Sommaire des motifs de décision portant sur Plegridy

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Plegridy est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Plegridy

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Plegridy

Mise à jour :

2019-01-04

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Plegridy, un produit dont l'ingrédient médicinal est peg-interféron bêta-1a. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identifications numériques de drogues (DINs) :

  • DIN 02444372 - 63 µg/0,5 mL peg-interféron bêta-1a, liquide, sous-cutané
  • DIN 02444380 - 94 µg/0,5 mL peg-interféron bêta-1a, liquide, sous-cutané
  • DIN 02444399 - 125 µg/0,5 mL peg-interféron bêta-1a, liquide, sous-cutané
  • DIN 02444402 - 63 µg/0,5 mL et 94 µg/0,5 mL peg-interféron bêta-1a, liquide, sous-cutané (trousse de départ Plegridy)

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
PM Nº 2182582018-07-16Délivrance d'une LNO
2018-08-09
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. Les changements ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 2150132018-03-29Délivrance d'une LNO
2018-06-12
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier de procédures d'essai et afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la auto-injecteur prérempli. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivré.
SPDN Nº 2041492017-03-30Délivrance d'un AC
2018-03-15
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité provenant des études 105MS302 et 105MS303 effectuées. Le profil avantages-risques de Plegridy reste favorable s'il est utilisé pour l'indication pour laquelle le produit a été approuvé. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivrée.
PM Nº 2112352017-11-14Délivrance d'une LNO
2018-02-06
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour présenter l'utilisation d'un autre composant de la seringue pour la seringue préremplie et la auto-injecteur prérempli. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 1984522016-09-16Délivrance d'un AC
2017-05-04
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication de la substance pharmaceutique. La substance pharmaceutique fabriquée dans le nouveau site est comparable au substance fabriqué dans le site actuel. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 1953672016-05-25Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-06-16
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit pour y inclure l'« hypertension artérielle pulmonaire » en tant que réaction indésirable au médicament. A cause du PM, de l'information a été ajouté à la section Effets indésirables de la monographie de produit. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PM Nº 1938352016-03-30Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-06-28
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé CanadaSans objetDébuté entre
2015-10-01
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Avonex, Betaseron, Extavia, Plegridy, Rebif (interférons bêta) entre 2015-10-01 et 2015-10-31.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444399)Sans objetDate de la première vente :
2015-09-29
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444402)Sans objetDate de la première vente :
2015-09-25
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 1874172015-09-02Lettre d'annulation reçue le
2015-09-14
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier une procédure de contrôle. La présentation a été reclassée comme entrant dans le cadre de la Ligne directrice sur les changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité (aucun changement ne s'applique.
PDN Nº 1669742013-07-31Délivrance d'un AC
2015-08-10
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Plegridy

SMD émis le : 2015-10-14

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Plegridy.

Peg-interféron bêta-1a, 63 µg/0,5 mL, 94 µg/0,5 mL, et 125 µg/0,5 mL, liquide, sous-cutané

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02444372 - 63 µg/0,5 mL, liquide
  • DIN 02444380 - 94 µg/0,5 mL, liquide
  • DIN 02444399 - 125 µg/0,5 mL, liquide
  • DIN 02444402 - 63 µg/0,5 mL et 94 µg/0,5 mL, liquide (trousse de départ Plegridy)

Biogen Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 166974

Le 10 août 2015, Santé Canada a émis à l'intention de Biogen Canada Inc. du produit pharmaceutique, Plegridy.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Plegridy a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente (SEPR) chez les adultes, afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques et ralentir la progression de l'incapacité.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Plegridy, un immunomodulateur, a été autorisé pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente (SEPR) chez les adultes, afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques et de ralentir la progression de l'incapacité.

L'innocuité et l'efficacité de Plegridy n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une sclérose en plaques primaire ou secondaire progressive.

L'innocuité et l'efficacité de Plegridy n'ont pas été étudiées à fond chez les patients de plus de 65 ans en raison de leur nombre limité dans les essais cliniques.

