Sommaire des motifs de décision portant sur Saflutan
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Saflutan est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Saflutan
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Saflutan
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Saflutan, un produit dont l'ingrédient médicinal est tafluprost. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02425149 - 15 mcg/mL, tafluprost, ophtalmique/topique
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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PDN Nº 198060 | 2016-11-03 | Délivrance d'un AC 2016-11-03 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit de Merck Canada Inc à Purdue Pharma. Avis de conformité délivré. |
PDN Nº 165596 | 2013-06-10 | Délivrance d'un AC 2014-05-26 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Saflutan
SMD émis le : 2014-07-16
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Saflutan.
Tafluprost, 15 mcg/mL, solution, ophtalmique/topique
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02425149
Merck Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 165596
Le 26 mai 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Canada Inc. un avis de conformité du Saflutan.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Saflutan a un profil avantages/risques favorable pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Saflutan, un analogue fluoré de la prostaglandine F2α, a été autorisé pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
Aucune différence clinique générale n'a été observée dans l'efficacité ou le profil d'événements indésirables entre les patients âgés (> 65 ans) et plus jeunes (≤ 65 ans). Toutefois, l'innocuité et l'efficacité de Saflutan chez les enfants n'ont pas été établies.
Saflutan est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant.
Saflutan a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Saflutan, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Saflutan (15 mcg/mL, de tafluprost) se présente sous forme de solution ophtalmique. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du édétate disodique, du glycérol, du polysorbate 80 et du dihydrogénophosphate de sodium dihydraté. La solution contient également de l'acide chlorhydrique et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. Saflutan est une solution sans agent de conservation et ne contient pas de chlorure de benzalkonium.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Saflutan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Saflutan a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Saflutan a un profil avantages/risques favorable pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
Le glaucome est une famille de maladies apparentées souvent liées à une pression intraoculaire élevée entraînant la neuropathie du nerf optique et la cécité. Il existe deux types de glaucomes : les glaucomes à angle ouvert et les glaucomes à angle fermé. Il existe actuellement un grand nombre de médicaments hypotenseurs topiques permettant de réduire la pression intraoculaire des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Tous ces médicaments sont des agonistes sélectifs des récepteurs des prostaglandines F (FP) des prostanoïdes, ainsi que des analogues de la prostaglandine. Saflutan (tafluprost) est une nouvelle substance active. Son ingrédient actif sur le plan pharmacologique, l'acide de tafluprost, est un analogue fluoré de la prostaglandine F2α présentant une haute affinité et une haute sélectivité pour les récepteurs FP.
Saflutan s'est révélé efficace pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Le programme clinique de Saflutan comprenait cinq études de phase I, trois études de phase II, cinq études de phase III et une étude ouverte de phase IIIb.
Les études cliniques de phase III comprenaient deux études pivotales de non-infériorité évaluant l'efficacité (études 15-003 et P-001, études de non-infériorité sur le timolol, pour un nombre total de 1101 patients) et trois études non pivotales/d'appui de phase III (études 74458, 77550 et 77552). Les résultats des deux études cliniques pivotales de phase III 15-003 et P-001 ont permis de conclure que la solution ophtalmique Saflutan à 0,0015 % permettait de réduire efficacement la pression intraoculaire. Les deux études cliniques ont satisfait à la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,5 mmHg(title tag - millimètres du mercure) et la plupart des limites de l'intervalle de confiance à 95 % se situaient dans une marge de 1 mmHg. Les deux études ont permis de montrer la non-infériorité de Saflutan par rapport au timolol, que les préparations contiennent des agents de conservation ou non. L'étude de phase III 74458 n'a pas permis de conclure à la non-infériorité de Saflutan par rapport au latanoprost, puisque la réduction de la pression intraoculaire obtenue avec le latanoprost était supérieure sur le plan numérique. La pression intraoculaire moyenne avec Saflutan était comprise entre 17 et 19 mmHg lors des études contrôlées portant sur le timolol et entre 17 et 18 mmHg lors de l'étude contrôlée portant sur le latanoprost. L'étude de transition 77550 a montré que l'efficacité et la non-infériorité des deux préparations (à savoiravec ou sans agents de conservation) étaient égales d'après la marge de non-infériorité prédéfinie.
