Sommaire des motifs de décision portant sur Mifegymiso

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mifegymiso est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Mifegymiso

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Mifegymiso

Mise à jour :

2023-02-28

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Mifegymiso, un produit dont les ingrédients médicinaux sont mifépristone et misoprostol. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02444038 - 200 mg mifépristone, comprimés, administration orale; 200 µg misoprostol, comprimés, administration buccale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 266828 2022-08-17 Délivrance d’un AC 2022-12-16 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP. Les changements font suite à une lettre d'annonce émise par Santé Canada le 2022-08-10, demandant des modifications à la MP afin d’éviter toute confusion potentielle. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 260648 2022-01-21 Délivrance d’un AC 2022-06-23 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 227413 2019-05-03 Lettre d’annulation reçue 2019-05-14 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de modifier la durée de conservation du produit médicamenteux. Le changement n'était pas dans la portée d'un SPDN mais était considéré comme un changement de niveau III. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif.
Mise à jour publié Sans objet Publié
2019-04-16
Mise à jour publié, Santé Canada autorise la mise à jour des renseignements à l'usage des prescripteurs de Mifegymiso : l'échographie n'est plus obligatoire.
SPDN Nº 225430 2019-03-21 Délivrance d'un AC
2019-04-15
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour la MP et les dépliants d'accompagnement. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada à Linepharma International Limited datée 2019-03-06. Á cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP portant sur les exigences de l'échographie : Contre-indications, et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Les dépliants d'accompagnement comportaient toutes les modifications apportées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 220341 2018-09-20 Délivrance d'une LNO
2018-11-16
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Effets indésirables de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 213597 2018-02-12 Délivrance d'un AC
2018-03-21
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément to pour ajouter des modifications à l'étiquette intérieure du misoprostol. La production de l'étiquette intérieure du misoprostol comme approuvée par le SPDN N 211029 n'était pas possible en raison des restrictions en matière d'impression et de gaufrage. L'étiquette a été révisée selon les restrictions de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 211029 2017-11-22 Délivrance d'un AC
2017-12-15
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP, le dépliant d'accompagnement, et les étiquettes intérieure et extérieure. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada du 2017-11-08 demandant des modifications aux étiquettes à la suite de l'extension de l'indication et de la modification du Plan de distribution (SPDN # 200856). Les changements ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements pour les patients sur les médicaments, le dépliant d'accompagnement, et les étiquettes intérieures et extérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Plainte en matière de publicité d'un produit de santé complétée Sans objet Date de réception :
2017-08-24
Une plainte en matière de publicité d'un produit de santé  a été complétée. Une lettre de conformité a été envoyée pour demander la correction de la non-conformité. Santé Canada a obtenu une réponse satisfaisante de la part de l'entreprise. Le suivi a été achevé. Le matériel a été modifié, retiré ou abandonné.
SPDN Nº 200856 2016-12-05 Délivrance d'un AC
2017-11-07
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément en vue d'étendre l'indication et de modifier le Plan de distribution restreint. Des mises à jour au Plan de gestion des risques ont aussi été intégrées. Sommaire de décision réglementaire publié.
Changements touchant le cours de formation Sans objet
2017-11-07
Le programme de formation n'est plus obligatoire. Il est disponible sur le site Web de Celopharma et via certaines associations professionnelles.
Mise à jour publiée Sans objet Publiée
2017-11-07
Mise à jour publiée, présentant des renseignements importants à l'intention du grand public concernant les mises à jour de l'indication, de l'étiquetage et du Plan de gestion des risques pour Mifegymiso
Communication des risques aux professionnels de la santé publiée Sans objet Publiée
2017-11-07
Communication des risques aux professionnels de la santé publiée, présentant des renseignements importants à l'intention des professionnels de la santé concernant les mises à jour de l'indication, de la monographie de produit et du Plan de gestion des risques pour Mifegymiso.
Avis aux professionnels de la santé publié Sans objet Publié
2017-05-18
Avis aux professionnels de la santé publiée, avec l'information pour les professionnels de la santé au sujet du Programme de distribution canadien pour Mifegymiso.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444038) Sans objet Date de la première vente :
2017-01-10
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Cours de formation obligatoire accessible Sans objet Accessibilité du cours :
2016-12-21
Un volet éducatif obligatoire a été publié sur le site Web de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada.
SPDN Nº 197734 2016-08-19 Délivrance d'un AC
2016-12-02
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre site de fabrication pour la substance pharmaceutique misoprostol et le produit médicamenteux intermédiare. Le produit pharmaceutique fabriqué dans le nouveau site est comparable au produit fabriqué dans le site actuel. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 198335 2016-09-26 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-10-24
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada, du 2016-09-14, exigeant des changements aux parties I et III de la monographie de produit et aux étiquettes de produit. Ces changements visent à clarifier l'interprétation des recommandations relatives à l'administration de la mifépristone. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration de la monographie de produit. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PDN Nº 160063 2012-11-14 Délivrance d'un AC
2015-07-29
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mifegymiso

SMD émis le : 2016-01-08

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Mifegymiso.

Mifépristone, 200 mg, comprimé, orale; misoprostol, 200 µg, comprimés, buccale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02444038

Linepharma International Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 160063

 

Le 29 juillet 2015, Santé Canada a émis à l’intention de Linepharma International Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Mifegymiso.

Mifegymiso (comprimé de mifépristone /comprimés de misoprostol) est offert dans un emballage qui renferme deux produits, soit un comprimé de mifépristone 200 mg par voie orale et quatre comprimés de misoprostol 200 µg par voie buccale.