L'innocuité et l'efficacité de Plegridy n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

Plegridy est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, au peg-interféron ou à toute autre composante de la préparation ou du contenant. Plegridy est également contre-indiqué chez les femmes enceintes et les patients présentant une dépression grave et/ou des idées suicidaires. Plegridy a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Plegridy, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Plegridy (63 µg/0,5 mL, 94 µg/0,5 mL et 125 µg/0,5 mL; peg-interféron bêta-1a) est un liquide pour injection sous-cutanée fourni dans une seringue préremplie ou un auto-injecteur prérempli. Outre l'ingrédient médicinal, soit le peg-interféron bêta-1a, le liquide contient du chlorhydrate de L-arginine, de l'acide acétique glacial, du polysorbate 20 dans de l'eau pour préparations injectables et de l'acétate de sodium trihydraté.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Plegridy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Plegridy a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Plegridy a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente (SEPR) chez les adultes en vue de réduire la fréquence des exacerbations cliniques et de ralentir la progression de l'incapacité.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante chronique du système nerveux central (SNC) qui figure parmi les causes les plus fréquentes d'incapacité neurologique chez les jeunes adultes. Elle se caractérise par des poussées multifocales récurrentes de signes et symptômes neurologiques et de signes de rétablissement variable. La détérioration est progressive chez la majorité des patients. La cause de la SEP est inconnue, bien qu'un processus auto-immun ait été mis en cause.

Les principaux objectifs de la prise en charge de la SEP sont la prévention des rechutes et la prévention ou le retard de l'accumulation des incapacités. La norme de soins actuelle pour le traitement de la SEP consiste en l'administration d'agents modificateurs de la maladie, ce qui comprend les traitements immunomodulateurs, dont font partie les interférons bêta (IFN β).

Trois IFN β sont actuellement approuvés pour le traitement de la SEPR : IFN β-1b [Betaseron, par voie sous-cutané (SC)], IFN β-1a [Avonex, par voie intramusculaire (IM)] et IFN β-1a (Rebif, par voie SC).

Plegridy est une forme pégylée de l'IFN β-1a, une substance biologique active utiliser pour le traitement de SEP. Le schéma posologique de Plegridy est optimisé et plus espacé, le profil d'efficacité et d'innocuité de Plegridy étant, au moins, comparable aux traitements injectables de première intention actuellement approuvés.

Plegridy s'est révélé efficace chez les adultes atteints de SEPR. L'autorisation de mise en marché était fondée sur les données de deux ans obtenues d'un seul essai pivot. Le principal critère d'évaluation de cette étude était de déterminer si Plegridy (comparativement au placebo) est efficace pour réduire le taux de rechutes annualisé (TRA) sur un an. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la réduction du nombre total de lésions nouvelles ou nouvellement croissantes à hypersignal en T2 aux examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, de même que le ralentissement de la progression de l'incapacité telle que mesurée par l'échelle étendue d'incapacité de Kurtze [Kurtze Expanded Disability Status Scale (EDSS)], laquelle mesure le degré d'incapacité des patients atteints de SEP (où 0 correspond à un examen neurologique normal, 5, à un état ambulatoire sans assistance sur environ 200 mètres et une incapacité empêchant l'exécution complète des activités de la vie quotidienne, et 10, au décès causé par la SEP).

À la fin de la 1er année, les résultats de l'efficacité de l'essai pivot avaient atteint le seuil de signification statistique pour le principal critère d'évaluation, soit la réduction du TRA, et pour les critères d'évaluation secondaires, notamment le critère d'évaluation d'IRM ainsi que la progression de l'incapacité. Malgré ces données, la signification clinique des résultats de la 1er année n'était pas claire en raison de la grande proportion de patients ne présentant aucune rechute (pour le TRA) et de la faible proportion de patients présentant une progression de l'incapacité (pour l'échelle EDSS) à la fin de la 1er année. L'évaluation subséquente des données à deux ans au moyen d'analyses statistiques additionnelles, telle que demandée par Santé Canada, a révélé que les résultats de l'efficacité statistiquement significatifs pour les critères d'évaluation principale et secondaire étaient étayés par les résultats tirés des données à deux ans.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Plegridy est comparable à celui d'Avonex, à l'exception du taux de réactions au point d'injection [66 % avec Plegridy par rapport à 3 % avec Avonex), ce qui n'est pas surprenant étant donné leurs différentes voies d'administration (SC avec Plegridy et IM avec Avonex). Le profil d'innocuité sur deux ans n'a pas révélé de nouveau problème d'innocuité sujet à préoccupation importante. Il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité, du risque d'effets indésirables graves ou du risque d'infection. L'immunogénicité globale de Plegridy sur deux ans était faible et se comparait à celle observée après un an.

Un certain nombre de problèmes d'innocuité potentiels existent avec l'utilisation des IFN β, ces derniers provoquant entre autres les troubles suivants : lésions hépatiques, réactions d'hypersensibilité graves, nécrose au point d'injection, diminution de la numération globulaire dans le sang périphérique, convulsions, aggravation de la cardiopathie, immunogénicité, hyperthyroïdie, ainsi que troubles métaboliques et nutritionnels. La dépression et les idées suicidaires figurent également parmi les problèmes d'innocuité relevés plus souvent chez les patients recevant des IFN β. Advenant la survenue d'une dépression ou d'autres symptômes psychiatriques marqués, il faut envisager de mettre fin au traitement par Plegridy.

