Sommaire des motifs de décision portant sur Nesina
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Nesina est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Nesina
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Nesina
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Nesina, un produit dont l'ingrédient médicinal est alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02417189 - 6,25 mg, alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine), comprimé, orale
- DIN 02417197 - 12,5 mg, alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine), comprimé, orale
- DIN 02417189 - 25 mg, alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine), comprimé, orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
PM Nº 217457 | 2018-08-30 | Délivrance d'une LNO 2018-10-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada 2018-06-22 au sujet de l'étiquetage de classe mise à jour pour les inhibiteurs DPP-4 pour tenir compte des préoccupations de sécurité pour arthralgie. Des modifications ont été effectuées dans la section Effets indésirables de la MP. Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 211126 | 2018-01-12 | Délivrance d'un AC 2018-04-12 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada 2017-11-14 pour les fabricants de inhibiteurs de la dipeptidyl peptidas-4 (DPP-4) demandant des modifications liées aux bullous pemphigoid. Les sections Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables de l'MP ont été modifiées. Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Publié 2018-01-25 | Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour inhibiteurs de la dipeptidyl peptidas-4 (DPP-4) (gliptines) : alogliptine, saxagliptine, sitagliptine et linagliptine publié. |
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Sans objet 2017-04-01 | Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Trajenta, Januvia, Janumet, Janumet XR, Nesina, Kazano, Jentadueto, Onglyza, Komboglyze, Oseni, Qtern, Glyxambi entre 2017-04-01 et 2017-04-30, indiquées sur le site web. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Sans objet 2017-06-15 | Résumé de l'examen de l'innocuité pour Inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) alogliptine, saxagliptine, sitagliptine et linagliptine publié. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Sans objet 2017-04-27 | Résumé de l'examen de l'innocuité pour Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) publié. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Sans objet 2016-11-14 | Résumé de l'examen de l'innocuité pour Inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) publié. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Sans objet 2016-10-21 | Résumé de l'examen de l'innocuité pour Traitements à base d'incrétine: sitagliptine, saxagliptine, linagliptine et alogliptine (seules ou associées à la metformine) et exénatide publié. |
Nouvel examen de l’innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2016-04-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour les inhibiteurs de la dipetidylpeptidase-4 (DPP-4) (Januvia, Janumet, Onglyza, Komboglyze, Trajenta, Jentadueto, Nesina, Kazano, Oseni) entre 2016-04-01 et 2016-04-30. |
SPDN Nº 183709 | 2015-04-30 | Délivrance d’un AC 2016-04-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour ajouter dans la monographie de produit les données issues de l’Essai examine sur l’innocuité cardiovasculaire. Dans l’ensemble, le profil risques-avantages-incertitudes pour Nesina reste favorable. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 183700 | 2015-04-23 | Délivrance d’un AC 2016-04-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la monographie de produit avec les données des deux dernières années tirées de l’étude Endure. Dans l’ensemble, le profil risques-avantages-incertitudes pour Nesina reste favorable. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Nouvel examen de l’innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2015-12-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Januvia, Janumet, Janumet XR, Onglyza, Komboglyze et Trajenta, Jentadueto, Nesina, Kazano entre 2015-12-01 et 2015-12-31. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02417200) | Sans objet | Date de la première vente : 2014-04-30 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02417189, 02417197) | Sans objet | Date de la première vente : 2014-04-30 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 158335 | 2012-08-29 | Délivrance d'un AC 2013-11-27 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nesina
SMD émis le : 2014-02-10
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Nesina.
Alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine), 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg, comprimé, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02417189 - comprimé de 6,25 mg
- DIN 02417197 - comprimé de 12,5 mg
- DIN 02417200 - comprimé de 25 mg
Takeda Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 158335
Le 27 novembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Nesina.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Nesina a un profil avantages/risques favorable à l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 (DNID) :
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
L'utilisation de Nesina (alogliptine), un antihyperglycémiant oral, a été autorisée pour améliorer le contrôle glycémique chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 (DNID) :
- comme monothérapie en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice chez les patients pour qui la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'intolérance;
- en association avec la metformine quand le régime alimentaire et l'exercice associés à la metformine seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec une sulfonylurée quand le régime alimentaire et l'exercice associés à une sulfonylurée seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec la pioglitazone quand le régime alimentaire et l'exercice associés à la pioglitazone seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec la pioglitazone et la metformine quand le régime alimentaire et l'exercice associés à cette bithérapie ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association à l'insuline (avec ou sans metformine) quand le régime alimentaire et l'exercice associé à une dose stable d'insuline seule (avec ou sans metformine) ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
Nesina est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Nesina a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Nesina, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Nesina [6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg d'alogliptine (sous forme de benzoate d'alogliptine)] est offert en comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, les comprimés contiennent les ingrédients suivants : mannitol; cellulose microcristalline; hydroxypropylcellulose; croscarmellose sodique; stéarate de magnésium; hypromellose 2910; dioxyde de titane (E171); oxyde de fer rouge (E172) (dans les comprimés de 25 mg et de 6,25 mg); oxyde de fer jaune (E172) (dans les comprimés de 12,5 mg); polyéthylèneglycol (macrogol 8000); et encre d'imprimerie (gris F1).