L’autorisation de mise sur le marché se base sur les données de qualité pharmaceutique (chimie et fabrication), ainsi que sur les études non-cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Mifegymiso a un profil avantages/risques favorable à son utilisation pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel en fonction d’un cycle présumé de 28 jours.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Mifegymiso est un produit pharmaceutique qui comporte un comprimé de 200 mg de mifépristone (administration par voie orale) ainsi que quatre comprimés de 200 µg de misoprostol (administration par voie buccale). Mifegymiso a été autorisé pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel en fonction d’un cycle présumé de 28 jours. La mifépristone appartient à la catégorie thérapeutique des antagonistes des récepteurs de la progestérone. Elle bloque l’action de la progestérone sur le myomètre et l’endomètre, rendant l’utérus plus réceptif à la stimulation par une prostaglandine. Le misoprostol est un analogue de la prostaglandine E1 qui induit des contractions utérines et qui facilite l’expulsion des produits de la conception.

Mifegymiso n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

L’efficacité et l’innocuité du produit chez les patientes de moins de 15 ans n’ont pas pu être établies en raison de données insuffisantes. Mifegymiso n’est pas indiqué chez la population prépubère.

Chez les patientes de moins de 18 ans, des nausées et des douleurs ont été signalées plus fréquemment que chez les patientes adultes.

Mifegymiso n’est pas conçu pour une utilisation régulière comme moyen de contraception.

Avant de prescrire Mifegymiso, le médecin doit :

  • s’assurer que la patiente a accès à des soins médicaux d’urgence au cours des 14 jours suivant l’administration de la mifépristone;
  • fixer un rendez-vous de suivi dans les 7 à 14 jours suivant la prise de mifépristone pour confirmer l’avortement complet;
  • exclure une grossesse ectopique et confirmer l’âge gestationnel par échographie;
  • renseigner chaque patiente sur les risques et les avantages liés à Mifegymiso, notamment les saignements, les infections et l’avortement incomplet;
  • obtenir par écrit le consentement éclairé de la patiente à l’égard du traitement;
  • compléter avec succès un programme de formation et s’inscription à un registre obligatoire pour les prescripteurs de Mifegymiso.

Mifegymiso est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • grossesse ectopique;
  • port d’un dispositif intra-utérin (DIU);
  • âge gestationnel non confirmé
  • insuffisance surrénalienne chronique;
  • traitement systémique chronique par des corticostéroïdes;
  • troubles hémorragiques ou traitement concomitant par des anticoagulants;
  • porphyrie héréditaire;
  • asthme non maîtrisé
  • hypersensibilité connue à la mifépristone, au misoprostol, à d’autres prostaglandines, ou à l’un des excipients utilisés dans Mifegymiso.

Mifegymiso a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans la monographie de produit de Mifegymiso, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration de ce produit pharmaceutique.

Les ingrédients actifs de Mifegymiso sont la mifépristone (un comprimé de 200 mg) et le misoprostol (quatre comprimés de 200 µg). En plus des ingrédients actifs, le comprimé de mifépristone contient de l’amidon de maïs, de la povidone K30, de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale anhydre et du stéarate de magnésium. Les comprimés de misoprostol contiennent de l’hypromellose, de la cellulose microcristalline, du glycolate d’amidon sodique et de l’huile de ricin hydrogénée.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non-clinique et de qualitatif pharmaceutique (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Mifegymiso approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Mifegymiso a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Mifegymiso a un profil avantages/risques favorable pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel en fonction d’un cycle présumé de 28 jours.

Mifegymiso s’est révélé efficace pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel. Les données provenant de trois études cliniques pivots appuient l’efficacité et l’innocuité de Mifegymiso et son schéma posologique proposé de 200 mg de mifépristone par voie orale suivi, de 24 à 48 heures plus tard, de 800 µg de misoprostol par voie buccale pour l’interruption d’une grossesse de 49 jours ou moins. Ce schéma posologique est bien étayé par l’examen systématique des études publiées soumises par l’appliquant. La formulation proposée du mifépristone pour le marché canadien a été celle utilisée dans une des trois études pivots et s’est révélée bioéquivalente à la formulation utilisée dans les deux autres études. L’équivalence entre la formulation des comprimés de mifépristone utilisés dans les études cliniques et la formulation proposée pour la commercialisation est jugée solide. Dans le cas des comprimés de misoprostol, l’équivalence a été jugée robuste pour l’autorisation réglementaire d’après les caractéristiques chimiques et des critères cliniques et réglementaires. De nombreux facteurs ont été pris en compte, notamment le fait que le misoprostol n’est pas une nouvelle entité chimique au Canada, que son efficacité n’est pas considérablement sensible à la dose (ce n’est pas un médicament à dose critique), qu’il s’agit d’une molécule active très soluble et hautement biodisponible présentée sous forme de comprimé simple à libération immédiate, qu’il a une courte demi-vie et qu’il est administré en dose unique. De plus, l’efficacité et l’innocuité du schéma posologique mifépristone-misoprostol proposée sont également soutenues par les données relatives à 5 356 patientes ayant utilisé Mifegymiso (200 mg de mifépristone par voie orale et 800 µg de misoprostol par voie buccale) pour l’indication d’interruption médicale de la grossesse, tel que mentionné dans une étude additionnelle postcommercialisation.

L’analyse des études pivots a révélé que la durée moyenne des saignements était de 11,4 jours, dont 2 jours de saignements abondants. La majorité des événements indésirables signalés étaient transitoires et de sévérité faible à modérée. Le schéma posologique mifépristone-misoprostol proposée a causé des saignements vaginaux et a fréquemment provoqué des douleurs et des crampes, qui ont nécessité l’utilisation d’analgésiques chez certaines patientes. Les autres événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée, des nausées, des vomissements, de la fièvre, des frissons, des maux de tête, des étourdissements et de la faiblesse. Un échec du traitement (défini par une patiente nécessitant une intervention chirurgicale pour quelque raison que ce soit, incluant une grossesse viable, une grossesse non viable persistante, des saignements persistants et des douleurs abdominales) a été signalé chez 2 % à 4,8 % des femmes. Ces problèmes ont été pris en compte en présentant ces résultats dans la monographie de produit de Mifegymiso.

