Sommaire des motifs de décision portant sur Iclusig

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Iclusig est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Iclusig

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Iclusig

Mise à jour : 2024-05-07

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Iclusig un produit dont l’ingrédient médicinal est ponatinib (sous forme de chlorhydrate de ponatinib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Identifications numériques des drogues (DINs):

DIN 02437333 - 15 mg ponatinib (sous forme de chlorhydrate de ponatinib), comprimé, administration orale

DIN 02437341 - 45 mg ponatinib (sous forme de chlorhydrate de ponatinib), comprimé, administration orale

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº277221

2023-07-14

Délivrance d’un AC 2023-10-04

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les mises à jour de l’étiquetage afin de supprimer les références au Programme de distribution contrôlée d’Iclusig. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Indications et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement et aux étiquettes intérieures et extérieures. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02437333)

Sans objet

Date de la première vente :  2023-06-29

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN-C Nº 258641

2021-11-15

Délivrance d’un AC 2022-10-03

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour la PDN nº 165121, publiée le 2015-04-02, et pour faire passer la MP au format 2020. Cette présentation demandait également le retrait des conditions de l’AC en fonction des données incluses sur l’innocuité et l’efficacité de deux études de confirmation (étude 201 PACE et étude 203 OPTIC). Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l’AC.

DIN 02437341 dormant

Sans objet

2022-08-08

Le fabricant a déclaré le DIN comme étant dormant, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.014.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 265711

2022-06-29

Délivrance d’un AC 2022-08-08

Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de ARIAD Pharmaceuticals, Inc. à Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Un AC a été délivré.

RPEAR-C Nº 261667

2022-02-18

Déposée 2022-07-27

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C nº 12 pour la période allant du 2020-12-14 au 2021-12-13. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

DIN 02437341 dormant

Sans objet

2022-01-20

Le fabricant a déclaré le DIN comme étant dormant, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.014.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues.

RPPV-C Nº 249733

2021-02-19

Déposée 2021-10-08

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 11 pour la période allant du 2019-12-14 au 2020-12-13. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

RPPV-C Nº 236366

2020-02-21

Déposée 2020-09-03

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 10 pour la période allant du 2018-12-14 au 2019-12-13. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

RPPV-C Nº 218658

2019-02-19

Déposée 2020-01-30

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 9 pour la période allant du 2017-12-14 au 2018-12-13. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

SPDN No 226913

2019-06-14

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C

2019-08-16

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour l’MP. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada du 2019-04-08 demandant des modifications liées aux des cas de dissection artérielle et d’anévrisme artériel avec inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. Les sections Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables, de l’MP ont été modifiées. Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C a été délivré.

SPDN Nº 225728

2019-05-06

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C

2019-06-21

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser le dépliant d’accompagnement pour répondre aux exigences relatives à l’étiquetage en langage clair. Le dépliant d’accompagnement a été examiné et est considéré acceptable. Un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C a été délivré.

SPDN Nº 212521

2018-01-09

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C

2018-12-12

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour le profil d'efficacité et d'innocuité dans l’MP en fonction du suivi à plus long terme de patients participant à l'essai pivot. À la suite de la présentation, les sections suivantes de l’MP ont été mises à jour : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments.  Le profil avantages-risques d’Inclusig reste favorable s'il est utilisé pour l'indication pour laquelle le produit a été approuvé. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C a été délivré.

Résumé de l’examen de l’innocuité publié

Sans objet

Publié

2018-12-03

 

Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

RPP-C Nº 213869

2018-02-20

Déposée

2018-07-17

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C nº 8 pour la période allant du 2016-12-14 au 2016-12-13. Aucune autre mesure n’était requise.

Nouvel examen de l’innocuité débuté par Santé Canada

Sans objet

Débuté entre 2017-11-01 et 2017-11-30

Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour les inhibiteurs des récepteur du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) entre 2017-11-01 et 2017-11-30.

SPDN Nº 212407

2018-01-05

Délivrance d’un AC 2018-03-08

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour introduire une étiquette d’emballage et mettre à jour les coordonnées du fabricant. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

RPP-C Nº 202990

2017-02-17

Déposée 2018-01-09

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C nº 7 pour la période allant du 2016-06-14 au 2016-12-13. Aucune autre mesure n’était requise.

