Sommaire des motifs de décision portant sur Opsumit

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Opsumit est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Opsumit

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Opsumit

Mise à jour :

2019-12-16

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Opsumit, un produit dont l'ingrédient médicinal est macitentan. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA..

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02415690 - 10 mg, macitentan, comprimé, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02415690)Sans objetDate de la première vente :
2019-09-09
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN Nº 2288172019-06-19Délivrance d'un AC
2019-08-12
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'étiquette de la boîte, de l'emballage-coque, l'MP, et le dépliant d'accompagnement. La presentation a été fondée sur le retrait de l'Actelion logo. Les changements ont examine examiné et est considéré acceptable. Un AC a été délivré.
Résumé de l'examen de l'innocuité publiéSans objetPublié
2019-03-01
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour Opsumit.
PDN Nº 2210482018-10-17Délivrance d'un AC
2018-11-28
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) d'Actelion Pharmaceuticals Ltd. à Janssen Inc. Avis de conformité délivré.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2018-04-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Opsumit entre 2018-04-01 et 2018-04-30.
PM Nº 1868962015-08-12Délivrance d’une Lettre de non-opposition
2015-11-18
Présentation déposée à titre de changements de Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin d’ajouter dans la section des Effets indésirables, Interactions médicamenteuse, Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique et Toxicologie de la monographie de produit des renseignements sur l’innocuité après la mise en marché. La présentation a été examinée et considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02415690)Sans objetDate de la première vente :
2014-01-15
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1613722012-11-16Délivrance d'un AC
2013-11-06
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Opsumit

SMD émis le : 2013-12-20

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Opsumit.

Macitentan, 10 mg, Comprimé, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02415690

Actelion Pharmaceuticals Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 161372

Le 6 novembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention d'Actelion Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Opsumit..

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Opsumit a un profil avantages/risques favorable au traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire [HTAP, groupe 1 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] afin de réduire la morbidité chez les patients atteints d'HTAP en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS, idiopathique ou héréditaire, ou bien liée à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale. Opsumit s'est révélé efficace en monothérapie, ainsi qu'en association à des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Opsumit, un antagoniste du récepteur de l'endothéline, a été autorisé pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire [HTAP, groupe 1 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] afin de réduire la morbidité chez les patients atteints d'HTAP en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS, idiopathique ou héréditaire, ou bien liée à une connectivité ou à une cardiopathie congénitale.

Opsumit s'est révélé efficace en monothérapie, ainsi qu'en association à des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.Sur le nombre total de patients ayant participé à l'étude clinique sur Opsumit pour le traitement de l'HTAP, 14 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L'innocuité et l'efficacité d'Opsumit n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Opsumit est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Opsumit est également contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent tomber enceintes, ainsi que chez les femmes qui allaitent. Opsumit a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Opsumit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Opsumit (macitentan à 10 mg) est offert sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le macitentan, chaque comprimé contient du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, du polysorbate 80, de la povidone, du glycolate d'amidon sodique de type A, de l'alcool polyvinylique, de la lécithine de soja, du talc, du dioxyde de titane et de la gomme xanthane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Opsumit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

2 Pourquoi Opsumit a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu'Opsumit a un profil avantages/risques favorable au traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire [HTAP, groupe 1 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] afin de réduire la morbidité chez les patients atteints d'HTAP en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS, idiopathique ou héréditaire, ou bien liée à une connectivité ou à une cardiopathie congénitale.

L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare, mais très grave, qui se caractérise par une élévation de la pression dans les artères pulmonaires et qui se présente cliniquement par une insuffisance cardiaque droite, ce qui se traduit pour le patient par un essoufflement de plus en plus grave. Au Canada, il existe à l'heure actuelle neuf médicaments (sans compter les génériques) appartenant à trois classes pharmacologiques qui sont autorisés pour le traitement de cette affection. Parmi ceux-ci, deux appartiennent à la classe des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), tout comme Opsumit. Les médicaments de cette classe agissent en bloquant l'action de l'endothéline, un peptide que l'on trouve dans les artères pulmonaires, qui a un effet vasoconstricteur puissant.