Les questions d’innocuité déterminées par les études étaient le risque d’infection et de septicémie, le risque de saignement abondant et l’embryotoxicité de Mifegymiso dans le cas d’une grossesse en cours (échec du traitement) ou de toute grossesse subséquente survenant immédiatement après le traitement. Les risques sont décrits dans un encadré sur les mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Mifegymiso. Les patientes sont avisées de s’attendre à un retour immédiat de la fécondité après l’administration de Mifegymiso. De plus, toutes les patientes devraient faire l’objet d’un suivi par un médecin au cours des 7 à 14 jours suivant la prise de la mifépristone pour confirmer l’innocuité du traitement et l’interruption de la grossesse. L’observance thérapeutique, le rendez-vous de suivi, l’accès à une ligne d’assistance en tout temps et l’accès à des soins d’urgence sont important pour assurer l’innocuité et l’efficacité du traitement.

Linepharma International Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mifegymiso. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Le PGR a été jugé acceptable par Santé Canada.

Compte tenu des risques potentiels associés à l’utilisation de Mifegymiso selon les conditions décrites, Linepharma International Limited a accepté de prendre les engagements postautorisation ci-dessous pour faire en sorte que le produit soit utilisé sans danger :

  • mettre en œuvre un programme de distribution et d’administration restreinte;
  • mettre en œuvre un programme de formation et d’inscription pour les prescripteurs de Mifegymiso;
  • réaliser au Canada une étude d’observation de phase IV sur l’innocuité de Mifegymiso;
  • mettre sur pied une ligne d’assistance ouverte en tout temps en français et en anglais pour les patientes prenant Mifegymiso;
  • préparer un formulaire de consentement que les prescripteurs autorisés devront remettre à chaque patiente;
  • préparer des renseignements sur les médicaments ainsi que des fiches d’information que les prescripteurs autorisés devront remettre à chaque patiente.

En vertu du programme de distribution restreinte, seuls les médecins inscrits ayant terminé le programme de formation pourront  prescrire et fournir Mifegymiso et superviser l’administration de la mifépristone. Cette mesure réduirait la probabilité de mauvaise utilisation et les risques connexes pour la santé tout en favorisant l’efficacité du produit. Ce mode de distribution est conforme au cadre recommandé dans d’autres pays où la mifépristone et le misoprostol sont approuvés pour l’interruption d’une grossesse de 49 jours ou moins. De plus, ces conditions sont celles dans lesquelles Mifegymiso a été fourni aux patientes dans le cadre des trois études pivots citées pour étayer la décision d’autoriser le produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivots l’emportent sur les risques potentiels. À la lumière des données non-cliniques et des études cliniques, Mifegymiso présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et de conditions d’utilisation appropriées. La monographie de produit de Mifegymiso présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d’innocuité soulevés.

Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif pharmaceutique (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mifegymiso?

Une présentation de drogue nouvelle pour Mifegymiso (numéro de contrôle 151874) a été soumise à Santé Canada le 6 décembre 2011. Le promoteur a déposé une présentation fondée sur la littérature, fournissant des d’études de bioéquivalence pour démontrer que Mifegymiso était équivalent aux produits décrits dans la littérature. Une lettre de refus à l’issue de l’examen préliminaire a donné lieu au dépôt d’une demande de révision par le promoteur; le directeur général a ensuite envoyé au promoteur une lettre de décision indiquant que la demande de révision de la présentation initiale n’était pas acceptée en raison de l’absence de données sur la stabilité d’une des deux substances médicamenteuses.

Le 14 novembre 2012, une autre présentation de drogue nouvelle a été déposée pour Mifegymiso (numéro de contrôle 160063). Après examen de la présentation, il n’a pas été possible de procéder à l’évaluation complète des avantages par rapport aux risques en raison de données probantes insuffisantes sur l’efficacité et l’innocuité issues d’étude pivot; en conséquence, un Avis d’insuffisance (ADI) a été émis pour Mifegymiso le 5 novembre 2013.

En réponse à l’ADI, le promoteur a soumis trois études pivots; cependant, le dossier de données cliniques comportait toujours de nombreuses incertitudes importantes. D’après l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité, et en raison de données importantes manquantes sur l’innocuité dans les études pivots, ainsi que du manque d’information sur l’équivalence de la formulation des comprimés de misoprostol utilisés dans les études pivots par rapport à la formulation soumise dans la présentation de drogue nouvelle, il a été établi que la présentation de drogue nouvelle soumise pour Mifegymiso n’offrait pas un rapport avantages/risques favorable. À la lumière des données soumises sur l’innocuité et l’efficacité, la présentation de drogue nouvelle n’a pas été jugée acceptable, et un Avis de non-conformité (ANC) a été émis le 18 décembre 2014.

En réponse à l’ANC, le promoteur a soumis les données d’innocuité manquantes, des justifications et des données additionnelles d’efficacité et d’innocuité pour certains sous-groupes de patientes afin de résoudre les points préoccupants relevés et d’établir les effets in vivode Mifegymiso (mifépristone et misoprostol). Toutes les préoccupations ayant donné lieu à l’ANC ont été résolues de façon satisfaisante, et la présentation a été jugée conforme à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement connexe. Un Avis de conformité a été délivré le 29 juillet 2015.