Parmi les événements indésirables oculaires présentant un intérêt particulier (de même que les événements indésirables oculaires les plus fréquents) observés chez les patients du groupe Saflutan figuraient, sans égard à la causalité et pour les cinq études à l'insu combinées des phases II et III, l'hyperémie conjonctivale (10,7 %), le picotement/l'irritation oculaire (7,2 %), le prurit oculaire (4,9 %) et les douleurs oculaires (3,4 %). Les événements indésirables liés à Saflutan présentant un intérêt particulier étaient l'hyperémie (9,7 %), le picotement/l'irritation oculaire (6,2 %), le prurit oculaire (3,8 %) et les douleurs oculaires (2,8 %). Les résultats de l'étude ont également montré que les événements indésirables observés étaient probablement liés à la prostaglandine et n'étaient pas entièrement dus au chlorure de benzalkonium (agent de conservation).
Les événements indésirables généralisés les plus fréquents (plus de 2 % dans les études à l'insu de phase II/III combinées) observés pendant le traitement quotidien par Saflutan à 0,0015 % étaient, sans égard à la causalité, les céphalées (5,6 %), le rhume (4,0 %), la toux (3,0 %) et l'infection des voies urinaires (2,0 %). Les études cliniques de phase I à III menées auprès de sujets humains apportent des données cliniques attestant de l'absence d'effets sur les signes vitaux, et notamment l'absence d'effets cardiovasculaires, de Saflutan. Dans l'ensemble, en ce qui concerne la biomicroscopie et les résultats ophtalmoscopiques, les effets de Saflutan étaient généralement légers, et aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Saflutan à 0,0015 % une fois par jour, le latanoprost à 0,005 % une fois par jour et le timolol à 0,5 % (deux fois par jour).
Les préoccupations relatives à l'innocuité observées avec Saflutan incluent :
- la modification des tissus pigmentés, comme le brunissement de la peau des paupières et l'augmentation de la pigmentation de l'iris; et
- des changements au niveau des cils, comme l'augmentation de leur longueur, un changement de couleur, d'épaisseur ou de pigmentation, la variation du nombre de cils ou de poils et l'inflexion des cils vers l'œil (trichiasis).
Certains de ces changements peuvent s'avérer permanents et entraîner des différences d'aspect entre les deux yeux, notamment lorsqu'un seul œil est traité. Les changements affectant les cils et le brunissement de la peau des paupières sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement par Saflutan. Parmi les préoccupations relatives à l'innocuité répertoriées figuraient l'œdème maculaire (y compris l'œdème maculaire cystoïde) et l'inflammation intraoculaire. Saflutan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, un asthme grave ou mal maîtrisé ou une insuffisance pulmonaire. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de l'administration de Saflutan à ces patients. Ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit de Saflutan.
Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Saflutan. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont favorables et les avantages du traitement par Saflutan semblent dépasser les risques potentiels. Le produit pharmaceutique proposé ne contient aucun agent de conservation et pourrait offrir une option thérapeutique souhaitable et de qualité pour les patients qui manifestent une intolérance au chlorure de benzalkonium ou qui souhaitent prendre des médicaments sans chlorure de benzalkonium pour le traitement du glaucome. Saflutan se présente sous forme de solution stérile en dose unique. Puisque le médicament ne contient pas d'agent de conservation, la notice doit indiquer que toute portion non utilisée d'une dose doit être jetée. Le prospectus de conditionnement destiné aux patients devra fournir des renseignements sur le produit et son utilisation dans des termes clairs et devra comporter des instructions d'utilisation sous forme de pictogrammes. Des données probantes sur l'efficacité du produit découlant d'études adéquates et bien contrôlées ont montré que les patients recevant Saflutan ont bénéficié d'une réduction statistiquement et cliniquement significative de la pression intraoculaire. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Saflutan présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Saflutan présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Saflutan?
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) (numéro de contrôle : 135836) pour Saflutan a été déposée le 17 mars 2010. L'examen a révélé des insuffisances (préoccupations cliniques), et un avis d'insuffisance (AI) a été émis le 11 février 2011. La préoccupation principale soulevée par Santé Canada a été liée à l'innocuité cardiovasculaire en raison du manque des données à l'appui de l'évaluation compréhensif de l'intervalle QT chez les humains. Le 10 juin 2013, le promoteur a décidé de retirer la présentation de drogue nouvelle (numéro de contrôle : 135836) et d'en déposer une nouvelle (numéro de contrôle : 165596). L'examen a révélé que le promoteur a résolu tous les problèmes mis en évidence dans l'avis d'insuffisance, a fourni des données cliniques et de post-commercialisation supplémentaires et a soumis une justification claire pour demander la dérogation d'une étude de sur l'allongement de l'intervalle QTc/QT sur la base du profil de pharmacologie et d'innocuité du produit. Toutes les préoccupations qui avaient conduit à l'émission d'un avis d'insuffisance ont été résolues de façon satisfaisante. Un avis de conformité a été émis le 26 mai 2014.