RPP-C Nº 198086

2016-08-31

Déposée 2018-01-08

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C nº 5 pour la période allant du 2015-06-14 au 2015-12-13 et RPP-C nº 6 pour la période allant du 2015-12-14 au 2016-06-13. Aucune autre mesure n’était requise.

PM Nº 199527

2016/10/21

Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2017/02/23

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.

RPEAR-C Nº 192489

2016/02/22

Déposée 2016/08/12

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice AC-C : RPEAR-C #5 pour la période allant du 2015/06/14 to 2015/12/13. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.

RPP-C Nº 188123

2015/09/29

Déposée 2016/08/12

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice AC-C : RPP-C nº 3 pour la période allant du 2014/06/14 au 2014/12/13 et RPP-C nº 4 pour la période allant du 2014/12/14 au 2015/06/13. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.

PM Nº 191981

2016/02/04

Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016/05/18

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la monographie de produit : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.

Avis publiée

Sans objet

Publiée : 2016/05/04

Avis publiée sur le site Web Canadiens en santé, présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention le grand public et les professionnels de la santé.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02437341)

Sans objet

Date de la première vente : 2016/01/07

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02437333)

Sans objet

Date de la première vente : 2015/08/21

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 165121

2013/05/23

Délivrance de l’AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2015/04/02

Un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

 

 
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Iclusig

SMD émis le : 2015-07-02

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Iclusig.

Ponatinib (sous forme de chlorhydrate de ponatinib)
15 mg et 45 mg, comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02437333 - comprimé de 15 mg
  • DIN 02437341 - comprimé de 45 mg

ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 165121

 

Le 2 avril 2015, Santé Canada a émis à l'intention d'ARIAD Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique Iclusig. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information concernant la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Iclusig a un profil avantages/risques favorable au traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC)en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) ou en phase blastique (PB) ou de la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) chez les adultes pour qui un traitement ultérieur par un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) n'est pas approprié, qui expriment la mutation T315I (thréonine-315-isoleucine) ou qui présentent une résistance ou une intolérance à un autre ITK.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le taux de réponse utilisé comme paramètre d'évaluation. Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC), ce paramètre correspondait à la réponse cytogénétique majeure (RCyM). Chez les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB et LAL Ph+, le paramètre utilisé correspondait à la réponse hématologique majeure (RHéM). Il convient de souligner qu'il n'existe actuellement aucune étude montrant qu'Iclusig apporte une amélioration de la survie ou un soulagement des symptômes.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose également sur les résultats (à venir) d'études en cours destinées à vérifier ses avantages cliniques. Les patients doivent être informés de la nature de cette autorisation.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Iclusig, un inhibiteur de la protéine tyrosine kinase, a été autorisé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) ou en phase blastique (PB) ou de la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) chez les adultes pour qui un traitement ultérieur par un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) n'est pas approprié, qui expriment la mutation T315I (thréonine-315-isoleucine) ou qui présentent une résistance ou une intolérance à un autre ITK.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le taux de réponse utilisé comme paramètre d'évaluation. Il n'existe actuellement aucune étude montrant qu'Iclusig apporte une amélioration de la survie ou un soulagement des symptômes. Dans l'étude pivot, la majorité des réponses hématologiques sont survenues en moins d'un mois. Il faut envisager l'abandon d'Iclusig si aucune réponse hématologique n'a été obtenue après trois mois (90 jours) de traitement.

Iclusig a reçu une autorisation de mise en marché avec conditions pour cette indication en attente des résultats d'études visant à vérifier ses avantages cliniques. Les patients doivent être informés de la nature conditionnelle de l'autorisation.

Iclusig est offert uniquement par le biais d'un programme restreint appelé Programme de distribution contrôlée d'Iclusig. Dans le cadre de ce programme, seuls les prescripteurs qui ont obtenu l'agrément et qui sont inscrits au programme peuvent prescrire Iclusig. De plus, les pharmaciens doivent être formés et vérifier que le prescripteur est agréé avant de délivrer Iclusig au patient.