Étapes importantes de la présentation: Mifegymiso

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2008-08-29
Réunion préalable à la présentation : 2010-11-08
Réunion préalable à la présentation : 2011-03-22
          Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle 151874  
Examen préliminaire  
Déposée : 2011-12-06
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2012-01-27
Réponse déposée : 2012-02-28
Lettre de refus à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-04-13
Demande de révision déposée : 2012-05-11
Décision rendue par le directeur général à l'issue de la révision : 2012-07-30
          Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle 160063  
Examen préliminaire 1  
Déposée : 2012-11-14
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-01-11
Examen 1  
Évaluation clinique terminée : 2013-10-22
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2013-06-26
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité) : 2013-11-05
Examen préliminaire 2  
Réponse déposée : 2014-02-03
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2014-03-21
Examen 2  
Évaluation clinique terminée : 2014-12-18
Avis de non-conformité (ANC) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité) : 2014-12-18
Examen préliminaire 3  
Réponse déposée : 2015-03-13
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2015-04-21
Examen 3  
Évaluation de la qualité terminée : 2015-07-07
Évaluation clinique terminée : 2015-07-27
Examen de l'étiquetage terminé : 2015-07-27
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2015-07-29

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non-clinique de Mifegymiso est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l’étranger par l’Australia Therapeutic Goods Administration ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l’autorisation de commercialisation de Mifegymiso, le promoteur a accepté de prendre plusieurs engagements postcommercialisation. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent (sans s’y limiter) :

  • mettre en œuvre un programme de distribution et d’administration restreinte;
  • mettre en œuvre un programme de formation et d’inscription pour les prescripteurs de Mifegymiso;
  • réaliser au Canada une étude d’observation de phase IV sur l’innocuité de Mifegymiso;
  • mettre sur pied une ligne d’assistance ouverte en tout temps en français et en anglais pour les patientes prenant Mifegymiso;
  • préparer un formulaire de consentement que les prescripteurs autorisés devront remettre à chaque patiente;
  • préparer des renseignements sur les médicaments ainsi que des fiches d’information que les prescripteurs autorisés devront remettre à chaque patiente.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Mifegymiso (un comprimé de 200 mg de mifépristone et quatre comprimés de 200 µg de misoprostol) est indiqué pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel en fonction d’un cycle présumé de 28 jours.

Lorsque la mifépristone bloque les récepteurs de la progestérone, l’endomètre ne peut plus soutenir le développement de l’embryon. En l’absence de l’action de la progestérone, la muqueuse utérine se détache et il s’ensuit un saignement. La mifépristone déclenche également une augmentation du taux de prostaglandine et la dilatation du col de l’utérus, ce qui facilite l’avortement. Par la suite, le misoprostol induit les contractions des fibres musculaires lisses du myomètre, puis provoque la relaxation du col de l’utérus et l’expulsion du contenu utérin.

La mifépristone est une nouvelle entité chimique au Canada, mais il ne s’agit pas de la première de sa catégorie, puisque l’acétate d’ulipristal, un autre antagoniste de la progestérone, a récemment été autorisé dans le traitement des symptômes des fibromes utérins et comme contraceptif d’urgence. Le misoprostol n’est pas une nouvelle entité chimique au Canada, car cette substance a déjà été approuvée dans le traitement et la prévention de l’ulcère gastro-duodénal induit par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et dans le traitement de l’ulcère duodénal provoqué par la maladie ulcéreuse gastrique, à la même dose.

Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été réalisée par le promoteur, mis à part trois études de bioéquivalence établissant une relation entre la mifépristone et le misoprostol contenus dans Mifegymiso et la mifépristone dans Mifeprex (autorisé aux États-Unis), la mifépristone dans Mifegyne (autorisé en Europe) et le misoprostol contenu dans Cytotec (autorisé aux États-Unis). Le promoteur a plutôt fourni des études pharmacologiques publiées renfermant suffisamment d’information pour établir de façon acceptable les profils pharmacodynamique et pharmacocinétique de la mifépristone et du misoprostol. La mifépristone se lie principalement à la glycoprotéine acide alpha-1 dans le plasma. La mifépristone est principalement métabolisée dans le foie par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ce qui entraîne la formation de trois principaux métabolites, qui exercent une action faible sur les récepteurs de la progestérone (10 % à 20 % d’affinité comparativement au médicament mère). La principale voie d’élimination de la mifépristone est biliaire, et 90 % d’une dose de mifépristone est éliminée par les matières fécales. La demi-vie d’élimination indiquée dans la littérature est de 18 à 54 heures, et elle a été établie à 38,4 et 36,5 heures dans deux études de bioéquivalence réalisées par le promoteur. Les propriétés pharmacocinétiques du misoprostol ont été déterminées à l’aide de la monographie de produit canadienne du misoprostol. Après son absorption, le misoprostol est rapidement désestérifié dans le plasma humain pour produire de l’acide misoprostolique (le métabolite actif). L’acide misoprostolique est transformé lors de la β-oxydation en composés inactifs plus polaires qui sont excrétés principalement par les reins (64 % à 73 %). Globalement, les profils pharmacologiques étaient conformes aux résultats non-cliniques.

La mifépristone s’est révélée être un antagoniste efficace des récepteurs de la progestérone, d’où son utilisation pour l’interruption médicale de la grossesse. Elle possède également une certaine affinité avec les récepteurs des glucocorticoïdes et une affinité faible avec les récepteurs androgéniques, bien que ces affinités ne soient pas cliniquement pertinentes chez les femmes présentant une fonction surrénalienne normale à la dose proposée. Le misoprostol est un analogue de prostaglandine qui se lie aux récepteurs de la prostaglandine E et qui stimule la contractilité des muscles lisses, y compris ceux du myomètre utérin. Les études pharmacodynamiques ont également indiqué que le misoprostol était actif lorsqu’il était administré par voie orale, vaginale, buccale et sublinguale. La réaction utérine semble être plus importante après administration buccale, vaginale ou sublinguale de misoprostol qu'après administration orale. Ces différences de bioactivité du misoprostol entre les diverses voies d'administration correspondent aux différences d'efficacité clinique de cette substance pour l'interruption de grossesse qui ont été observées lors de l'examen systématique des études publiées, dans lesquelles l'administration buccale, vaginale ou sublinguale de misoprostol était globalement plus efficace que l'administration orale. La voie buccale proposée par le promoteur pour l'administration du misoprostol présent dans Mifegymiso est étayée par l'efficacité et l'innocuité constatées dans les études pivots.