Après évaluation du nom de marque, le nom proposé de Saflutan a été jugé approprié et acceptable.
Étapes importantes de la présentation: Saflutan
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2009-09-24 |
Numéro de contrôle : 135836 Dépôt de la présentation : | 2010-03-17 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-04-30 |
Examen 1 | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2011-02-07 |
Évaluation clinique terminée : | 2011-02-08 |
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général: (problèmes d'innocuité) : | 2011-02-11 |
Présentation retirée par le promoteur : | 2011-05-12 |
Examen préliminaire 2 | |
Réunion préalable à la présentation : | 2012-11-14 |
Numéro de contrôle : 165596 Réponse déposée : | 2013-06-10 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-08-01 |
Examen 2 | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2014-05-05 |
Évaluation clinique terminée : | 2014-05-15 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2014-05-15 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2014-05-26 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Saflutan est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Tafluprost, l'ingrédient médicinal de Saflutan, est un analogue fluoré de la prostaglandine F2α. L'acide de tafluprost, le métabolite biologiquement actif du tafluprost, est un agoniste très actif et sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes humains.
Le programme de pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les études de phase II ont montré que Saflutan était supérieur au placebo pour réduire la pression intraoculaire des patients. Parmi les trois concentrations de Saflutan, la solution à 0,0015 % était associée à une réduction de la pression intraoculaire moyenne la plus élevée sur le plan numérique. Ces résultats appuient l'utilisation de Saflutan à 0,0015 % dans les études pivotales de phase III. Les études de phase I et II ont montré que l'acide de tafluprost est rapidement absorbé et éliminé du plasma humain, les concentrations plasmatiques étant faibles. Les paramètres pharmacocinétiques des préparations avec ou sans agents de conservation étaient similaires. L'ordre d'efficacité relatif de réduction de la pression intraoculaire (avec variation moyenne estimée de la pression intraoculaire) était le suivant : latanoprost > Saflutan > timolol.
Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Saflutan pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Saflutan présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Saflutan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Saflutan a été évaluée lors de trois études de phase II (15-001, 15-002 et 74457), deux études pivotales de phase III (15-003 et P-001), deux études d'appui de phase III (74458 et 77550) et une étude ouverte de phase IIIb (77552). Plusieurs modifications du protocole d'étude ont été apportées au cours de développement clinique. Toutes le modifications ont été jugées acceptables.
L'étude de phase II 15-001 était une étude dose-réponse multicentrique, à groupe parallèle, contrôlée par placebo et par comparateur actif, à répartition aléatoire et à double insu qui visait à comparer l'innocuité et l'efficacité de trois concentrations différentes de la solution ophtalmique Saflutan (0,001 %, 0,0025 % et 0,005 %) à celles d'un placebo et du latanoprost à 0,005 % chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert (glaucome primitif à angle ouvert, syndrome de pseudo-exfoliation capsulaire ou syndrome de dispersion pigmentaire) ou d'hypertension oculaire. Au total, 152 patients ont participé à l'étude et 142 patients ont terminé l'étude comme prévu. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la variation de la pression intraoculaire diurne moyenne de l'œil étudié entre le début de l'étude et le 28e jour. Les résultats de cette étude ont montré que Saflutan et le latanoprost étaient plus efficaces que le placebo pour réduire la pression intraoculaire chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. À l'issue de l'administration quotidienne du médicament pendant quatre semaines, les trois concentrations de Saflutan à l'étude (0,001 %, 0,0025 % et 0,005 %) étaient nettement supérieures au placebo pour réduire la pression intraoculaire diurne moyenne des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Parmi les différentes concentrations de Saflutan, la variation moyenne de la pression intraoculaire diurne moyenne après quatre semaines de traitement était la suivante : Saflutan à 0,0025 % (-5,29 mm Hg, -22,7 %) > Saflutan à 0,001 % (-5,03 mm Hg, -19,9 %) > Saflutan à 0,005 % (-4,44 mm Hg, -19,5 %). Ces données relatives à la pression intraoculaire semblent indiquer que Saflutan affiche une relation dose-effet multiphasique dans laquelle la réponse augmente avec l'accroissement de la concentration jusqu'à atteindre un effet maximal, puis diminue avec les augmentations supplémentaires de la concentration.