L'administration de Plegridy en présence d'une grave atteinte hépatique commande la prudence et il faut envisager une étroite surveillance, le cas échéant. On doit surveiller l'apparition de signes d'atteinte hépatique et faire preuve de prudence lorsque des interférons sont administrés en association avec d'autres médicaments comportant un risque d'atteinte hépatique.

Aucune étude comparative rigoureuse n'a évalué le traitement par Plegridy chez la femme enceinte ou qui allaite. Advenant une grossesse, le traitement par Plegridy ne doit être envisagé que si les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques possibles pour le fœtus. L'administration de Plegridy à des macaques rhésus femelles adultes a donné lieu à des irrégularités menstruelles accompagnées d'une diminution des taux sériques de progestérone et de 17-β-estradiol, ce qui concorde avec les effets abortifs connus de l'IFN β-1a non-pégylé. Les femmes doivent être informées du risque d'avortement associé au traitement par Plegridy et de la nécessité d'avoir recours à une méthode contraceptive adéquate.

Ces problèmes d'innocuité ont été pris en compte au moyen d'un étiquetage adéquat dans la monographie de produit de Plegridy et ont été inclus dans le plan de gestion des risques (PGR).

L'analyse des données à deux ans a prouvé le maintien de l'efficacité au-delà de la phase avec placebo (1er année) de l'étude pivot. Les autres bienfaits comprenaient une réduction du nombre d'injections et une voie d'administration plus facile avec Plegridy (SC, toutes les deux semaines) par rapport à Avonex (IM, une fois par semaine), qui est commercialisé par le même fabricant. Le profil d'innocuité de Plegridy était comparable à celui d'Avonex. Compte tenu de l'efficacité clinique du traitement par Plegridy pendant deux ans et du profil d'innocuité acceptable, le rapport avantages/risques de Plegridy est considéré comme favorable.

Biogen Canada Inc. a présenté à Santé Canada un PGR pour Plegridy. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit. Dans le cadre d'un engagement après autorisation, on a demandé au promoteur de fournir un PGR mis à jour afin de refléter l'étiquetage canadien ainsi que les activités post-commercialisation exigées après l'autorisation.

Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivot sont semblables à ceux des agents de comparaison, et les avantages du traitement par Plegridy semblent dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Plegridy présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Plegridy présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Plegridy?

Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Plegridy a été déposée auprès de Santé Canada le 31 juillet 2013. Après examen, on a jugé que les données présentées étaient insuffisantes pour procéder à une évaluation en profondeur de l'efficacité et de l'innocuité du produit. En particulier, l'absence de comparateur direct dans l'étude pivot et les difficultés de validation externe par rapport à d'autres essais sur la sclérose en plaques ont empêché de tirer des conclusions sur l'efficacité et l'innocuité de Plegridy comparativement à celles des traitements injectables de première intention actuellement approuvés, y compris Avonex. En ce qui concerne le produit thérapeutique « à part entière », en raison de la très faible proportion de patients présentant des événements d'intérêt dans les groupes de traitement et placebo ler année, ainsi que du manque de robustesse statistique des données relatives à l'échelle étendue d'incapacité de Kurtze [Kurtze Expanded Disability Status Scale (EDSS)] la 1er année, les données ont été considérées comme insuffisantes pour permettre une évaluation adéquate de l'applicabilité clinique de Plegridy à réduire la fréquence des exacerbations cliniques et à retarder l'accumulation des incapacités.

Par conséquent, un avis d'insuffisance (ADI) a été émis le 17 juillet 2014 relativement à Plegridy. Dans le cadre de cet ADI, Santé Canada a demandé au promoteur de présenter le rapport d'étude complet de deux ans afin de combler les lacunes susmentionnées. En réponse à l'ADI, le promoteur a soumis les renseignements demandés et toute préoccupation ayant mené à l'ADI a été répondue de manière satisfaisante. Selon les données fournies, Plegridy montre un profil avantages/risques positif; un avis de conformité a donc été émis à Biogen Canada Inc. le 10 août 2015.

