-commercialisation sur l'innocuité, en particulier, sans s'y limiter, les données provenant d'une étude sur l'innocuité cardiovasculaire prévue qui est exigée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à titre d'engagement post-commercialisation.

Études à l'appui

Une autre étude de prolongation sur l'innocuité à double insu, contrôlée par placebo et randomisée (KODIAC 7) comprenait 291 patients provenant de l'étude KODIAC 4 (97 ont reçu 25 mg de Movantik, 94 ont reçu 12,5 mg de Movantik et 100 ont reçu le placebo). En tout, 188 patients ont été exposés pendant plus de 24 semaines au traitement (63 patients ont reçu 25 mg de Movantik, 56 ont reçu 12,5 mg de Movantik et 63 ont reçu le placebo).

Par ailleurs, l'étude KODIAC 8 était une étude de phase III, multicentrique, ouverte, randomisée et à groupes parallèles portant sur l'innocuité de la dose de 25 mg par jour de Movantik et la tolérance à ce produit par rapport aux soins usuels (traitement par laxatifs au schéma flexible déterminé par le chercheur selon son jugement clinique) pour le traitement de la CCO chez les patients souffrant de douleur non cancéreuse. La population globale était comparable à celle des études pivots. Au total, 804 patients faisaient partie de l'ensemble sur l'innocuité (534 ayant reçu 25 mg de Movantik) et 270 ont reçu les « soins usuels » à la discrétion du chercheur.

Les fréquences et les caractéristiques des EI dans l'étude de prolongation de 12 semaines avec insu sur l'innocuité (KODIAC 7) et dans l'étude de 52 semaines en mode ouvert sur l'innocuité à long terme (KODIAC 8) concordent généralement avec celles observées dans les études pivots, tout comme les motifs d'utilisation d'opioïdes par les patients.

Dans l'étude KODIAC 8, l'incidence et les caractéristiques des abandons dus aux EI dans le groupe à 25 mg de Movantik étaient comparables à celles observées dans les études pivots.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Movantik approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.