L'étude de phase II 15-002 était une étude multicentrique à groupes parallèles, contrôlée par comparateur actif, à répartition aléatoire et à double insu qui visait à comparer l'innocuité et l'efficacité de trois concentrations différentes de la solution ophtalmique Saflutan (0,0003 %, 0,0015 % et 0,0025 %) avec celles du maléate de timolol à 0,5 % et du latanoprost à 0,005 % chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Un total de 144 patients ont été inscrits et 139 ont terminés l'étude comme prévu. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la comparaison de la variation moyenne de la pression intraoculaire à diverses heures entre le début de l'étude et le 28e jour dans le groupe timolol et chacun des trois groupes Saflutan. Les résultats de cette étude ont démontré que les trois concentrations de Saflutan réduisaient la pression intraoculaire des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire, et que de toutes les concentrations testées, Saflutan à 0,0015 % avaient la plus grande efficacité pour réduire la pression intraoculaire générale, l'ordre d'efficacité relatif étant le suivant : 0,0015 % > 0,0025 % > 0,0003 %. Après quatre semaines de traitement, la réduction de la pression intraoculaire était légèrement plus élevée avec Saflutan à 0,0015 % (de -4,76 à -7,28 mm Hg, soit de -20,91 à -27,55 %) comparativement à Saflutan à 0,0025 % (de -4,46 à -7,14 mm Hg, soit de -16,84 à -25,86 %) ou Saflutan à 0,0003 % (de -3,72 à -6,22 mm Hg, soit de -15,82 à -23,77 %). De tous les traitements de l'étude, le latanoprost a offert les effets de réduction de la pression intraoculaire les plus élevés, l'ordre relatif d'efficacité étant le suivant : latanoprost > Saflutan > timolol.
L'étude 74457 était une étude pilote de phase II évaluant la durée et la stabilité des effets de réduction de la pression intraoculaire ainsi que la tolérabilité de la solution ophtalmique Saflutan à 0,0015 % par rapport au latanoprost à 0,005 % en collyre. Il s'agissait d'une étude internationale, multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, à groupes parallèles et contrôlée par comparateur actif menée auprès de 38 patients présentant un glaucome primitif à angle ouvert, un glaucome capsulaire ou une hypertension oculaire. Les principales variables de l'efficacité étaient l'étendue et la durée d'action à la fin de la période de traitement de six semaines, en fonction des mesures de la pression intraoculaire des jours 42 et 43 (mesures réalisées jusqu'à 48 heures après l'administration de la dernière dose), ainsi que la stabilité de la pression intraoculaire, en fonction des fluctuations individuelles aux jours 42 et 43. Les résultats de l'étude montrent que le plein effet de réduction de la pression intraoculaire de Saflutan et du latanoprost avait été atteint à la mesure à 8 heures, 7 jours (une semaine) après l'administration de la première dose. À ce stade, la variation moyenne (pourcentage de variation) par rapport à la valeur initiale était de -9,6 mm Hg (-35,6 %) pour Saflutan et de -8,8 mm Hg (-32,9 %) pour le latanoprost. Le plein effet de réduction de la pression intraoculaire de Saflutan et du latanoprost s'est maintenu jusqu'à 24 heures après l'administration de la dernière dose, ce qui justifie donc l'administration d'une dose quotidienne. En effet, un effet net de réduction de la pression intraoculaire a également pu être observé au-delà de 24 heures, bien que la pression intraoculaire ait recommencé à augmenter légèrement de 36 à 48 heures après l'administration de la dernière dose dans les deux groupes de traitement. Cela a montré que l'action de Saflutan se maintient jusqu'à 24 heures après l'administration. Au jour 42, à 12 heures et à 16 heures, la différence globale estimative de traitement (entre Saflutan et le latanoprost) était de 1,055 et de 0,444, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % étant supérieure à 1,5 mm, ce qui indique que Saflutan était inférieur au latanoprost sur le plan clinique. Cependant, la non-infériorité de Saflutan sur le latanoprost a pu être observée à d'autres mesures dans le temps. Les données préliminaires tirées de cette étude portant sur un nombre limité de patients laissent à penser que le collyre Saflutan à 0,0015 %, administré une fois par jour à 20 heures, semble réduire la pression intraoculaire des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Il semble également que la réduction de la pression oculaire se soit maintenue jusqu'à 36 heures après l'administration, ce qui justifie l'administration d'une dose quotidienne.