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Nesina a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Nesina a un profil avantages/risques favorable à l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 (DNID) :
- Monothérapie
- en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice chez les patients pour qui la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'intolérance;
- Traitement d'association
- en association avec la metformine quand le régime alimentaire et l'exercice associés à la metformine seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec une sulfonylurée quand le régime alimentaire et l'exercice associés à une sulfonylurée seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec la pioglitazone quand le régime alimentaire et l'exercice associés à la pioglitazone seule ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association avec la pioglitazone et la metformine quand le régime alimentaire et l'exercice associés à cette bithérapie ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat;
- en association à l'insuline (avec ou sans metformine) quand le régime alimentaire et l'exercice associé à une dose stable d'insuline seule (avec ou sans metformine) ne suffisent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
Le diabète de type 2 représente la majorité des cas de diabète signalés au Canada. Les changements apportés au mode de vie, comme le régime alimentaire et l'exercice, sont habituellement recommandés dans la prise en charge initiale du diabète de type 2. Or, il s'agit d'une maladie progressive et la médication est souvent nécessaire pour arriver à maîtriser la glycémie. Même si la plupart des patients débutent par une monothérapie orale, bon nombre d'entre eux requièrent, au fil du temps, un régime médicamenteux plus intensif, qui doit souvent combiner deux ou trois agents oraux. Par conséquent, on a constamment besoin de nouvelles thérapies antidiabétiques, en particulier d'agents oraux bien tolérés.
Nesina s'est révélé efficace pour traiter les patients atteints du diabète de type 2 qui ont besoin d'aide pour maîtriser leur glycémie. L'autorisation de mise sur le marché s'appuie principalement sur cinq études de phase III (SYR-322-PLC-010, SYR-322-MET-008, SYR-322-SULF-007, SYR-322-TZD-009 et SYR-322-INS-011). De plus, les données de deux études de phase III à long terme (01-06-TL-322-OPI-004 et SYR-322-305) ont également été analysées en vue d'évaluer l'efficacité de Nesina comme traitement d'entretien à long terme.
Le paramètre primaire d'efficacité, pour l'ensemble des cinq études de phase III, a été défini comme la variation du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) entre le début de l'étude et la semaine 26. Les résultats des cinq études ont montré que les patients des groupes recevant une dose de 12,5 mg et de 25 mg ont obtenu des réductions significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c (p< 0.001) en comparaison à ce qui a été observé dans le groupe placebo, sans égard à la thérapie d'appoint. Bien que les patients du groupe recevant la dose de 25 mg aient obtenu des réductions plus importantes du taux d'HbA1c que ceux du groupe recevant une dose de 12,5 mg (dans quatre des cinq études, à l'exception de l'Étude SYR-322-MET-008), l'écart moyen entre les deux doses n'était pas significatif. Une relation dose-effet positive était plus évidente chez les patients présentant un taux d'HbA1c plus élevé au départ.
Pour évaluer l'utilisation à long terme, le paramètre primaire d'efficacité des études SYR-322-305 et 01-06-TL-322OPI-004 a été défini comme la variation du taux d'HbA1c entre le début des études et la semaine 5 ou 104. Les résultats des deux études ont également confirmé l'efficacité à long terme de Nesina.
L'évaluation de l'efficacité de Nesina est fondée principalement sur les données issues de douze études contrôlées de phase III et d'une étude de détermination posologique de phase II. De plus, on a également examiné les données provisoires d'une étude sur les effets cardiovasculaires à long terme chez les patients à risque élevé, Étude SYR-322-402. Les événements indésirables (EI) liés au traitement les plus souvent signalés avec Nesina (> 3 % des patients) ont été les suivants : céphalées (5,4 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,2 %); rhinopharyngite (5,1 %); infection urinaire (4,2 %); hypertension (3,9 %); diarrhée (3,8 %); et les douleurs dorsales (3,3 %).
Les événements indésirables graves liés au traitement les plus souvent signalés chez les patients recevant 25 mg de Nesina dans les études cliniques de phase II et III étaient les suivants : douleurs thoraciques non cardiaques [élément fondé sur les renseignements figurant dans la base de données sur les présentations de drogue nouvelle (PDN), qui ne comprennent pas les patients de l'étude 402] (0,3 %); ainsi que l'angine de poitrine (0,2 %); angine de poitrine instable (0,1 %); infarctus du myocarde (0,1 %); maladie des artères coronaires (0,1 %); embolie pulmonaire (0,1 %); pneumonie (0,1%); arthrose (0,1 %) et insuffisance cardiaque (éléments fondés sur les renseignements figurant dans la base de données sur la PDN et dans les bases de données sur l'innocuité actualisées) (0,1 %). De même, les causes de décès les plus souvent signalées sont les accidents cardiovasculaires. Dans l'ensemble, ces résultats appuient les données sur les populations de patients à risque cardiovasculaire relativement élevé (et à risque cardiovasculaire très élevé, comme dans le cas de l'Étude 402) qui participent à ces études.
Tous les problèmes d'innocuité relevés pendant l'examen de la PDN de Nesina sont clairement indiqués dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Nesina.