Opsumit s'est révélé efficace pour le traitement à long terme de l'HTAP. L'autorisation de mise en marché repose sur une étude pivotale des résultats (de phase III, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, avec groupes parallèles et axée sur les événements). Après analyse du paramètre primaire, on a constaté qu'Opsumit produit un effet significatif d'un point de vue statistique et pertinent au plan clinique de réduction du risque d'apparition d'événement de morbidité jusqu'à la fin du traitement à double insu. Les événements étaient notamment les suivants : décès, septostomie atriale, greffe de poumon, début d'un traitement par prostanoïdes intraveineux ou sous-cutané, autres types d'aggravation des événements liés à l'HTAP [présence concomitante d'une détérioration maintenue de la distance de marche en six minutes (DM6M) d'au moins 15 % par rapport au début de l'étude, aggravation des symptômes de l'HTAP et nécessité d'un nouveau traitement contre l'HTAP]. L'effet thérapeutique d'Opsumit sur le paramètre primaire est apparu rapidement et s'est maintenu pendant toute l'étude. Opsumit a permis d'obtenir une réduction globale relative des risques de morbidité ou de mortalité de 45 % sur une durée moyenne de traitement de plus de deux ans, et un nombre de sujets à traiter (NST) de six patients (intervalle de confiance à 95 % : 4,48, 10,80) pour la prévention d'un événement à deux ans. Le bienfait pour le patient s'est traduit par une diminution considérable de la morbidité sur le plan du délai avant l'aggravation de l'HTAP, définie comme une diminution significative de la DM6M accompagnée de certains symptômes particuliers d'aggravation de l'HTAP. Autrement dit, l'utilisation d'Opsumit a entraîné une augmentation significative sur le plan statistique du délai fixé pour indiquer l'aggravation de la maladie. Toutefois, l'administration du médicament n'a eu aucun effet significatif sur la mortalité globale.

L'utilisation des ARE entraîne deux problèmes d'innocuité particuliers, le plus important étant l'hépatotoxicité, qui peut être un effet de classe. L'autre problème, moins préoccupant, est la baisse de l'hémoglobine. La gravité de la maladie sous-jacente doit être prise en compte pour évaluer l'innocuité de tout médicament destiné au traitement de l'HTAP. Les examens approfondis sur les dommages hépatiques que pourrait causer Opsumit n'ont relevé aucun problème. Les problèmes d'apparition d'une légère anémie due à une augmentation du volume plasmatique ont été examinés de la même manière. Aucun signal d'alarme nouveau, inhabituel ou inattendu en matière d'innocuité n'a été relevé dans le cadre des études cliniques; il faut toutefois effectuer une surveillance en laboratoire de routine, comme pour pratiquement tous les médicaments contre l'HTAP.

Actelion Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Opsumit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont jugés favorables, et les avantages du traitement par Opsumit semblent dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Opsumit présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit d'Opsumit présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Opsumit?

Le promoteur a présenté une demande d'évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire concernant la Présentation de drogue nouvelle déposée pour Opsumit, indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie grave qui met en jeu le pronostic vital. Bien que d'autres traitements soient offerts sur le marché canadien, l'étude pivotale semble montrer une amélioration significative de l'efficacité clinique, que l'on a jugée potentiellement supérieure à tous les traitements contre l'HTAP autorisés au Canada. On considère qu'il s'agit d'un signe d'amélioration importantede l'efficacité clinique. Cependant, durant l'examen clinique, Santé Canada a demandé au promoteur de retirer sa demande d'évaluation prioritaire en raison de problèmes potentiels de toxicité pour le foie nécessitant un complément d'examen. Le promoteur a répondu en confirmant le retrait de la demande d'évaluation prioritaire, et la présentation a ensuite été déposée et examinée comme une PDN ordinaire.

Étapes importantes de la présentation: Opsumit

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2012-10-25
Demande de traitement prioritaire
Déposée :2012-11-16
Approuvée par le directeur :2012-12-20
Demande de retrait du statut prioritaire par Santé Canada :2013-07-11
Retrait du statut prioritaire par le promoteur :2013-07-16
Dépôt de la présentation :2012-12-24
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2013-02-04
Examen
Évaluation de la qualité terminée :2013-07-16
Évaluation clinique terminée :2013-10-31
Examen de l'étiquetage terminé :2013-10-31
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2013-11-06

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le macitentan (l'ingrédient médicinal d'Opsumit) est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline. L'endothéline et ses récepteurs participent à différents effets tels que la vasoconstriction, la fibrose, la prolifération, l'hypertrophie et l'inflammation. En cas d'affection telle que l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), le système d'endothéline local devient hyperactif et il contribue à l'hypertrophie vasculaire et aux dommages subis par les organes.