L'étude pivotale de phase III 15-003 était une étude de non-infériorité multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et à groupe parallèle de 12 mois visant à comparer l'efficacité et l'innocuité de la solution ophtalmique Saflutan à 0,0015 % et celles de la solution ophtalmique de maléate de timolol à 0,5 % chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, un glaucome pseudo-exfoliatif, un glaucome pigmentaire ou une hypertension oculaire. Au total, 458 patients ont participé à l'étude. Ils ont été répartis aléatoirement pour recevoir Saflutan à 0,0015 % (n = 267), ou le timolol à 0,5 % (n = 191) deux fois par jour. La principale variable d'efficacité était la variation de la pression intraoculaire diurne entre le début de l'étude et le sixième mois. L'étude caractérisait également l'efficacité à long terme de Saflutan et du timolol après 12 mois, ainsi que leur effet sur la réduction de la pression intraoculaire du 6e au 12e mois. Les résultats ont montré que Saflutan et le timolol réduisaient la pression intraoculaire de manière significative et que cette réduction se maintenait pendant toute la durée de l'étude (12 mois). L'effet de réduction de la pression intraoculaire associé à Saflutan était bien plus important que celui du timolol pendant toute la durée de l'étude. Saflutan a atteint les critères prédéterminés de non-infériorité (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % inférieure à 1,5 mm Hg quant à la différence d'effet de réduction de la pression intraoculaire entre les médicaments) lors de chaque visite et à chaque point dans le temps (après 6 et 12 mois de traitement), ce qui montre sa non-infériorité relativement au timolol (0,5 % deux fois par jour).
L'étude pivotale de phase III P-001 était une étude de non-infériorité prospective, multicentrique, multinationale, à double insu, à groupes parallèles, à répartition aléatoire et contrôlée par comparateur actif visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la solution ophtalmique Saflutan à 0,0015 % sans agents de conservation et la solution ophtalmique de maléate de timolol à 0,5 % sans agents de conservation chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Au total, 643 patients ont été répartis aléatoirement : 320 patients ont reçu un traitement à base de Saflutan, desquels 306 ont terminé l'étude. Sur les 323 patients qui ont reçu un traitement à base de timolol, 312 ont terminé l'étude. La principale variable d'efficacité était la variation moyenne de la pression intraoculaire de l'œil étudié par rapport à la valeur initiale à 9 points dans le temps au cours de l'étude. Les résultats de l'étude ont montré que la pression intraoculaire moyenne avait baissé à tous les points dans le temps après le début de l'étude, et ce, quel que soit le groupe de traitement. L'effet de réduction de la pression oculaire (diminution moyenne de la pression oculaire) a été observé à la visite à 2 semaines (de 17,5 à 18,9 mm Hg pour Saflutan et de 18,3 à 19,2 mm Hg pour le timolol). Il s'est maintenu jusqu'à la 12e semaine, indépendamment du groupe de traitement. Le critère permettant de conclure à la non-infériorité de Saflutan par rapport au timolol dans le test de l'hypothèse principale a été satisfait : toutes les limites supérieures de l'intervalle de confiance à 95 % bilatéral concernant les différences inter-groupes de variation moyenne de la pression intraoculaire de l'œil étudié par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à la marge de non-infériorité prédéterminée de 1,5 mm Hg. Saflutan a satisfait aux critères prédéterminés de non-infériorité à chaque visite et à chaque point dans le temps.
Études à l'appui
L'étude 74458 était une étude de phase III à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par comparateur actif, à groupes parallèles, internationale et multicentrique visant à comparer l'efficacité et l'innocuité de Saflutan à 0,0015 % avec celles du latanoprost à 0,005 % chez les patients présentant un glaucome primitif à angle ouvert, un glaucome capsulaire, un glaucome pigmentaire ou une hypertension oculaire. Au total, 533 patients (269 dans le groupe Saflutan et 264 dans le groupe latanoprost) ont participé à l'étude. La principale variable d'efficacité était la variation de la pression intraoculaire diurne par rapport à la valeur initiale (au mois 6). Dans l'ensemble, aussi bien Saflutan que le latanoprost ont présenté un effet de réduction de la pression intraoculaire important au cours de l'étude. La réduction de la pression intraoculaire décelée dès la deuxième semaine s'est maintenue jusqu'au 24e mois. Après 6 mois, la variation moyenne de la pression oculaire à 8 heures était de -8,05 mm Hg (-31,0 %) dans le groupe Saflutan et de -9,16 mm Hg (-35,9 %) dans le groupe latanoprost. On peut par conséquent conclure que l'effet de réduction de la pression intraoculaire du latanoprost à 8 heures était plus important (de 0,44 mm Hg à 1,11 mm Hg) que celui de Saflutan. Au cours de la phase de prolongation de 12 mois, l'effet du latanoprost était plus important (de 0,25 mm Hg à 16 heures au mois 3 à 1,39 mm Hg à 12 heures au mois 6) que celui du Saflutan. De la même manière, au cours de l'étude de prolongation de 24 mois, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale avec le latanoprost était plus importante (de 0,27 mm Hg à 20 heures au mois 24 à 1,19 mm Hg à 8 heures au mois 15). Dans l'ensemble, l'effet de réduction de la pression intraoculaire du latanoprost était plus important que celui de Saflutan (de 1 à 1,50 mm Hg environ). L'étude 74458 n'a pas permis de démontrer la non-infériorité de l'efficacité de Saflutan par rapport au latanoprost avec la marge de non-infériorité prédéterminée de 1,50 mm Hg.