Takeda Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Nesina. Après correction des lacunes relevées pendant l'examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
À l'heure actuelle, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont importants sur le plan clinique et les avantages du traitement par Nesina semblent dépasser les risques définis. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Nesina présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage (et d'une surveillance appropriée). La monographie de produit de Nesina présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nesina?
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Nesina a été déposée auprès de Santé Canada le 29 août 2012. Pendant l'examen préliminaire, des lacunes ont été relevées dans les sections Chimie et fabrication et Efficacité clinique de la présentation, ce qui a entraîné la délivrance d'un avis d'insuffisance à l'examen préliminaire (AIEP). En réponse à l'AIEP, le promoteur a corrigé toutes les lacunes et a reçu une Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire le 31 janvier 2013. La présentation a fait l'objet d'un processus d'examen et l'avis de conformité a été émis le 27 novembre 2013.
Étapes importantes de la présentation: Nesina
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2012-06-04 |
Dépôt de la présentation : | 2012-08-29 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2012-11-08 |
Réponse déposée : | 2012-12-19 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-01-31 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2013-09-06 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2013-11-19 |
Évaluation clinique terminée : | 2013-11-26 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-11-26 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2013-11-27 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Nesina est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et Règlement.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'alogliptine (l'ingrédient médicinal de Nesina) est un inhibiteur puissant, réversible et sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), une enzyme qui prend part à l'inactivation des hormones incrétines, permettant ainsi d'accroître la concentration de ces dernières dans le sang et de réduire la concentration plasmatique de glucose à jeun et postprandiale de façon gluco-dépendante chez les patients atteints de diabète de type 2 (DNID).
L'exposition à l'alogliptine était de deux à quatre fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale grave ou une néphropathie au stade terminal ou chez les patients en dialyse. Par conséquent, on recommande d'administrer une dose initiale plus faible d'alogliptine, soit 12,5 mg, une fois par jour, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, et une dose de 6,25 mg, une fois par jour, chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou une néphropathie au stade terminal ou chez les patients en dialyse.
Pharmacodynamique
Allongement de l'intervalle QT
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT de Nesina a été évalué dans une étude approfondie. Lors d'une étude par électrocardiogramme (ECG) à simple insu, randomisée, contrôlée par placebo et à groupes parallèles, les patients sains ont reçu une dose de Nesina équivalente à 50 mg une fois par jour pendant 7 jours. Dans le groupe de patients qui avaient reçu 50 mg de Nesina, l'écart moyen le plus important en matière d'intervalle QTc par rapport au placebo était de 4,5 ms [Intervalle de confiance (IC) de 90 % : de 0,4 à 8,5] deux heures après l'administration de la dose au septième jour de traitement, et dans le groupe qui avait reçu 400 mg de Nesina, l'écart moyen le plus important était de 5,8 ms (IC de 90 % : de 1,8 à 9,7) une heure après l'administration de la dose au septième jour de traitement. Même si la dose recommandée de 25 mg de Nesina n'a pas fait l'objet d'un essai, aucun allongement de l'intervalle QTc significatif sur le plan clinique n'est prévu pour cette dose, d'après les données du modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique.
L'expérience d'utilisation de Nesina est limitée chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA). Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Nesina à ces patients.
Interactions médicamenteuses
Les données cliniques montrent que les propriétés pharmacocinétiques de l'alogliptine ne sont pas modifiées de façon significative lorsqu'elle est donnée en co-administration avec le cytochrome P-450 (CYP 3A4, 2C8, 2C9), la glycoprotéine P (P-gp), le transporteur de cations organiques 2 (OCT de type 2) et les inhibiteurs d'alphaglucosidase. En co-administration, l'alogliptine n'a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques du CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, P-gp et des substrats des OCT de type 2.
Dans l'ensemble, les données des études de pharmacologie clinique sont jugées suffisantes. Aucune préoccupation majeure qui empêcherait la commercialisation de Nesina n'a été signalée. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Nesina pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Le programme clinique de Nesina comprenait cinquante-cinq études menées dans le cadre des phases I à III sur des sujets sains volontaires et des patients atteints de diabète de type 2. En ce qui concerne cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a présenté sept études cliniques pivotales et huit études cliniques non pivotales pour appuyer les indications.
L'autorisation de mise en marché de Nesina s'appuie principalement sur cinq études de phase III et sur l'analyse de deux études à long terme.
Pour les cinq études de phase III, Nesina a été évalué soit en monothérapie (Étude SYR-322-PLC-010) ou comme thérapie d'appoint avec la metformine (Étude SYR-322-MET-008), avec une sulfonylurée (Étude SYR-322-SULF-007), avec la pioglitazone [avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Étude SYR-322-TZD-009)] ou avec l'insuline [avec ou sans metformine (Étude SYR-322-INS-011)].
Les cinq études de la phase III étaient multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à trois volets de traitement et d'une durée de 26 semaines. Les études ont évalué Nesina administré à raison de 12,5 mg et de 25 mg une fois par jour. Dans toutes les études, la randomisation des patients a été classée selon un rapport de 2:2:1 (12,5 mg: 25 mg: placebo) à l'exception de l'étude SYR-322-INS-011, dont la randomisation a été classée selon un rapport 1:1:1. Toutes les études comportaient une période de stabilisation contrôlée par placebo d'une durée de quatre semaines avant la répartition aléatoire suivie d'une période de traitement de 26 semaines. Les patients qui ont participé aux études devaient être atteints de diabète de type 2 et présenter un déséquilibre glycémique avant la répartition aléatoire.