Le promoteur a présenté trois études cliniques pivots (étude 1, étude 2 et étude 3, décrites aux sections Efficacité clinique et Innocuité clinique) qui étaient les plus représentatives des effets attendus de Mifegymiso. Comme les trois études ont été réalisées par un tiers, il a été nécessaire de démontrer que les médicaments utilisés dans ces études étaient équivalents aux médicaments proposés dans le cadre de l’autorisation de commercialisation (Mifegymiso).

L’étude CAL052015-001 a démontré que les comprimés de 200 mg de mifépristone de Linepharma satisfaisaient aux normes de bioéquivalence établies comparativement aux comprimés de 200 mg de Mifeprex (commercialisés aux États-Unis) utilisés dans deux des trois études cliniques pivots présentées (étude 1 et étude 2), lorsqu’ils étaient administrés par voie orale à des femmes volontaires en bonne santé et à jeun. Les comprimés de mifépristone de Linepharma ont été utilisés dans l’étude pivot 3. En conséquence, les trois études pivots sont considérées comme représentant de manière fiable les effets in vivo des comprimés de mifépristone de Linepharma.

L’étude JEI308 a démontré que les comprimés de 200 µg de misoprostol de Linepharma satisfaisaient aux normes de bioéquivalence établies comparativement aux comprimés de 200 µg de Cytotec utilisés dans deux des trois études cliniques pivots (étude 1 et étude 3), lorsqu’ils étaient administrés par voie orale à des femmes volontaires en bonne santé et à jeun. Une formulation générique de Cytotec autorisé aux États-Unis a été utilisée dans l’étude pivot 2. L’équivalence des comprimés de misoprostol de Linepharma a été jugée suffisamment robuste pour l’autorisation réglementaire. De nombreux facteurs ont été pris en considération, notamment le fait que le profil d’innocuité de ce principe actif est bien établi au Canada, que son indice thérapeutique est large, qu’il est hautement soluble et biodisponible, qu’il est présenté sous forme de comprimé simple à libération immédiate et administré en dose unique, qu’il a une courte demi-vie ainsi que des propriétés pharmacocinétiques simples. La probabilité d’une biodisponibilité buccale différente, compte tenu de la bioéquivalence orale, est jugée faible. Le risque que cette différence hypothétique ait des répercussions cliniquement significatives sur l’efficacité dans le marché canadien a été considéré comme acceptable, compte tenu de l’efficacité démontrée du produit chez 5356 patientes ayant participé à l’étude postcommercialisation sur Mifegymiso menée en Australie. Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Mifegymiso pour l’indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mifegymiso approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Mifegymiso (un produit combinant un comprimé de mifépristone de 200 mg suivi de quatre comprimés de misoprostol de 200 µg) pour l’interruption d’une grossesse d’âge gestationnel maximal de 49 jours est fondée sur deux études randomisées ouvertes et sur une étude avec un seul groupe de traitement. Les différences entre les études, notamment en ce qui concerne l’intervalle de temps entre la prise de mifépristone et la prise de misoprostol, ont été justifiées dans la présentation du promoteur.

Les trois études pivots ont recruté au total 934 patientes enceintes de 49 jours ou moins. Dans l’étude 1, le taux d’interruption de grossesse sans chirurgie dans la population cible était de 95,2 % [nombre de patientes (N) = 146] avec le misoprostol administré par voie buccale. L’étude 2 a obtenu un taux d’interruption de grossesse sans chirurgie de 97,3 % chez les patientes enceintes de 49 jours ou moins (N = 214) avec le misoprostol administré par voie buccale. Enfin, dans l’étude 3, le taux d’interruption de grossesse sans chirurgie était de 98,0 % (N = 551) avec le misoprostol administré par voie buccal. L’efficacité d’une dose de 200 mg de mifépristone par voie orale suivie de 800 µg de misoprostol par voie buccale dans le groupe d’âge gestationnel de 49 jours ou moins était bien appuyée par les études cliniques pivots. Les taux d’efficacité sont fiables: les différentes analyses de sensibilité ont indiqué que l’efficacité est restée constante dans des groupes variés sur le plan de l’âge de l’origine ethnique et du nombre de grossesse antérieure. Il a été noté que deux des études permettaient l’administration d’une seconde dose de misoprostol dans les cas d’avortement incomplet (grossesse non-viable persistante) lors du suivi (études 2 et 3). Cependant, les données à ce sujet indiquent que seulement huit patientes dans le groupe d’âge gestationnel de 49 jours ou moins traité par le misoprostol par voie buccale ont choisi ce traitement (par voie buccale); sept (87,5 %) d’entre elles ont eu un avortement réussi sans chirurgie, et la huitième a dû subir une chirurgie.

Linepharma a fourni une description complète des paramètres secondaires des trois études, y compris la répartition de l’efficacité et de l’innocuité en fonction de l’âge gestationnel. Le délai d’expulsion médian chez les patientes dont l’âge de la grossesse était de 49 jours ou moins était de 4 à 5 heures après la prise du misoprostol par voie buccale. Dans le groupe traité par voie buccale, la durée moyenne des saignements était de 11,4 jours, dont 2 jours de saignements abondants, 4,5 jours de saignements normaux et 5 jours de saignotements. Sur le plan de la perception de la douleur, 46,0 % des patientes ont déclaré qu’elles avaient éprouvé une « douleur moins importante que prévu » et 25,1 %, qu’elles avaient eu une « douleur plus importante que prévu ». Les saignements ont été décrits comme « plus abondants que prévu » par 22,3 % des patientes.