L'étude 77550 était une étude de phase III croisée, à répartition aléatoire, à double insu et multicentrique évaluant deux préparations (avec et sans agents de conservation) de Saflutan à 0,0015 % chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire. Au total, 43 patients ont été répartis de manière aléatoire (21 patients dans le groupe recevant la préparation avec agents de conservation et 22 dans le groupe recevant la préparation sans agents de conservation). La principale variable d'efficacité utilisée était la variation de la pression intraoculaire diurne globale entre le début de l'étude et la semaine 4. Cette variation a été évaluée à l'aide d'un modèle d'analyse de la covariance à mesures répétées. Dans l'ensemble, on peut conclure que les deux préparations ont entraîné une réduction équivalente de la pression intraoculaire et que la suppression du chlorure de benzalkonium de la solution ophtalmique Saflutan n'a eu aucun effet sur la maîtrise de la pression intraoculaire.
L'étude 77552 était une étude de phase IIIb ouverte, internationale et multicentrique évaluant sur les variations des signes oculaires, des symptômes et des marqueurs de l'inflammation conjonctivale chez les patients atteints d'hypertension oculaire, d'un glaucome primitif à angle ouvert ou d'un glaucome capsulaire qui sont passé du tanoprost à 0,005 % en collyre avec agents de conservation à Saflutan à 0,0015 % en collyre sans agents de conservation. Au total, 158 patients ont participé à l'étude. Les résultats ont fait état d'améliorations avec Saflutan dans un grand nombre de domaines (score des symptômes oculaires, signes oculaires, critères de qualité de vie et désagréments liés aux gouttes) à la semaine 12. Des améliorations ont été observées pour un marqueur d'inflammation conjonctivale. Toutefois, l'amélioration significative de l'autre marqueur (cellules épithéliales exprimant l'antigène HLA-DR) n'a été observée qu'à la semaine 6, mais pas à semaine 12. En outre, les résultats ont montré le maintien de la maîtrise de la pression intraoculaire sur 12 semaines de traitement après le passage du latanoprost à Saflutan. Cependant, en raison de la nature ouverte et non contrôlée de l'étude, ces résultats ont une signification limitée et doivent être interprétés avec prudence.
Indépendamment des résultats comparant le latanoprost à Saflutan, les études adéquates et bien contrôlées qui démontrent des diminutions statistiquement et cliniquement significatives de la pression intraoculaire chez les patients traités par Saflutan à 0,0015 % (solution ophtalmique à base de tafluprost) appuient l'efficacité du traitement. En outre, on a observé l'efficacité soutenue du traitement au cours d'une période de surveillance de 24 mois.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Saflutan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique de Saflutan a été évaluée lors des études de phase II et III en répertoriant les événements indésirables, en menant des épreuves de laboratoire (composition du sang, hématologie et analyse d'urine) et en évaluant les signes vitaux. De plus, des évaluations de l'innocuité oculaire ont été réalisées.
Les résultats ont montré que Saflutan a provoqué un plus grand nombre d'événements indésirables que le latanoprost. En outre, aucune atténuation des événements indésirables oculaires n'a été observée avec Saflutan comparativement au latanoprost (hyperémie oculaire ou conjonctivale, douleurs oculaires, prurit oculaire). Comparativement aux traitements sans prostaglandine (timolol), l'administration de Saflutan à 0,0015 % une fois par jour était associée à un taux supérieur de pigmentation de la paupière, de modifications des cils et de pigmentation de l'iris, qui sont des événements indésirables couramment associés aux analogues de la prostaglandine.
Parmi les événements indésirables oculaires présentant un intérêt particulier (de même que les événements indésirables oculaires les plus fréquents) observés chez les patients du groupe Saflutan figuraient, sans égard à la causalité et pour les cinq études à l'insu combinées des phases II et III, l'hyperémie conjonctivale (10,7 %), le picotement/l'irritation oculaire (7,2 %), le prurit oculaire (4,9 %) et les douleurs oculaires (3,4 %). Les événements indésirables liés à Saflutan présentant un intérêt particulier étaient l'hyperémie (9,7 %), le picotement/l'irritation oculaire (6,2 %), le prurit oculaire (3,8 %) et les douleurs oculaires (2,8 %). Les résultats de l'étude ont également montré que les événements indésirables observés étaient probablement liés à la prostaglandine et pourraient ne pas être entièrement dus au chlorure de benzalkonium (agent de conservation).