Les caractéristiques démographiques des participants étaient assez représentatives de la population cible. Les paramètres démographiques et les caractéristiques de départ en ce qui a trait au sexe, à l'âge, à la race et à l'indice de masse corporelle (IMC) ne présentaient pas de différences significatives. La moyenne d'âge des cinq études variait entre 53 et 57 ans (extrêmes : 21 et 80 ans). En moyenne entre 14 et 27 % des patients répartis aléatoirement étaient des gens âgés (65 ans ou plus). La majorité des patients répartis aléatoirement étaient de race blanche, suivie par les Asiatiques et les Noirs. L'IMC moyen des patients répartis aléatoirement variait entre 30 et 33.
La durée de la maladie moyenne variait entre 2,8 ans chez les patients de l'étude sur la monothérapie (SYR-322-PLC-010) et 13,4 années chez les patients de l'étude en association avec l'insuline (SYR-322-INS-011). Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était semblable dans la plupart des cas (écart moyen entre 7,9 et 8,2) sauf dans le cas de l'étude en association avec l'insuline (SYR-322-INS-011) dont l'écart moyen était de 9,3 ans.
Dans l'ensemble des cinq études, la variable d'efficacité primaire était la variation du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 26. Les résultats des cinq études ont montré que les patients des groupes recevant une dose de 12,5 mg et de 25 mg ont obtenu des réductions moyennes significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c (p< 0.001) en comparaison à ce qui a été observé dans le groupe placebo, sans égard à la thérapie d'appoint. Bien que les patients du groupe recevant la dose de 25 mg aient obtenu des réductions plus importantes du taux d'HbA1c que ceux du groupe recevant une dose de 12,5 mg (dans quatre des cinq études, à l'exception de l'Étude SYR-322-MET-008), l'écart moyen entre les deux doses n'était pas significatif. Une relation dose-effet positive était plus évidente chez les patients présentant un taux d'HbA1c plus élevé au départ.
Nesina en monothérapie (SYR-322-PLC-010)
Le Nesina administré comme monothérapie à raison d'une dose de 25 mg a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales dès la quatrième semaine et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun, dès la première semaine, comparativement au placebo à la semaine 26.Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (30 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Nesina comme traitement d'appoint à la metformine (SYR-322-MET-008)
Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint à la metformine (dose moyenne = 1 846,7 mg) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (paramètre secondaire) à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Une amélioration significative du taux d'HbA1c comparativement à l'ajout d'un placebo a été observée dès la quatrième semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la semaine 26. Une amélioration significative de la glycémie plasmatique à jeun comparativement à l'ajout d'un placebo a été observée dès la première semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la semaine 26. Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8,2 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (24,0 %).
Nesina comme traitement d'appoint avec une sulfonylurée (SYR-322-SULF-007)
Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint avec une sulfonylurée (dose moyenne = 12,2 mg) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Aucune différence significative n'a été observée dans le groupe placebo en ce qui concerne la variation moyenne de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 par rapport aux valeurs initiales (Nesina, à raison de 25 mg, a montré une baisse de 0,47 mmol/L comparativement à une augmentation de 0.122 mmol/L avec le placebo). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (15,7 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (28,3 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Nesina comme traitement d'appoint à la pioglitazone (SYR-322-TZD-009)
Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint à la pioglitazone (dose moyenne = 35,0 mg, avec ou sans metformine ou une sulfonylurée) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c, par rapport aux valeurs initiales, et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Au début de l'étude, environ 56 % et 21 % des patients recevaient de la metformine ou une sulfonylurée, respectivement. On a observé des réductions significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c comparativement au placebo chez les patients traités avec Nesina à raison de 25 mg, indépendamment d'un traitement d'appoint à la metformine ou avec une sulfonylurée. Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (9.0 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (12,4 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Nesina comme traitement d'appoint à l'insuline - avec ou sans metformine (SYR-322-INS-011)
Nesina a été étudié chez des patients dont le taux d'HbA1c au début de l'étude était supérieur à 8,0 et qui prenaient de l'insuline à des doses variant entre 15 et 100 UI/jour soit en monothérapie (42 % de l'échantillon total) ou comme traitement d'appoint à l'insuline (58 % de l'échantillon total). La plupart des insulines utilisées dans le cadre de l'étude étaient mélangées ou basales. Le Nesina, à raison de 25 mg, administré une fois par jour comme traitement d'appoint à l'insuline (dose moyenne = 56,5 UI, avec ou sans metformine) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c, par rapport aux valeurs initiales, et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Les taux d'achèvement de l'étude étaient faibles (42 % des patients ont terminé l'étude dans le groupe recevant le placebo et 60 % des patients ont terminé l'étude dans le groupe recevant le Nesina à raison de 25 mg par jour). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (19,4 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (40 %). On a observé des réductions significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c comparativement au placebo chez les patients traités avec Nesina à raison de 25 mg, indépendamment d'un traitement d'appoint à la metformine. Une amélioration significative du taux d'HbA1c comparativement au placebo a été observée dès la quatrième semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la fin de l'étude. Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Pour ce qui est de l'utilisation de Nesina à long terme, deux études (SYR-322-305 et 01-06-TL-322OPI-004) ont également été analysées pendant l'évaluation de la PDN. Les paramètres primaires des deux études étaient la variation du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 ou la semaine 104 (les résultats présentés se fondent sur une analyse provisoire des données obtenues à la semaine 52 dans le cadre de l'étude 305).