Étapes importantes de la présentation: Plegridy

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2013-06-12
Présentation déposée :2013-07-31
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2013-09-20
Examen 1
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (indiquant les lacunes sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité) :2014-07-17
Réponse déposée :2014-09-08
Examen préliminaire 2
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2014-10-14
Examen 2
Évaluation sur place2014-01-13 - 2014-01-17
Évaluation de la qualité terminée :2015-05-21
Évaluation clinique terminée :2015-08-10
Évaluation de l'étiquetage terminée :2015-08-06
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2015-08-10

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Plegridy est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les questions et réponses qualitatives de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont été fournies dans la présentation et prises en compte lors de l'évaluation.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Plegridy, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre plusieurs engagements après la commercialisation. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Soumettre à Santé Canada des rapports de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance (DSUR) relatant les manifestations survenues (notamment lésions hépatiques, dépression et suicide, réactions d'hypersensibilité, troubles sanguins, événements cardiovasculaires et autres) durant tous les essais cliniques sur Plegridy.
  • Fournir à Santé Canada tous les rapports/correspondances influant (ajout, modification ou suppression) sur les engagements post-approbation, provenant d'organismes de réglementation majeurs [par exemple, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'Agence européenne des médicaments (EMA), et cetera].
  • Fournir à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour en fonction de l'étiquetage canadien et des engagements post-approbation pris envers Santé Canada et les autres organismes de réglementation.
  • Fournir à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance et des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques concernant Plegridy chaque année, en incluant dans chacun de ces rapports une analyse de tous les événements indésirables liés au médicament, conformément au plan de pharmacovigilance, ainsi que des mises à jour sur l'innocuité de tous les essais cliniques en cours portant sur Plegridy.
  • Fournir à Santé Canada des rapports réguliers sur l'innocuité provenant du registre des grossesses (étude d'observation post-commercialisation) et devant être fournis à la FDA. Ces renseignements devraient être inclus dans le PGR mis à jour demandé ci-dessus.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique qui atteint le système nerveux centrale (SNC), notamment le cerveau et la moelle épinière. En présence de SEP, le système immunitaire endommage la gaine de myéline qui protège les nerfs dans le cerveau et la moelle épinière. Ces dommages empêchent les messages du cerveau d'être transmis correctement aux autres parties du corps, ce qui donne lieu aux symptômes de la SEP.

Le mode d'action exact de Plegridy dans la SEP n'est pas connu; toutefois, il semble que Plegridy agirait en empêchant le système immunitaire d'endommager la myéline. Plegridy se lie au récepteur de l'interféron de type I à la surface des cellules et déclenche une cascade d'événements intracellulaires qui aboutit à la régulation de l'expression des gènes sensibles à l'interféron, notamment à la stimulation des cytokines anti-inflammatoires [par exemple, les interleukines (IL) 4, 10 et 27], à la suppression des cytokines pro-inflammatoires [telles que IL-2, IL-12, l'interféron gamma (IFN-γ) et le facteur de nécrose tumoral (TNF-α)] et à l'inhibition de la migration des lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Plegridy pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Plegridy  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Plegridy était étayée par une étude pivot de phase III d'une durée de deux ans. Cette étude comportait une période de traitement d'un an contrôlée par placebo, suivie d'une seconde année de traitement pendant laquelle la totalité des patients ont reçu Plegridy. Le principal critère d'évaluation de l'étude était de déterminer si, après un an, Plegridy est efficace par rapport au placebo pour réduire le taux de rechutes annualisé (TRA). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la réduction du nombre total de lésions nouvelles ou nouvellement croissantes à hypersignal en T2 aux examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, de même que le ralentissement de la progression de l'incapacité telle que mesurée au moyen de l'échelle EDSS, laquelle mesure le degré d'incapacité des patients atteints de SEP (où 0 correspond à un examen neurologique normal, 5, à un état ambulatoire sans assistance sur environ 200 mètres et une incapacité empêchant l'exécution complète des activités de la vie quotidienne, et 10, au décès causé par la SEP).

L'âge moyen des sujets de l'étude était de 37 ans (âgés de 18 à 61 ans), la durée moyenne de leur maladie était de 3,6 ans (plage de 0 à 40) et le score l'échelle étendue d'incapacité de Kurtze [Kurtze Expanded Disability Status Scale (EDSS)] moyen au départ était de 2,46 (0,0 à 5,5). La majorité des sujets était de sexe féminin (71 %). L'étude comptait 171 (11 %) patients âgés de 50 ans et plus.

L'étude a permis de comparer les résultats obtenus dans un groupe sous placebo à ceux obtenus chez les sujets recevant une dose de Plegridy à 125 µg par voie sous-cutanée à l'une des deux fréquences à l'étude, soit toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines. En se fondant sur les résultats de l'étude, le promoteur a proposé le schéma posologique de 125 µg [par voie sous-cutané (SC)] toutes les 2 semaines.