Les événements indésirables généralisés les plus fréquents (plus de 2 % dans les études à l'insu de phase II/III combinées) observés pendant le traitement quotidien par Saflutan à 0,0015 % étaient, sans égard à la causalité, les céphalées (5,6 %), le rhume (4,0 %), la toux (3,0 %) et l'infection des voies urinaires (2,0 %). Les études cliniques de phase I à III menées auprès de sujets humains apportent des données cliniques attestant de l'absence d'effets de Saflutan sur les signes vitaux, et notamment l'absence d'effets cardiovasculaires. Dans l'ensemble, en ce qui concerne la biomicroscopie et les résultats ophtalmoscopiques, les effets de Saflutan étaient généralement légers, et aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Saflutan à 0,0015 % une fois par jour, le latanoprost à 0,005 % une fois par jour et le timolol à 0,5 % (deux fois par jour).
Des événements indésirables localisés, notamment l'hyperémie oculaire ou conjonctivale, l'irritation oculaire, les douleurs oculaires, le prurit oculaire, l'œdème de la paupière, l'érythème de la paupière, l'hypertrichose de la paupière, la blépharite et la sensation de corps étranger dans l'œil, ont été signalés après la commercialisation. L'assombrissement de l'iris et la pigmentation palpébrale sont des événements indésirables fréquemment associés à toutes les prostaglandines. En raison du manque de données médicales détaillées présentées dans les rapports sur les réactions indésirables post-commercialisation, il est impossible de tirer des conclusions quant aux liens possibles entre le traitement par Saflutan et les accidents cardiovasculaires. La monographie de produit proposée de Saflutan a été mise à jour afin de rendre compte de l'observation de cas de vertiges et d'asthme ou de toux au cours d'études d'innocuité post-commercialisation.
En raison des préoccupations liées à la toxicité cardiovasculaire possible de Saflutan, un avis d'insuffisance concernant cette présentation de drogue nouvelle (numéro de contrôle : 135836) a été émis le 11 février 2011. Santé Canada a constaté qu'une étude complète sur la prolongation de l'intervalle QTc/QT chez l'homme faisait défaut. Santé Canada a rejeté la demande de dérogation pour l'étude complète sur la prolongation de l'intervalle QTc/QT présentée par le promoteur. Par conséquent, la présentation a été déposée une nouvelle fois le 10 juin 2013. Le promoteur a résolu tous les problèmes mis en évidence dans l'avis d'insuffisance, a apporté des données cliniques et de post-commercialisation supplémentaires et a soumis une justification claire pour demander la dérogation d'une étude sur la prolongation de l'intervalle QTc/QT sur la base du profil de pharmacologie et d'innocuité du produit. Une évaluation globale des études d'innocuité pharmacologique soumises avec la seconde présentation de drogue nouvelle a été menée. Santé Canada a convenu avec le promoteur que les études précliniques effectuées étaient suffisantes pour évaluer le risque de prolongation de l'intervalle QTc. Étant donné qu'il n'y avait aucun signe préclinique d'allongement du QTc lors de l'utilisation de différents modèles de marges d'exposition, la demande de dérogation de l'étude complète sur la prolongation de l'intervalle QTc chez l'homme présentée par le promoteur a été accordée. Les données fournies (y compris le profil pharmacologique et les données précliniques et cliniques) ont été jugées exhaustives et suffisantes pour caractériser l'innocuité cardiovasculaire de la solution ophtalmique Saflutan dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
Dans l'ensemble, les données de la présentation actuelle démontrent l'innocuité et l'efficacité de l'administration quotidienne de Saflutan à 0,0015 % dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert et une hypertension oculaire. La monographie de produit approuvée de Saflutan présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Saflutan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non cliniques décrites dans cette présentation couvraient tous les aspects d'un programme non clinique standard et comprenaient des études sur le métabolisme, des études pharmacocinétiques, des études pharmacodynamiques primaires et secondaires, des études de tolérance locale (œil) et des études systémiques (chroniques, subchroniques et aiguës). Des études de génotoxicité ont été menées à l'aide d'une série d'essais classiques. Des études de cancérogénicité et des études sur la reproduction et le développement ont également été réalisées. Pour chacune de ces études, l'espèce animale adéquate (ou plusieurs espèces) a été utilisée et différentes voies d'administration ont été appliquées. Les observations se sont appuyées sur les indicateurs de résultats conventionnels pour ce type d'études. Les études ont été conçues avec soin, en suivant les lignes directrices appropriées. Toutes les études pivotales ont été menées en respectant les bonnes pratiques de laboratoire et ont été réalisées et documentées de manière appropriée.