Nesina comme traitement d'appoint à la metformine par comparaison à glipizide comme traitement d'appoint à la metformine (SYR-322-305)
Dans cette étude, les patients ont été répartis aléatoirement dans un groupe recevant Nesina à raison de 25 mg par jour ou du glipizide comme traitement d'appoint à la metformine. Les patients du groupe traité au glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg/jour qui a uniquement été ajustée par le chercheur si le patient montrait des signes d'une hyperglycémie persistante (taux de glycémie plasmatique à jeun égal ou supérieur à 13,9 mmol/L) sur une période de dix-huit semaines. La dose quotidienne maximale a été fixée à 20 mg/jour. Après quoi, on a maintenu la dose de glipizide constante. La dose journalière moyenne de glipizide était de 5,2 mg après la période d'ajustement.
Les résultats de l'analyse provisoire réalisée à la semaine 52 indiquent que l'ajout de Nesina, à raison de 25 mg par jour, à un traitement par metformine (dose moyenne = 1 835,3 mg) a démontré une amélioration du taux d'HbA1c (-0,61 %) par rapport aux valeurs initiales qui se sont avérées statistiquement non inférieures aux valeurs enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant le glipizide et la metformine (dose moyenne = 1 823,5 mg, -0,52 %). La variation moyenne du taux de glycémie plasmatique à jeun à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant le Nesina, à raison de 25 mg, et la metformine a été beaucoup plus marquée que celle enregistrée dans le cadre d'une thérapie combinant le glipizide et la metformine (p< 0.001). Un nombre significativement plus élevé de patients recevant 25 mg de Nesina combinés à un traitement par metformine (55,3 %) a atteint un taux cible d'HbA1c égal ou supérieur à 7,0 % comparativement aux patients recevant du glipizide et de la metformine (47,4 %) à la semaine 52 (p< 0.001). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8,9 %) comparativement à ceux du groupe recevant du glipizide et de la metformine (11,8 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Nesina comme traitement d'appoint à la pioglitazone combinée à la metformine (01-06-TL-322OPI-004)
L'ajout de Nesina, à raison de 25 mg par jour, à un traitement combinant 30 mg de pioglitazone et de metformine (dose moyenne = 1 867,9 mg) a démontré une amélioration significative sur le plan clinique du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 52 qui se sont avérées statistiquement non inférieures et supérieures sur le plan statistique aux valeurs enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant 45 mg de pioglitazone et de metformine (dose moyenne = 1 847,6 mg). Les réductions significatives du taux d'HbA1c observées dans le cadre d'une thérapie combinant 25 mg de Nesina à 30 mg de pioglitazone et de metformine sont demeurées uniformes pendant les 52 semaines de traitement comparativement à celles obtenues au moyen d'une thérapie de 45 mg de pioglitazone et de metformine (p< 0.001 à chaque intervalle temporel). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg en plus de 30 mg de pioglitazone et de metformine ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (10,9 %) comparativement à ceux du groupe recevant 45 mg de pioglitazone et de metformine (21,7 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'évaluation de l'innocuité de Nesina est fondée sur une étude de phase II de détermination posologique et douze études contrôlées de phase III. Les études de phase III comprennent les sept études pivotales décrites dans la section Efficacité clinique. On a également examiné les données provisoires d'une étude sur les issues cardiovasculaires à long terme chez les patients à risque élevé, Étude 402.
Dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale, l'analyse d'innocuité s'est fondée sur les groupes suivants :
- placebo [nombre de patients (N) = 793];
- agents de comparaison, N = 2257 (patients recevant du glipizide, de la metformine ou du pioglitazone sans Nesina);
- Nesina à raison de 12,5 mg, N = 2476 (y compris les patients traités avec des médicaments de fond ou des traitements d'appoint en co-administration avec le Nesina);
- Nesina, à raison de 25 mg (voir les commentaires relatifs à iii), N = 3749; et
- tous les patients traités par Nesina, N = 6354 (patients qui ont reçu l'une ou l'autre des doses de Nesina).