Les patients admis à l'étude présentaient une maladie évolutive, avaient eu deux poussées ou plus au cours des trois années précédentes, dont au moins une était survenue dans l'année précédant la randomisation, et leur score EDSS se situait entre 0 et 5. Le traitement antérieur par interféron ne pouvait dépasser quatre semaines et les patients devaient avoir terminé leur traitement par interféron six mois avant le début de l'étude. Les évaluations neurologiques étaient effectuées au début de l'étude, puis toutes les 12 semaines, ainsi que lors de chaque rechute soupçonnée. Les évaluations du cerveau par IRM étaient effectuées au début de l'étude et aux semaines 24 et 48. Lors du dépôt de la demande, le promoteur a soumis les résultats conclus de la 1er année ainsi que les analyses provisoires de la 2e année.

Les 1332 patients ayant terminé la 1er année (sur un total de 1512 ou 88 %) ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude durant la 2e année. Les 456 patients du groupe placebo ayant terminé la 1er année ont été de nouveau répartis aléatoirement dans les groupes de traitement par Plegridy, c'est-à-dire 228 dans le groupe Plegridy toutes les quatre semaines et 228 dans le groupe Plegridy toutes les deux semaines. Les patients qui étaient dans les groupes de traitement par Plegridy durant la 1er année n'ont pas changé de groupe lors de la 2e année.

À la fin de la 1er année, le TRA ajusté était de 0,397 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,328, 0,481] dans le groupe placebo, comparativement à 0,256 (IC à 95 % : 0,206, 0,318) dans le groupe recevant Plegridy toutes les deux semaines. Le ratio des taux obtenu du modèle de régression binomiale négative était de 0,644 (p = 0,0007) avec Plegridy toutes les deux semaines par rapport au placebo. Ceci indique que le TRA après un an était significativement réduit de 35,6 % avec le traitement par Plegridy toutes les deux semaines comparativement au placebo; en revanche, la différence numérique de 10 % entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion de patients n'ayant présenté aucune exacerbation (82 % des patients traités par Plegridy et 72 % des patients ayant reçu le placebo) était considérée comme faible et cliniquement modeste.

Les principales préoccupations avec la présentation initiale comprenaient l'absence de comparateur direct dans l'étude pivot et les difficultés de validation externe contre d'autres essais sur la SEP. Par conséquent, aucune conclusion ne pouvait être tirée sur le profil d'efficacité et d'innocuité comparable de Plegridy par rapport aux traitements injectables de première intention actuellement approuvés, y compris Avonex. En ce qui concerne le produit thérapeutique « à part entière », en raison de la très faible proportion de patients présentant des événements d'intérêt dans les groupes Plegridy et placebo la 1er année, ainsi que du manque de robustesse statistique des données relatives à l'échelle EDSS la 1er année, les données ont été considérées comme insuffisantes pour permettre une évaluation adéquate de l'applicabilité clinique de Plegridy à réduire la fréquence des exacerbations cliniques et à retarder l'accumulation des incapacités. Afin de régler ces lacunes et d'autres soulevées dans d'autres domaines de l'examen, Santé Canada a suggéré que le rapport d'étude complet de deux ans soit soumis, et un avis d'insuffisance (ADI) a été émis.

En outre, il existait certaines préoccupations à l'égard du traitement des données manquantes liées au critère d'évaluation secondaire des lésions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2, qui nécessitaient une exploration plus approfondie. Globalement, le traitement des abandons et des données manquantes devait être étroitement examiné au moyen des données à deux ans, puisqu'on s'attendait à ce que la proportion des patients ayant abandonné l'étude ou manquant certaines données soit supérieure la 2e année. Finalement, étant donné qu'aucun témoin actif n'a été inclus dans l'étude de phase III, une validation externe des résultats de l'étude était requise afin de s'assurer que Plegridy fournit les bienfaits cliniques attendus des interférons bêta (IFN β) approuvés. Une telle validation externe est mieux accomplie avec des données sur deux ans.

Dans le cadre de sa réponse à l'ADI, le promoteur a fourni des analyses d'efficacité sur deux ans reposant sur la population en intention de traiter fondée sur les trois groupes de traitement initiaux : Plegridy toutes les quatre semaines, Plegridy toutes les deux semaines et placebo. Cette approche a permis une comparaison valide démontrant les effets continus de Plegridy sur les critères d'évaluation de l'efficacité. Parmi les 1332 patients ayant intégré la 2e année, 1198 (90 %) ont terminé le traitement à l'étude de la 2e année.

Le TRA sur deux ans, basé sur la population en intention de traiter [nombre de patients (n) = 512], chez les patients du groupe Plegridy toutes les deux semaines était de 0,221, tandis que la proportion estimée de patients présentant une progression de l'incapacité confirmée à 12 semaines était de 11,2 %.