La pharmacologie clinique comportait des rapports sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique humaines. Les données de pharmacologie clinique soumises appuient l'utilisation d'Opsumit pour l'indication proposée chez les patients atteints d'HTAP.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Opsumit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques ont été examinées dans le cadre d'une étude pivotale des résultats (de phase III, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, avec groupes parallèles et axée sur les événements). Dans cette étude, 742 patients atteints d'HTAP symptomatique ont été randomisés afin de recevoir le placebo, 3 mg de macitentan (l'ingrédient médicinal d'Opsumit) ou bien 10 mg de macitentan (Opsumit) une fois par jour. Au début de l'étude, la majorité des participants (64 %) recevaient une dose stable d'un traitement particulier de l'HTAP, à savoir des inhibiteurs de la phosphodiestérase par voie orale (61 %) et/ou des prostanoïdes par inhalation ou par voie orale. Le paramètre primaire d'efficacité était le délai avant le premier événement de morbidité ou de mortalité jusqu'à la fin du traitement à double insu, à savoir un décès, une septostomie atriale, une greffe de poumon, le début d'un traitement par prostanoïdes intraveineux ou sous-cutané ou un autre type d'aggravation de l'HTAP. Les « autres types d'aggravation de l'HTAP » correspondaient à la présence concomitante des trois éléments suivants : diminution maintenue de la distance de marche en six minutes (DM6M) d'au moins 15 % par rapport au début de l'étude, une aggravation des symptômes d'HTAP et la nécessité d'un nouveau traitement contre l'HTAP. Tous les événements ont été confirmés par un comité d'adjudication indépendant, à qui le traitement administré n'était pas révélé. La durée moyenne de traitement était de 101 semaines dans le groupe placebo, de 116 semaines dans le groupe recevant 3 mg de macitentan et de 118 semaines dans le groupe recevant 10 mg de macitentan, jusqu'à un maximum de 188 semaines de macitentan.

L'analyse du délai avant l'apparition de l'événement (à savoir le délai avant l'apparition d'un événement déterminant le paramètre primaire d'efficacité), le taux de risque d'événement de morbidité ou de mortalité dans les groupes recevant 3 mg et 10 mg de macitentan était de 0,704 (p = 0,0108), contre 0,547 (p < 0.0001) dans le groupe placebo. Pour la dose de 10 mg (d'Opsumit), cela correspond à une diminution relative du risque de 45 %. On a constaté que 63,2 % des patients recevant 10 mg n'ont connu aucun événement après trois ans (à savoir, aucun signe d'aggravation de la maladie), par rapport à 47 % dans le groupe placebo, soit une diminution absolue du risque de 16,2 %.

L'effet thérapeutique du macitentan sur l'efficacité était presque entièrement dû à la réduction de la morbidité, et principalement de l'aggravation de l'HTAP. Le traitement par macitentan n'a eu aucun effet significatif sur la mortalité : on a constaté un décès comme premier événement chez 8,4 % du groupe macitentan 3 mg, 6,6 % du groupe macitentan 10 mg et 6,8 % du groupe placebo. On a observé des résultats similaires concernant les décès de toutes causes à la fin du traitement : 17,1 % du groupe macitentan 10 mg et 19,3 % du groupe placebo, soit une diminution absolue du risque de 2,2 %.

À trois ans, on a constaté que l'administration en monothérapie de 10 mg de macitentan (Opsumit) entraînait une diminution absolue du risque d'apparition d'un événement définissant le paramètre primaire de 20,9 % par rapport au placebo (64,4 % avec le macitentan contre 43,5 % avec le placebo). Le traitement par 10 mg de macitentan en association avec un autre traitement contre l'HTAP a entraîné une diminution absolue du risque de 14 % (62,6 % avec le macitentan contre 48,6 % avec le placebo). Ces diminutions sont significatives d'un point de vue statistique. Comme avec la monothérapie, les diminutions observées étaient presque entièrement attribuables aux effets sur la morbidité et non sur la mortalité.

L'analyse par sous-groupe du paramètre primaire d'efficacité en fonction du sexe, de la race, du traitement initial contre l'HTAP, de l'étiologie de l'HTAP et de la région géographique étaient en accord avec l'analyse globale.

À six mois, l'écart moyen corrigé en fonction du placebo de la DM6M était de 22 mètres (±92,58) pour le groupe macitentan 10 mg. Même si cette augmentation est significative d'un point de vue statistique (p = 0,0078), on la juge négligeable dans l'évaluation traditionelle de l'efficacité des drogues pour le traitement de l'HTAP, et sa pertinence sur le plan clinique est discutable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Opsumit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité d'Opsumit (macitentan) a été évalué chez 863 patients dans le cadre d'études contrôlées par placebo pendant des périodes allant jusqu'à 188 semaines. De manière générale, l'incidence d'événements indésirables (EI), d'événements indésirables graves (EIG), de décès et d'EI causant l'abandon du traitement à l'étude était similaire dans les groupes macitentan et placebo. Dans l'étude pivotale de phase III, décrite dans la section Efficacité clinique, les EI les plus courants (> 3 % par rapport au placebo) étaient les suivants : rhinopharyngite, céphalées, anémie, bronchite, infection urinaire, pharyngite et grippe. La majorité de ces EI étaient d'intensité légère à modérée.