Les autres paramètres thérapeutiques non abordés dans les études pivots, tels que les doses de mifépristone et de misoprostol et l’intervalle entre la prise des deux médicaments, ont été évalués par un examen critique de la littérature, qui corroborait les conditions d’utilisation proposées ayant été négociées avec le promoteur.

L’étude 3 comprenait 35 patientes de moins de 18 ans. Le taux de patientes ayant eu un avortement réussi sans chirurgie était de 100 %. Vingt-sept patientes de moins de 18 ans enceintes de 49 jours ou moins ont été recrutées dans le cadre de l’Australian Authorised Prescriber Program. Ces patientes ont reçu de la mifépristone et du misoprostol conformément aux conditions d’utilisation actuellement approuvées, et elles ont toutes eu un avortement réussi sans chirurgie. Linepharma a présenté les résultats concernant 64 patientes de moins de 18 ans recrutées dans une étude postcommercialisation australienne. De celles-ci, 62 (96,9 %) ont eu un avortement réussi sans chirurgie. Les deux autres ont signalé des saignements vaginaux causés par un avortement incomplet qui ont nécessité une interruption chirurgicale de la grossesse. Les données concernant les patientes de moins de 18 ans montrent que l’efficacité du schéma posologique dans cette population est comparable à celle chez les adultes.

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l’indication proposée par le promoteur était la suivante : « Les comprimés de 200 mg de mifépristone et de 200 µg de GyMiso (association de mifépristone et de misoprostol) de Linepharma sont indiqués pour une utilisation séquentielle chez les femmes en âge de procréer en vue de l’interruption médicale d’une grossesse intra­utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours. »

Après avoir examiné la présentation, Santé Canada a modifié l’indication comme suit : « Mifegymiso (comprimé de mifépristone associé à des comprimés de misoprostol) est indiqué pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine en développement jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel en fonction d’un cycle présumé de 28 jours. »

Le promoteur a corrigé de façon satisfaisante toutes les lacunes soulevées dans l’avis de non­conformité (ANC) qui lui a été envoyé, et la présentation a été jugée conforme à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement. Les études cliniques pivots et les études de bioéquivalence, de même que l’ensemble de documentation, appuient l’utilisation de Mifegymiso pour l’indication mentionnée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mifegymiso approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Mifegymiso (un produit associant un comprimé de mifépristone de 200 mg et quatre comprimés de misoprostol de 200 µg) utilisé pour mettre fin à une grossesse de 49 jours ou moins est fondée sur trois études pivots et sur une revue systématique de la littérature.

L’étude 1 est une étude randomisée ouverte qui a été menée à deux centres de santé aux États-Unis. Elle visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de 800 µg de misoprostol administré par voie buccale 24 à 72 heures après une dose orale de 200 mg de mifépristone chez 143 femmes enceintes de 49 jours ou moins. Les chercheurs ont collecté des données sur les événements indésirables en suivant une liste de 8 événements prédéfinis. Ces effets indésirables étaient, par ordre de fréquence décroissant : douleur (92 % des patientes), nausées (68 %), faiblesse (56 %), étourdissements (45 %), maux de tête (42 %), fièvre (39 %), diarrhée (36 %) et vomissements (29 %). La liste des médicaments concomitants fournie par le promoteur indique que 1,4 % des patientes prenaient des antibiotiques à des fins prophylactiques ou thérapeutiques, selon les symptômes, dans le groupe traité par le misoprostol par voie buccale.

L’étude 2 est une étude randomisée ouverte qui a été menée à sept centres de santé aux États-Unis. Elle visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de 800 µg de misoprostol administré par voie buccale 24 à 36 heures après une dose orale de 200 mg de mifépristone chez 204 femmes enceintes de 49 jours ou moins. Les principaux effets indésirables étaient les suivants : nausées (64 % des patientes), faiblesse (46 %), frissons (37 %), étourdissements (36 %), vomissements (34 %), maux de tête (33 %) et diarrhée (32 %). La liste des médicaments concomitants fournie par le promoteur indique qu’environ 30 % des patientes prenaient des antibiotiques à des fins prophylactiques ou thérapeutiques, selon les symptômes.

L’étude 3 est une étude prospective avec un seul groupe de traitement qui a été réalisée à trois centres de santé au Mexique. Elle portait sur l’efficacité et l’innocuité de 800 µg de misoprostol administré par voie buccale 24 à 48 heures après une dose orale de 200 mg de mifépristone chez 551 femmes enceintes de 49 jours ou moins. Les principaux effets indésirables observés dans l’étude étaient les suivants : diarrhée (59 % des patientes), fièvre et frissons (44 %), nausées (31%), vomissements (22 %), faiblesse (20 %), maux de tête (12 %) et étourdissements (13 %). Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient les vomissements (20 % des patientes), la fièvre et des frissons (20 %) et les maux de tête (17 %). D’autres événements indésirables ont été déclarés, à savoir des cas uniques d’anxiété, d’irritabilité, de dépression, de gorge sèche, d’éruption cutanée, d’hypotension, de grippe, de difficulté respiratoire, d’engourdissement des mains et de faim.