Les résultats de la deuxième année de l'étude ont fourni les preuves que l'efficacité de Plegridy se maintenait pendant deux ans, en particulier dans le groupe Plegridy toutes les deux semaines Comparativement à la 1er année, les patients ayant reçu Plegridy durant les deux années ont montré une amélioration des TRA et du nombre des lésions en T2, ou le maintien de ceux-ci, durant la 2e année. Même si la comparaison était effectuée à partir du groupe de patients originalement répartis aléatoirement dans le groupe placebo la première année (puis permutés à un des groupes Plegridy la deuxième année, le placebo n'y étant pas utilisé), Plegridy toutes les deux semaines a continué à démontrer un effet positif sur les critères d'évaluation de TRA, de progression de l'incapacité et d'examens par IRM, comparativement aux patients ayant reçu le placebo la 1er année puis Plegridy la 2e année.

Analyse globale de l'efficacité

L'évaluation des données à deux ans au moyen d'analyses statistiques additionnelles, telle que demandée par Santé Canada, a révélé que les résultats de l'efficacité statistiquement significatifs pour les critères d'évaluation clés de TRA, du nombre de lésions nouvelles ou nouvellement croissantes à hypersignal en T2, de proportion de patients ayant connu une rechute et de progression de l'incapacité (telle que mesurée par l'échelle EDSS), obtenus durant la 1er année et soumis dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) originale, ont été corroborés par les résultats à deux ans présentés en réponse à l'ADI. De plus, les autres problèmes soulevés par Santé Canada ont été résolus et des analyses additionnelles ont été fournies. Une validation externe des résultats de l'étude par rapport à d'autres essais sur la SEP était considérée comme moins critique étant donné que les résultats de la phase contrôlée par placebo de l'étude (1er année) étaient statistiquement significatifs pour les critères d'évaluation principal et secondaires clés. Fait plus important, les résultats de la 1er année ont été étayés par les résultats à deux ans fondés sur les analyses de la population en intention de traiter qui préservent la répartition aléatoire originale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Plegridy  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Plegridy a été évaluée dans l'étude clinique pivot décrite à la section Efficacité clinique.

Les effets indésirables le plus souvent associés à Plegridy à 125 µg toutes les deux semaines ont été l'érythème au point d'injection, le syndrome grippal, la fièvre, les céphalées, la myalgie, les frissons, la douleur au point d'injection, l'asthénie, le prurit au point d'injection et l'arthralgie. Une exacerbation de la sclérose en plaques a été l'effet indésirable grave (EIG) le plus fréquent, 7 % des patients du groupe Plegridy toutes les deux semaines ayant présenté au moins un EIG par rapport à 11 % dans le groupe placebo. Chez les patients traités par Plegridy à raison de 125 µg toutes les deux semaines, le syndrome grippal (incidence < 1 %) a été l'effet indésirable (EI) le plus souvent signalé comme motif de l'arrêt du traitement.

L'incidence des EIG observés durant la 2e année chez les patients ayant reçu initialement le placebo puis passés au Plegridy la 2e année était de 19 % et de 16 % dans les groupes toutes les quatre semaines et toutes les deux semaines, respectivement. Chez les patients ayant continué leur traitement par Plegridy entre la 1er et la 2e année, l'incidence des EIG était de 15 % et de 9 % dans les groupes toutes les quatre semaines et toutes les deux semaines, respectivement. Le pourcentage global de patients cessant le traitement à l'étude et abandonnant l'étude en raison d'EI était faible et équilibré dans les deux groupes Plegridy (aux schémas posologiques différents) la 1er année (5 % dans chacun des groupes); aussi, le pourcentage subséquent pour la 2e année et le pourcentage cumulatif ne divergeaient pas tellement.

Un syndrome grippal s'est présenté chez 47 % des patients ayant reçu Plegridy à 125 µg toutes les deux semaines et chez 13 % des patients recevant le placebo. L'incidence des symptômes pseudogrippaux (tels que malaises pseudogrippaux, frissons, hyperpyrexie, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur, fièvre) a été la plus élevée au début du traitement et a généralement diminué au cours des six premiers mois. Parmi les patients ayant signalé des symptômes pseudogrippaux, 90 % en ont qualifié l'intensité de légère ou modérée. Aucun n'a été considéré grave. Moins de 1 % des patients ayant reçu Plegridy pendant la phase contrôlée par placebo de l'étude ont cessé le traitement en raison des symptômes pseudogrippaux.