Pendant l'analyse préliminaire de l'étude 402, on a constaté qu'un plus grand nombre de patients traités avec le Nesina présentaient des concentrations élevées de transaminase hépatique comparativement à celles observées dans le groupe recevant le placebo. Par conséquent, on a demandé au promoteur de fournir des données supplémentaires sur l'innocuité. Ce dernier a présenté des données à jour en vue de l'étude et a aussi présenté d'autres données de 104 semaines provenant d'études en cours (SYR-322-305). De plus, pour améliorer la base de données sur l'innocuité hépatique, le promoteur a ajouté les données provenant de cinq études de phase II et III menées au Japon (SYR-322-CCT-001, SYR-322-CCT-003-006) et d'une étude de phase III menée en Chine (SYR-322-308). Toutes les données supplémentaires ont déjà été présentées à la Food and Drug Administration des États-Unis. Pourtant, contrairement aux études SYR-322-402 et SYR-322-305, les résultats de l'analyse intégrée de l'efficacité et de l'innocuité menée dans le cadre des études réalisées au Japon et en Chine n'ont pas été présentés dans le cadre de la PDN originale. Par conséquent, Santé Canada considère ces études comme des études d'appoint seulement.
Selon les nouvelles données sur l'innocuité qui ont été présentées, l'exposition totale des patients qui ont reçu une dose de 25 mg de Nesina était presque deux fois plus élevée que celle indiquée dans les données sur l'innocuité de la PDN originale. Cette augmentation s'explique principalement par la prise en compte d'une année supplémentaire de données sur l'innocuité obtenues dans le cadre de l'étude 402 et, dans une moindre mesure, des données supplémentaires obtenues dans le cadre de l'étude SYR-322-305. Par conséquent, voici une mise à jour des valeurs associées aux groupes suivants :
- placebo, N = 3 647;
- agent de comparaison, N = 2 340;
- tous les agents de comparaison, N = 5 987 [groupes i) et ii) combinés];
- Nesina, à raison de 12,5 mg, N = 2 944;
- Nesina, à raison de 25 mg, N = 6 626 et
- tous les groupes traités avec le Nesina, N = 9 857.
Dans les nouvelles données sur l'innocuité qui ont été présentées et dans la PDN originale, les caractéristiques de base des groupes inclus dans l'analyse de l'innocuité étaient globalement identiques; soit 56 % d'hommes âgés d'environ 57 ans. Dans l'ensemble, 60 % des patients étaient de race blanche et 28 % des patients étaient Asiatiques. L'IMC moyen était d'environ 30 kg/m² et 44 % des patients ont présenté un IMS égal ou supérieur à 30 kg/m². En moyenne, les patients souffraient de diabète depuis environ 7 ans.
La proportion de patients présentant des événements indésirables liés au traitement était comparable dans tous les groupes. Dans l'ensemble de données de la PDN originale, les patients qui avaient signalé des événements indésirables étaient classés dans les groupes suivants : 64,8 % des patients qui prenaient un placebo; 68,6 % des patients qui prenaient un agent de comparaison; et 67,5 % et 66,6 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement. Des événements indésirables graves ont été signalés par 3,2 % des patients qui prenaient le placebo, 5,2 % des patients qui prenaient l'agent de comparaison et 4,0 % et 4,7 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement. Des événements indésirables graves entraînant l'interruption du traitement ont été signalés chez 2,3 % des patients qui prenaient le placebo, 5,8 % des patients qui prenaient l'agent de comparaison et 3,6 % et 4,1 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement.
Les événements indésirables liés au traitement les plus souvent signalés avec Nesina (> 3 % des patients) ont été les suivants : céphalées (5,4 %); infection des voies respiratoires supérieures (5,2 %); rhinopharyngite (5,1 %); infection urinaire (4,2 %); hypertension (3,9 %); diarrhée (3,8 %); et les douleurs dorsales (3,3 %).
Les événements évalués par le promoteur qui ont un rapport probable avec le Nesina, d'après une comparaison avec le placebo ou avec un agent de comparaison étaient les suivants : rhinopharyngite; infection des voies respiratoires supérieures; influenza; céphalées; douleurs abdominales; nausée; dyspepsie; reflux gastro-œsophagien; diarrhée; prurit; éruption cutanée; hypersensibilité; douleurs musculosquelettiques; maux de dos; myalgie; spasmes musculaires; et insomnie.
Les événements indésirables graves liés au traitement les plus souvent signalés chez les patients recevant Nesina à raison de 25 mg dans les études cliniques de phase II et III étaient la douleur thoracique non cardiaque [élément fondé sur les renseignements figurant dans la base de données sur les présentations de drogue nouvelle (PDN), qui ne comprennent pas les patients de l'étude 402] (0,3 %), ainsi que l'angine de poitrine (0,2 %), l'angine de poitrine instable (0,1 %), infarctus du myocarde (0,1 %), maladie des artères coronaires (0,1 %), embolie pulmonaire (0,1 %), pneumonie (0,1 %), de arthrose (0,1 %) et l'insuffisance cardiaque, (élément fondé sur les renseignements figurant dans la base de données sur la PDN et dans les bases de données sur l'innocuité actualisées) (0,1 %). De même, les causes de décès les plus souvent signalées sont les accidents cardiovasculaires. Dans l'ensemble, ces résultats appuient les données sur les populations de patients à risque cardiovasculaire relativement élevé qui participent à ces études et particulièrement celles concernant les patients qui participent à l'étude 402.
Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier
Appareil cardiovasculaire
L'innocuité cardiovasculaire de Nesina a été évaluée dans le cadre d'une étude en cours sur les effets cardiovasculaires (Étude 402). L'analyse du paramètre primaire composite, soit les EI cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), a révélé que le Nesina n'est pas en cause dans au moins 51 % des augmentations du risque cardiovasculaire lorsqu'on le compare au placebo comme traitement d'appoint à une thérapie courante, dont la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % égal à 1,51. Le promoteur s'engage toutefois à fournir d'autres données lorsque celles de l'étude en cours seront disponibles afin d'établir clairement que la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de risque estimé est inférieure à 1,3.
Insuffisance hépatique
L'innocuité hépatique a fait l'objet d'une attention particulière pendant l'évaluation de Nesina. Comme nous l'avons mentionné précédemment, d'après les résultats provisoires de l'étude 402, nous avons observé un nombre accru de patients présentant des concentrations élevées de transaminase hépatique dans le groupe traité avec le Nesina comparativement à celles des patients du groupe qui recevaient un placebo. Cette observation, combinée aux déclarations post-commercialisation faisant état de cas de toxicité hépatique grave (dont certains mortels), a soulevé des préoccupations relatives à l'innocuité hépatique. Or, les nouvelles données disponibles présentées dans la PDN et les autres données demandées par Santé Canada ont permis de procéder à une évaluation plus exhaustive de l'innocuité hépatique.
Une analyse regroupée des nouvelles données sur l'innocuité, combinée aux données sur l'innocuité des études de phase II et III, ne fournit aucune preuve concernant l'élévation marquée des concentrations de transaminase hépatique chez les patients traités avec le Nesina comparativement aux patients traités avec un agent de comparaison. Les données initiales de l'étude 402 révèlent une augmentation du nombre de patients traités avec le Nesina qui présentent des concentrations élevées de transaminase hépatique comparativement à ceux qui reçoivent un placebo, particulièrement des patients qui présentent une concentration d'alanine aminotransférase (ALT) 3 fois, 5 fois et 10 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale. Grâce à l'augmentation du nombre d'événements survenus dans le cadre de l'étude 402 et à l'actualisation de sa base de données, le déséquilibre relatif à l'élévation des concentrations d'ALT est devenu moins apparent. On observe uniquement une tendance vers une légère augmentation de l'incidence, comparativement aux patients qui reçoivent un placebo.
L'analyse des événements hépatiques indésirables graves chez les patients qui reçoivent Nesina n'a pas révélé de cas qui satisfont aux critères de la règle de Hy, indiquant une hépatotoxicité grave causée par un médicament, et les autres cas d'élévations marquées des concentrations de transaminase hépatique étaient généralement causés par d'autres étiologies probables. De plus, aucune séquelle grave, comme une manifestation d'insuffisance hépatique, n'a été observée parmi tous les cas d'élévations marquées des concentrations de transaminase hépatique signalés chez les patients traités avec Nesina et les problèmes signalés ont disparu avec interruption de traitement.
Selon ce qui est décrit ci-dessus, il semble que le risque d'hépatotoxicité associé à Nesina soit négligeable. Puisqu'on ne peut écarter avec certitude le risque d'exacerbation de l'hépatotoxicité, la monographie de produit de Nesina comporte une mise en garde qui mentionne les déclarations post-commercialisation relatives à l'insuffisance hépatique sévère et recommande de surveiller étroitement les patients en cas de troubles hépatiques. La monographie de produit de Nesina recommande également de procéder à l'examen des fonctions hépatiques avant d'administrer le traitement. De plus, il faut faire preuve de prudence au moment d'utiliser Nesina pour traiter des patients qui présentent des anomalies dans les analyses de la fonction hépatique et interrompre le traitement si les résultats du patient aux analyses de la fonction hépatique présentent pendant le traitement des anomalies significatives sur le plan clinique qui ne peuvent s'expliquer autrement. L'emploi de Nesina n'est pas recommandé chez les patients atteints de troubles hépatiques graves étant donné l'insuffisance de données sur l'innocuité pour ce segment de la population.
Pancréatite et cancer du pancréas
Dans le cadre d'études cliniques de phase II et III, on a observé un plus grand nombre de cas de pancréatites aiguës chez les patients traités par le Nesina que chez les patients répartis dans tous les autres groupes de comparaison. Un cas mortel de pancréatite a été signalé chez un patient qui ne présentait aucun facteur de risque particulier et qui a reçu du Nesina dans le cadre d'une étude de prolongation ouverte non contrôlée. L'incidence globale de la pancréatite était d'environ 0,2 % chez les patients traités par Nesina, à raison de 25 mg, comparativement à 0,1 % des patients répartis dans les autres groupes de comparaison.
L'utilisation d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) a été associée à la pancréatite. Par conséquent, la monographie de produit des autres inhibiteurs de DPP-4 contient des avertissements sur l'étiquette concernant le risque possible avec cette classe de médicaments. La monographie de produit de Nesina contient également un énoncé dans la section Mise en garde et précautions qui mentionne les cas de pancréatite aiguë, y compris les cas mortels, dans les études cliniques et les déclarations post-commercialisation, et qui recommande une vigilance accrue à l'égard des signes précurseurs de cette maladie, l'interruption du traitement par le Nesina et l'administration d'une autre thérapie si l'on observe des symptômes de pancréatite.