Les études pharmacologiques primaires ont indiqué que l'acide de tafluprost présentait une affinité environ 12 fois plus élevée pour les récepteurs FP aux prostanoïdes que le latanoprost et environ 1700 fois plus élevée que l'unoprostone. Les études pharmacologiques primaires appuient l'usage du médicament selon l'indication proposée. Les études pharmacologiques sur l'innocuité pour le système nerveux central menées sur des souris ont révélé une réactivité accrue et une motilité réduite chez un petit nombre de souris à la dose de 100 mcg/kg. Aucun effet sur la locomotion n'a été observé pour la même dose, qui est plus de 6000 fois supérieure à la dose clinique proposée chez l'homme. L'acide de tafluprost n'a pas entraîné d'inhibition des courants potassiques du gène humain apparenté au gène hERG et n'a pas modifié les paramètres liés aux potentiels d'action des fibres de Purkinje isolées chez le chien à des concentrations allant jusqu'à 100 ng/mL. Lors d'études pharmacologiques sur l'innocuité cardiovasculairein vivo, le tafluprost et le latanoprost ont tous deux entraîné une augmentation passagère des paramètres respiratoires chez le rat (à savoir la pression artérielle et la fréquence cardiaque). Dans les groupes tafluprost, ces augmentations étaient évidentes à des doses supérieures ou égales à 0,1 mcg/kg, comparativement au latanoprost des doses supérieures ou égales à 1 mcg/kg et à la prostaglandine (PGF2α) à raison de 10 mcg/kg ou plus. Aucun effet de prolongation de l'intervalle QTc/QT associé au tafluprost n'a été observé au cours des études pharmacologiques d'innocuité. Dans les étudesin vivo et in vitro, le métabolisme du tafluprost a entraîné la formation par hydrolyse du métabolite actif, l'acide de tafluprost. Après la transformation du tafluprost en acide de tafluprost, le médicament était rapidement absorbé et était distribué dans l'ensemble des tissus oculaires. La concentration maximale dans les tissus oculaires était atteinte entre 5 et 15 minutes, et la substance atteignait les tissus de l'ensemble de l'organisme entre 5 et 30 minutes. Le tafluprost et ses métabolites étaient presque entièrement éliminés par voie urinaire et fécale 168 heures après l'administration oculaire. Les résultats des études pharmacologiques et pharmacocinétiques primaires appuyaient l'usage du tafluprost en tant qu'agent oculaire dans le traitement du glaucome et de l'hypertension oculaire chronique.
Les événements indésirables oculaires des études non cliniques comprenaient des irritations passagères non spécifiques (rougeur de la conjonctive, précipités cornéens, taie, érosion de la cornée, kératopathie ponctuée et coloration à la fluorescéine positive). Ces effets ont également été observés dans les yeux recevant le véhicule témoin, dans certains yeux non traités et chez les groupes de comparaison (latanoprost). Ils n'ont pas été jugés pertinents d'un point de vue clinique. Les effets indésirables locaux comprenaient l'assombrissement de l'iris, la décoloration bleu grisâtre de la paupière inférieure et le gonflement des paupières (enfoncement entre le sourcil et le globe oculaire). Des variations de la couleur de l'iris ont été observées dans tous les groupes. Ces effets indésirables n'ont pas nui au bon fonctionnement de l'œil et ont été considérés comme cosmétiques. La décoloration de l'iris est un effet de classe connu des analogues de la prostaglandine F2alpha (PGF2α) L'exposition relative comparée à l'homme et les marges de sécurité observées lors d'études oculaires sur le singe allant de 28 jours à 52 semaines étaient de 332 à 444 fois plus élevées, approximativement (par rapport à la concentration maximale, et de 256 à 332 fois par rapport à la surface sous la courbe).
Les études sur la reproduction et le développement ont montré que le tafluprost peut entraîner une mortalité embryofœtale ou un retard de croissance fœtale, qu'il a des effets tératogènes lors de son administration à des rats et des lapins. Toutefois, on ne peut pas conclure avec certitude que ces effets représentent une tendance qui s'étend à plus faibles doses, ou s'ils étaient seulement des anomalies déjà présentes. Par conséquent, la dose sans effet observé n'a pas pu être établie à partir de l'étude sur la toxicité embryofœtale menée sur des lapins.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Saflutan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Saflutan montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée de 36 mois est acceptable.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées [à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques].
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Saflutan ne contient aucun excipient d'origine animale. Il n'existe donc aucun risque de transmission d'agent responsable des encéphalopathies spongiformes animales.