Des réactions au point d'injection (érythème, douleur, prurit ou œdème au point d'injection, par exemple) ont été signalées par 66 % des patients traités par Plegridy à 125 µg toutes les 2 semaines, comparativement à 11 % des sujets sous placebo. L'érythème a été la réaction au point d'injection signalée le plus souvent. Parmi les patients ayant présenté des réactions au point d'injection, 95 % en ont qualifié l'intensité de légère ou modérée. Des 1468 patients ayant reçu Plegridy lors des études cliniques, un seul a présenté une nécrose au point d'injection, qui s'est résolue sous l'effet d'un traitement standard.

L'incidence d'élévations des transaminases hépatiques était plus marquée chez les patients recevant Plegridy que chez ceux sous placebo. Dans la majorité des cas, la hausse des taux des enzymes n'atteignait pas 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des hausses de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 5 fois la LSN) ont été signalées chez 1 % et < 1 % des patients sous placebo respectivement et chez 2 % et < 1 % des patients sous Plegridy respectivement. Chez deux patients dont les résultats des épreuves hépatiques avaient présenté des anomalies avant l'instauration du traitement par Plegridy dans le cadre de l'étude clinique, on a observé une hausse des taux sériques de transaminases hépatiques jointe à une élévation de la bilirubine. Dans ces deux cas, les taux se sont normalisés après l'arrêt du traitement par Plegridy.

Une diminution de < 3,0 × 109/L de la numération leucocytaire a été observée chez 7 % des patients recevant Plegridy et chez 1 % des patients sous placebo. La leucocytémie moyenne est demeurée dans les limites de la normale chez les patients traités par Plegridy. Les baisses de la numération leucocytaire n'ont pas été associées à un risque accru d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une diminution possiblement significative sur le plan clinique de la numération lymphocytaire (< 0,5 × 109/L) (< 1 %), du nombre de neutrophiles (≤ 1,0 × 109/L) (< 1 %) et de la numération plaquettaire (≤ 100 × 109/L) (≤ 1 %) était semblable dans les groupes sous Plegridy et dans le groupe sous placebo. Parmi les patients traités par Plegridy, deux cas graves ont été signalés : un patient (< 1 %) a présenté une thrombocytopénie marquée (numération plaquettaire < 10 × 109/L), un second patient (< 1 %) a présenté une neutropénie marquée (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L). Les numérations se sont normalisées chez les deux patients après l'arrêt du traitement par Plegridy. La numération érythrocytaire chez les patients traités par Plegridy ne différait pas significativement de celle observée chez les patients sous placebo.

D'après le profil d'innocuité connu de la classe des IFN β, plusieurs domaines d'intérêt ont été analysés de façon plus approfondie afin de mieux évaluer les effets potentiels de Plegridy. Ces domaines d'intérêt comprenaient les symptômes pseudogrippaux, les réactions au point d'injection, les infections, les troubles cardiovasculaires, les troubles hépatiques, les troubles auto-immuns, les tumeurs malignes, les convulsions, la dépression et les idées suicidaires, et les réactions d'hypersensibilité. Aucune tendance liée au traitement ou à la dose n'a été observée pour ce qui est de l'incidence des infections, graves ou non, ou opportunistes. Le traitement par Plegridy n'a pas semblé accroître le risque de troubles cardiovasculaires, de réactions d'hypersensibilité, de convulsions, de dépression et idées suicidaires, ou de troubles auto-immuns. L'incidence et le type des tumeurs malignes observées chez les patients traités par Plegridy sont conformes à ce qui est attendu au sein de la population générale de patients atteints de SEP.

Les réductions des paramètres hématologiques et les augmentations des enzymes hépatiques sont des effets secondaires connus des IFN β. Les données de cette étude ont démontré que Plegridy possède un profil conforme à celui des autres IFN β. Dans le cadre de cette étude, on a observé un effet lié à la dose pour ce qui est de la proportion de patients présentant une variation à la baisse des leucocytes, des neutrophiles (nombre absolu) et des plaquettes, de même que de la proportion de patients présentant une variation à la hausse des taux d'ALT/AST, les 1er et 2e années et cumulativement sur deux ans; toutefois, la majorité de ces variations n'étaient pas cliniquement significatives et n'ont pas augmenté les abandons du traitement à l'étude. Aucun changement cliniquement significatif par rapport au début de l'étude n'a été signalé en ce qui concerne les autres évaluations de laboratoire, y compris l'électrocardiogramme (ECG), entre le placebo et les groupes Plegridy aux posologies différentes.

L'immunogénicité globale de Plegridy sur deux ans était faible et se comparait à celle observée après un an.