Récemment, des préoccupations ont été soulevées concernant la possibilité d'un risqu
e accru de cancer du pancréas associé à l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4 et des analogues de l'incrétine. Aucun cas de cancer du pancréas n'a été observé pendant les études cliniques contrôlées de phase II et III, auxquelles 9 857 patients ont participé, quoique la durée d'exposition était généralement limitée. Deux cas de cancers du pancréas ont toutefois été signalés chez des patients âgés (et par conséquent à des coefficients de risque plus élevés) participant à une étude de prolongation ouverte et non contrôlée sur le Nesina. Étant donné l'absence d'éléments de comparaison dans cette étude, il n'a pas été possible d'estimer la fréquence de cet événement. Ce problème d'innocuité est indiqué dans le plan de gestion des risques relativement à Nesina.
Réactions d'hypersensibilité
De manière générale, la fréquence des réactions d'hypersensibilité signalées était semblable chez les patients traités par Nesina et les patients qui recevaient un autre agent de comparaison, à l'exception d'événements comme le prurit et les éruptions cutanées qui sont survenus le plus souvent chez les patients traités par Nesina. À la lumière des déclarations post-commercialisation relatives aux réactions d'hypersensibilité grave chez les patients traités par Nesina, dont les cas de réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens-Johnson, un avertissement à ce sujet a été inclus dans la monographie de produit de Nesina dans la section Mise en garde et précautions.
Insuffisance rénale
La sécrétion tubulaire rénale est la principale voie d'élimination du Nesina. Par conséquent, il faut procéder à l'évaluation des fonctions rénales avant de commencer le traitement. L'administration d'une dose réduite est requise en cas d'insuffisance hépatique modérée (12,5 mg) et d'insuffisance rénale grave ou de maladie rénale en stade terminal (6,25 mg). L'innocuité de Nesina a uniquement été évaluée chez quelques patients atteints d'insuffisance rénale grave; mais aucune différence notable sur le plan des événements indésirables n'a été détectée par rapport au placebo.
Populations particulières
Gériatrie
Aucun risque accru d'événement indésirable précis n'a été signalé chez les patients recevant Nesina à raison de 25 mg dans les études groupées de phase II et III menées chez les patients âgés (65 ans ou plus). La monographie de produit de Nesina recommande de faire preuve de prudence au moment d'administrer ce produit aux patients âgés.
Pédiatrie
L'innocuité et l'efficacité de Nesina n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, cette population ne doit pas être traitée avec le Nesina.
La Direction des produits de santé commercialisés a examiné un plan de gestion des risques qui a été jugé acceptable une fois que de petites lacunes ont été corrigées.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non cliniques portant sur la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicité de l'alogliptine (l'ingrédient médicinal de Nesina) ont été examinées et jugées acceptables. Les effets de l'alogliptine ont été évalués dans le cadre d'un programme exhaustif d'études toxicologiques qui a porté sur tous les paramètres en adéquation avec la présente indication et la population de patients.
Dans les études de toxicité à doses multiples menées chez le rat et le chien d'une durée allant jusqu'à 26 et à 39 semaines respectivement, on constate que l'alogliptine est bien tolérée en général. À la suite de l'administration de doses répétées par voie orale chez le rat, les principaux organes touchés par la toxicité de l'alogliptine étaient le foie, les reins et la vessie. On a observé une toxicité modérée du foie à des doses égales ou supérieures à 900 mg/kg/jour comme le reflètent les concentrations élevées d'aspartates sériques (AST), d'alanine transaminase (ALT) ou de phosphatase alcaline sérique (ALP), une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire minime ou bénigne. Outre la toxicité au niveau du foie, on a observé des atteintes sur les reins et la vessie à des doses égales ou supérieures à 1 333 mg/kg/jour. Une dégénérescence, une régénérescence, une dilatation ou une nécrose des tubules rénaux ont également été observées au niveau des reins. On a observé une hyperplasie des cellules transitionnelles (simple ou papillaire/nodulaire), une hémorragie, une inflammation, une érosion/ulcération et une dilatation au niveau de la vessie. Les complications rénales et urinaires ont contribué en partie à l'augmentation du taux de mortalité chez le rat à des doses variant de 1 333 à 2 000 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) chez le rat est fixée à 400 mg/kg, soit environ 147 fois la dose d'alogliptine quotidienne maximale recommandée chez l'humain adulte (25 mg). Le rougissement de la peau à l'intérieur des oreilles et l'œdème facial chez le chien, sans changements histopathologiques associés, ont été observés après exposition à des doses égales ou supérieures à 30 mg/kg/jour, indiquant la possibilité d'une réaction d'hypersensibilité. La DSENO chez les chiens observée dans le cadre d'une étude de 39 semaines était de 100 mg/kg/jour, soit environ 112 fois la dose maximale recommandée chez l'humain.
La monographie de produit de Nesina contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Nesina, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Nesina montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
NESINA | 02417189 | TAKEDA CANADA INC | Alogliptine (Benzoate d'alogliptine) 6.25 MG |
NESINA | 02417197 | TAKEDA CANADA INC | Alogliptine (Benzoate d'alogliptine) 12.5 MG |
NESINA | 02417200 | TAKEDA CANADA INC | Alogliptine (Benzoate d'alogliptine) 25 MG |