Saignements vaginaux et douleurs abdominales ont été vécues par les participants. Aucun décès n’est survenu durant les études pivots. La plupart des visites imprévues à une clinique médicale étaient dues à des saignements persistants. Des infections ont été suspectées chez 0 à 0,21 % des patientes dans les études pivots, et elles ont été traitées par des antibiotiques oraux ou intraveineux. Les événements indésirables graves comprenaient principalement des saignements abondants persistants, mais aussi des cas uniques d’embolie pulmonaire, de grossesse extra-utérine rompue et de douleur à la hanche droite qui se sont avérés sans lien avec les médicaments à l’étude. Des saignements abondants nécessitant des visites imprévues à une clinique médicale ont été signalés chez 3,3 à 5,5 % des patientes du groupe d’âge gestationnel de 49 jours ou moins. 

Tous les paramètres d’innocuité manquants qui avaient été signalés à Linepharma dans l’avis de non-conformité du 18 décembre 2014 ont été fournis et examinés, ce qui a permis d’établir le profil d’innocuité complet du schéma posologique prévu dans les conditions d’utilisation proposées.

L’efficacité et l’innocuité de Mifegymiso ont été évaluées chez des patientes âgées de moins de 18 ans enceintes de 49 jours ou moins (35 dans des études pivots et 91 dans des études postcommercialisation). Le taux d’avortements réussis sans chirurgie dans cette population de patientes a été de 100 % dans les études pivots et de 96,9 % dans les deux études postcommercialisation. Dans les études postcommercialisation, deux femmes ont signalé des saignements vaginaux persistants dus à une grossesse non-viable persistante ou à un sac gestationnel non-viable. Ces deux cas ont été révélés par échographie lors du suivi et traités par chirurgie. D’après les données sur les patientes de moins de 18 ans, l’efficacité et l’innocuité du schéma posologique proposé sont comparables dans cette population à celles chez les femmes adultes. Le score de douleur déclaré par les patientes et la proportion de patientes ayant déclaré une « douleur plus importante que prévu » étaient plus élevés chez les patientes de moins de 18 ans que chez les patientes adultes. Les patientes mineures ont aussi été plus nombreuses à avoir déclaré que leurs saignements avaient été plus abondants que prévu. Les résultats des patientes de moins de 18 ans traitées par Mifegymiso sont présentés dans la monographie de produit.

L’examen des rapports périodiques de pharmacovigilance sur l’association de mifépristone et de misoprostol de Linepharma a permis d’estimer l’utilisation de la mifépristone de Linepharma à l’échelle mondiale (216506 patientes) ainsi que les effets indésirables associés à son utilisation. Le nombre de patientes exposées au misoprostol de Linepharma en France et en Australie a été estimé à 362424.

L’Australian Authorised Prescriber Program (N = 4488) et l’étude postcommercialisation australienne (N = 8165) ont fait ressortir un profil d’innocuité correspondant à celle observée dans les études pivots.

Un encadré Mises en garde et précautions  importantes dans la monographie de produit décrit les risques graves, à savoir le risque d’infection et de septicémie, ainsi que le risque de saignement et d’embryotoxicité dans les cas de grossesse en cours (échec thérapeutique) et de nouvelle grossesse à court terme. On y mentionne aussi que le retour de la fécondité est immédiat après l’administration de Mifegymiso et que toutes les patientes devraient consulter un médecin 7 à 14 jours après avoir pris de la mifépristone pour confirmer l’absence d’effets secondaires et la fin de la grossesse.

L’information dans la monographie de produit, les programmes d’éducation et de distribution et le plan de gestion des risques aideront à assurer l’utilisation sécuritaire du produit.

Linepharma International Limitée a accepté de prendre les engagements postcommercialisation ci-dessous :

  • mettre en œuvre un programme de distribution et d’administration restreinte;
  • mettre en œuvre un programme de formation et d’inscription pour les prescripteurs de Mifegymiso;
  • réaliser au Canada une étude d’observation de phase IV sur l’innocuité de Mifegymiso;
  • mettre sur pied une ligne d’assistance ouverte en tout temps en français et en anglais pour les patientes prenant Mifegymiso ;
  • préparer un formulaire de consentement que les prescripteurs autorisés devront faire remplir par chaque patiente;
  • préparer des renseignements sur les médicaments ainsi que des fiches d’information que les prescripteurs autorisés devront remettre à chaque patiente.

En vertu du programme de distribution restreinte, seuls les médecins inscrits ayant terminé le programme de formation pourront prescrire et fournir Mifegymiso et superviser l’administration de mifépristone. Cette mesure réduirait la probabilité de mauvaise utilisation et les risques connexes pour la santé tout en favorisant l’efficacité du produit. Ce mode de distribution est conforme au cadre recommandé dans d’autres pays où la mifépristone et le misoprostol sont approuvés pour l’interruption d’une grossesse de 49 jours ou moins. De plus, ces conditions sont celles dans lesquelles Mifegymiso a été fourni aux patientes dans le cadre des trois études pivots citées pour étayer la décision d’autoriser le produit.

Le promoteur a corrigé les lacunes et les problèmes d’innocuité soulevés dans l’avis d’insuffisance et dans l’avis de non­conformité. Le profil d’innocuité de Mifegymiso est jugé acceptable et gérable pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine jusqu’à un âge gestationnel de 49 jours, mesuré à partir du premier jour du dernier cycle menstruel, chez les femmes en âge de procréer.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mifegymiso approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Mifegymiso est un produit comprenant un comprimé de mifépristone et quatre comprimés de misoprostol. La portion non-clinique de la présentation de drogue concernant Mifegymiso se divisait en deux parties. La première était un survol des études non-cliniques sur la mifépristone, et la seconde était un survol du misoprostol. Aucune étude non-clinique n’a porté à la fois sur la mifépristone et le misoprostol. La portion non-clinique de la présentation contenait une étude originale (sur la phototoxicité de la mifépristone); toutes les autres études mentionnées avaient été présentées dans d’autres publications, et dans le cas de la mifépristone, il s’agissait d’une revue effectuée à l’étranger. Plus spécifiquement, le promoteur a présenté une autorisation de mise en marché de l’Australia Therapeutic Goods Administration concernant Mifeprex (mifépristone).