L'ensemble des données d'innocuité des 1512 sujets ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude (placebo ou Plegridy) pendant les deux années de l'étude ont démontré que le traitement par Plegridy administré toutes les 2 ou 4 semaines est généralement bien toléré et que le profil d'innocuité associé à chacun de ces deux schémas posologiques ne diffère pas significativement l'un de l'autre.

Le profil d'innocuité sur deux ans n'a pas révélé de nouveau problème d'innocuité sujet à préoccupation importante. Aucune augmentation du taux de mortalité ni augmentation du risque d'EIG ni augmentation du risque d'infection n'a été signalée.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Plegridy est comparable à celui d'Avonex, à l'exception du taux des réactions au point d'injection (66 % par rapport à 3 %), ce qui n'est pas surprenant étant donné leurs différentes voies d'administration (SC et IM avec Plegridy et Avonex, respectivement).

La monographie de produit approuvée de Plegridy présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Plegridy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

La monographie de produit de Plegridy contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Plegridy, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Les explications et réponses du promoteur aux commentaires concernant les lacunes relatives aux études non cliniques figurant dans l'ADI de la présentation ont été examinées et jugées acceptables. Certaines incertitudes quant à l'innocuité à long terme (par exemple, toxicité de doses répétées) ne sont toujours pas résolues en raison de l'immunogénicité et du manque de modèles animaux pertinents. Les principales préoccupations notées dans les études animales concernent les éléments suivants : irrégularités menstruelles, anovulation, effets abortifs et diminution du taux sérique de progestérone.

La monographie de produit de Pregridy présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Plegridy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Plegridy est une forme pégylée d'interféron bêta-1a recombinant (IFN β-1a) destinée au traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente. Les IFN β de première intention actuellement offerts nécessitent des doses fréquentes (3 à 4 par semaine) lorsqu'ils sont administrés par injection sous-cutanée. Plegridy, ou peg-interféron β-1a, consiste en une molécule d'IFN β-1a modifiée couplée à une molécule de polyéthylèneglycol. L'ajout de cette dernière réduit la vitesse d'élimination de l'interféron hors de l'organisme sans en altérer l'activité biologique.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Une caractérisation exhaustive du peg-interféron β-1a a été effectuée, laquelle a confirmé les propriétés physicochimiques et l'activité biologique du produit.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse, le peg-interféron β-1a, est fabriqué grâce à un processus de culture cellulaire sans sérum au cours duquel se succèdent les étapes suivantes : dégel d'une banque de cellules de travail, préparation d'un inoculum, expansion dans des bioréacteurs à base de graines et production dans un bioréacteur de 2000 L. Les opérations subséquentes comprennent la clarification du liquide de la culture cellulaire et la purification de l'interféron β­1a. L'interféron β­1a purifié est ensuite pégylé et purifié à nouveau, la substance médicamenteuse qui en résulte étant formulée en une solution tampon au pH de 4,8. Le procédé de fabrication a été validé à l'échelle commerciale.

Le produit médicamenteux, Plegridy, est une préparation liquide stérile offerte en trois concentrations, soit 63 µg, 94 µg et 125 µg. Chaque concentration est insérée dans un volume nominal de 0,5 mL dans des seringues préremplies ou des auto-injecteurs préremplis.

Plegridy est fabriqué en diluant d'abord la substance médicamenteuse, le peg-interféron β-1a, avec une solution tampon. Après la dilution, on effectue une filtration et un remplissage/finition stériles. Toutes les opérations avec les seringues préremplies ont été validées à l'échelle commerciale.

Le procédé de fabrication de l'auto-injecteur consiste en l'assemblage des composantes de ce dernier autour de la seringue préremplie. Ce processus a été validé au moyen de l'équipement d'assemblage de haute et basse capacité.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Les spécifications de la substance et du produit médicamenteux finis comprennent des tests d'identité, de pureté, de puissance et d'innocuité. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.

Les spécifications destinées au marché canadien ont été harmonisées avec celles convenues par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Le promoteur s'est également engagé à réévaluer les spécifications de la substance médicamenteuse après fabrication de 30 lots ou dans les trois années qui suivent, selon la première de ces éventualités. Le même engagement a été pris pour le produit médicamenteux : les spécifications seront réévaluées après la fabrication des lots de produits médicamenteux à partir des 30 lots de substance médicamenteuse ou dans les trois années qui suivent, selon la première de ces éventualités.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour le produit médicamenteux Plegridy est jugée acceptable.

Les composants proposés pour l'emballage sont jugés acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse.

Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication du produit médicamenteux, étant donné que l'entreprise avait récemment fait l'objet d'une évaluation et avait obtenu une note satisfaisante.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.