Par rapport aux autres médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), aucun problème d'innocuité nouveau, inhabituel ou inattendu n'a été relevé durant l'examen des études présentées. Toutefois, l'utilisation des ARE soulève deux problèmes d'innocuité particuliers, le plus important étant l'hépatotoxicité, qui peut être un effet de classe. L'autre problème, moins préoccupant, est la baisse de l'hémoglobine due à une augmentation du volume plasmatique, laquelle est causée par l'insuffisance cardiaque droite qui accompagne couramment l'HTAP, en plus des effets pharmacodynamiques connus de l'antagonisme des récepteurs de l'endothéline.Ces deux problèmes d'innocuité ont fait l'objet d'une surveillance dans l'étude pivotale, et les données sur l'innocuité en découlant ont été fournis à des fins d'examen. De plus, les résultats de l'étude ont également été analysés par des consultants externes. En ce qui concerne le risque d'hépatotoxicité de macitentan, Santé Canada a recruté un consultant externe pour fournir une évaluation supplémentaire des données. L'avis de l'expert-conseil comprenait toutes les études cliniques et non cliniques. Bien que des cas d'enzymes hépatiques significativement élevés ont eu lieu, ces cas ne répondaient pas aux critères de la loi de Hy. Ces critères sont généralement acceptés comme des signes de dommage hépatique idiopathique dû au médicament. L'avis de l'expert-conseil a conclu que macitentan n'est pas associée à une atteinte hépatique induite par le médicament. En ce qui concerne les risques d'anémie liés à macitentan, ces risques ont été jugés similaires en tout point à ceux des autres ARE. Dans l'étude pivotale, on a constaté une diminution grave de l'hémoglobine dans près de 3 % des cas dans le groupe recevant 10 mg, contre 0,8 % dans le groupe placebo, presque toujours eu lieu dès le début de l'étude et restant stable tout au long du traitement. Le cas de diminution observés étaient dus à l'hémodilution causée par l'augmentation du volume plasmatique en conjonction avec les paramètres pharmacodynamiques de l'antagonisme des récepteurs de l'endothéline.

Que ce soit dans les études précliniques ou cliniques présentées, aucun signe de prolongation significative du QT particulièrement lié à l'utilisation du macitentan n'a été observé.

Généralement, le traitement par macitentan a été bien toléré dans l'étude pivotale. On estime que le profil d'innocuité d'Opsumit est acceptable et gérable pour les patients atteints d'HTAP idiopathique ou héréditaire, ou bien due à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale. Aucun signal d'alarme n'a été relevé en matière de dommage hépatique idiopathique dû au médicament. La monographie de produit approuvée d'Opsumit présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Opsumit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Dans le but d'étayer l'utilisation du macitentan (l'ingrédient médicinal d'Opsumit) chez l'être humain, un ensemble complet d'études non cliniques a été mené à l'aide de différents modèles de rongeurs (souris et rat) et autres animaux (lapin et chien), ainsi que sur des cellules humaines. Les études pharmacocinétiques n'ont révélé aucun risque que le macitentan ou son métabolite actif n'induisent des interactions médicamenteuses particulières aux concentrations pertinentes sur le plan clinique. Aucun effet nocif sur le foie n'a été constaté dans les études à long terme, mais on a observé des changements pathologiques touchant les testicules dans les études de toxicité à doses répétées. À toutes les doses étudiées, le macitentan s'est révélé tératogène et a entraîné des anomalies cardiovasculaires et des fusions de l'arcade mandibulaire. En revanche, le macitentan ne s'est pas révélé cancérigène, génotoxique ni phototoxique. Dans l'ensemble, les études non cliniques appuient l'utilisation clinique du macitentan.

La monographie de produit d'Opsumit contient les résultats des études non cliniques, ainsi que les risques pour l'être humain. La monographie présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Opsumit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Opsumit montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les matières entrant dans la composition d'Opsumit ne présentent aucun risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine ou d'encéphalopathie spongiforme transmissible. Le promoteur a fourni une attestation déclarant que les ingrédients actifs et inactifs ne sont ni d'origine humaine, ni d'origine animale, à l'exception du lactose. Le lactose est dérivé du lait provenant d'animaux sains dans les mêmes conditions que le lait collecté pour la consommation humaine.