Mifépristone

Dans l’ensemble, les études non-cliniques ont caractérisé la pharmacodynamique primaire et secondaire, l’innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique et la toxicologie (y compris la toxicité à dose unique et à doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité).

Les résultats des études pharmacodynamiques montrent que la mifépristone est un efficace antagoniste des récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes et, à un degré moindre, des récepteurs des androgènes. Cette activité anti­progestérone est ce qui permet d’utiliser la mifépristone pour mettre fin à une grossesse. Les résultats les plus pertinents pour la présentation montrent que la mifépristone a une activité anti-ovulatoire, anti-fécondante et anti-implantatoire. De plus, elle inhibe le développement de l’embryon et accélère la parturition.

Les études sur l’innocuité pharmacologique n’ont fait ressortir aucun effet de la mifépristone au niveau du système nerveux autonome, de l’appareil cardiovasculaire, de l’appareil respiratoire ni de l’appareil digestif. Elles n’ont pas non plus révélé d’effet analgésique, anti-inflammatoire ou hématologique. Cependant, la mifépristone a affecté le système nerveux central (où il y avait une potentialisation du temps de sommeil induit par l’hexobarbital chez des rongeurs ayant reçu des doses orales de 10-100 mg/kg, l’appareil génito-urinaire (diminution de l’excrétion de sodium à 10-100 mg/kg, diminution du potassium à 30-100 mg/kg, augmentation du volume urinaire à 100 mg/kg) et l’activité endocrinienne (léger effet hypoglycémiant à 30-100 mg/kg chez des rats à jeun).

Les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement ont révélé que la mifépristone est embryotoxique et qu’elle induit la perte du fœtus chez la souris, le rat et le lapin à des doses inférieures à celles proposées chez l’humain (en mg/kg). Il a été avancé que l’embryotoxicité est une conséquence de la disparition de l’effet de la progestérone (qui est nécessaire au maintien de la nidation dans l’utérus durant la grossesse) plutôt qu’un signe de tératogénicité.

Un grand nombre des références étaient insuffisamment détaillées, et Santé Canada n’a pas pu évaluer de façon indépendante la qualité des études ni leurs données. Cependant, malgré ces lacunes, les données non-cliniques ont été jugées acceptables pour les raisons suivantes : la plupart des événements indésirables sont survenus à des doses considérablement supérieures à celles prévues chez l’humain (en mg/kg); les effets indésirables observés dans les études sur l’innocuité pharmacologique n’étaient pas très sévères ou graves; et les effets indésirables signalés dans les études sur la toxicité à doses répétées pourraient être liés à la nature chronique de l’exposition. Dans le contexte clinique, l’indication est une dose unique de mifépristone. Le médicament est déjà commercialisé un peu partout dans le monde (y compris aux États-Unis) depuis plus d’une décennie. Étant donné les lacunes des études non-cliniques, les événements indésirables sont mieux prédits par les données cliniques et/ou postcommercialisation.

Misoprostol

La documentation non-clinique présentée à l’appui du misoprostol était constituée de revues de publications. Dans l’ensemble, les études non-cliniques ont caractérisé la pharmacodynamique primaire, l’innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique, la toxicité à dose unique et à doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité, ainsi que la toxicité pour la reproduction et le développement.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1. Son action anti-sécrétoire gastrique est bien établie. Bien que certaines données indiquent que la prostaglandine E2 peut causer la contraction des bandes utérines chez les femmes enceintes, aucune des données non-cliniques soumises ne donne à penser que le misoprostol puisse avoir le même effet. Cependant, des données cliniques incluses dans la présentation appuient l’efficacité du misoprostol dans l’expulsion du contenu de l’utérus, ce qui compense cette lacune.

Les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement ont montré que l’exposition prénatale au misoprostol réduisait le nombre d’implantations et augmentait le nombre de résorptions. Les études tératologiques n’ont fait ressortir aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ni de tératogénicité. Cependant, des rapports publiés indiquent qu’il pourrait exister un lien entre l’exposition au misoprostol durant la grossesse et les malformations congénitales, peut-être à cause des perturbations de l’approvisionnement en sang du fœtus.

Les cas publiés de malformation congénitale chez l’humain portent à croire que l’humain est plus sensible au misoprostol que la souris, le rat et le lapin. Toutefois, en raison des insuffisances concernant les données pharmacodynamiques (concernant l’indication prévue) et les essais pharmacocinétiques, il n’est pas possible de déterminer les différences entre l’humain et l’animal sur le plan de la sensibilité. L’applicabilité des données non-cliniques relatives au misoprostol est aussi limitée par le fait que la majorité de ces données proviennent d’articles de synthèse qui ne sont pas suffisamment détaillés pour permettre une évaluation indépendante. Ces lacunes de la présentation peuvent néanmoins se justifier : la même dose de misoprostol est déjà homologuée au Canada pour une utilisation chronique, l’indication proposée est de courte durée, et il existe une quantité considérable de données cliniques sur l’utilisation du misoprostol pour l’indication mentionnée.

En conclusion, les résultats des études non-cliniques sur la mifépristone et le misoprostol et sur leurs risques potentiels pour l’humain sont présentés dans la monographie de produit de Mifegymiso. Étant donné l’utilisation prévue de Mifegymiso, on ne peut conclure, d’après cette présentation, à l’existence d’un problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mifegymiso approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mifegymiso montre que les substances médicamenteuses – à savoir la mifépristone et le misoprostol – et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l’élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l’élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées; c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ne sont pas d’origine animale ou humaine.