Les personnes âgées (de 65 ans et plus) atteintes de LMC en phase chronique (LMC-CP) sont plus susceptibles de connaître des réactions indésirables par rapport aux patients plus jeunes. Les données issues des évaluations cliniques semblent indiquer que l'innocuité et l'efficacité pourraient être réduites chez les personnes âgées atteintes de LMC-CP. Pour en savoir plus, consulter la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Iclusig.

De plus, l'innocuité et l'efficacité d'Iclusig n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Iclusig est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Iclusig est également contre-indiqué chez les patients qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire non gérés, comme l'hypertension non maîtrisée. De plus, Iclusig est contre-indiqué chez les patients qui ne sont pas hydratés adéquatement et qui présentent des taux élevés d'acide urique non corrigés. Iclusig a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Iclusig, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Iclusig (15 mg et 45 mg de ponatinib, sous forme de chlorhydrate de ponatinib) est offert sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient également les ingrédients non médicinaux suivants : silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,
alcool polyvinylique, glycolate d'amidon sodique, talc et dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Iclusig a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime qu'Iclusig a un profil avantages/risques favorable au traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) ou en phase blastique (PB) ou de la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) chez les adultes pour qui un traitement ultérieur par un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) n'est pas approprié, qui expriment la mutation T315I (thréonine-315-
isoleucine) ou qui présentent une résistance ou une intolérance à un autre ITK.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le taux de réponse utilisé comme paramètre d'évaluation. Il n'existe actuellement aucune étude montrant qu'Iclusig apporte une amélioration de la survie ou un soulagement des symptômes. Dans l'étude pivot de phase II AP24534-10-201, la majorité des réponses hématologiques sont survenues en moins d'un mois. Il faut envisager l'abandon d'Iclusig si aucune réponse hématologique n'a été obtenue après trois mois (90 jours) de traitement.

Iclusig a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques.

La leucémie myéloïde chronique est une maladie des cellules souches hématopoïétiques qui peut être mortelle. Elle se caractérise par une prolifération de granulocytes et de leurs précuseurs myéloïdes immatures, y compris les cellules blastiques. La maladie est due à une anomalie cytogénétique caractéristique découlant d'une commutation réciproque des bras longs des chromosomes 9 et 22, que l'on appelle une « translocation ». Un segment du gène BCR (breakpoint cluster region) du chromosome 22 se lie alors au gène ABL (Abelson) du chromosome 9. Cette translocation entraîne la formation d'un gène de fusion anormal appelé BCR-ABL, qui se situe sur une version plus courte du chromosome 22. Ce chromosome 22 raccourci est généralement appelé « chromosome Philadelphie (Ph) ». La plupart des personnes atteintes de LMC présentent le chromosome Philadelphie.

En l'absence de traitement, la LMC évolue ordinairement en trois phases : phase chronique (PC), phase accélérée (PA) et phase blastique (PB). Le diagnostic est le plus souvent posé lors de la phase chronique, qui peut durer entre trois et cinq ans sans traitement. La maladie évolue alors, souvent en PA suivie d'une PB terminale. Dans la PB, la survie moyenne est de deux à quatre mois, étant donné qu'à cette étape la maladie est souvent réfractaire au traitement.
 
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est également une maladie potentiellement mortelle qui se caractérise par une prolifération de cellules lymphoïdes immatures dans la moelle osseuse, le sang périphérique et d'autres organes. Dans la plupart des cas, la LAL affiche des anomalies chromosomiques et génétiques comme la translocation « BCR-ABL » (chromosome Philadelphie par exemple). On parle souvent de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+). La survie globale moyenne avec la LAL Ph+ est de 4,5 à 6 mois; 3 à 10 % des patients LAL connaissant une rechute atteignent un taux de survie global de cinq ans.

Au Canada, les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL autorisés à la vente et actuellement commercialisés sont notamment l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib.

Iclusig est un ITK qui inhibe la BCR-ABL native et de nombreuses formes mutées de la protéine BCR-ABL, y compris la forme T315I qui confère une résistance à tous les ITK BCR-ABL actuellement autorisés à la vente. Iclusig agit en ciblant plusieurs protéines à la surface des cellules cancéreuses ainsi que des éléments à l'intérieur de la cellule. En bloquant ces signaux cibles, Iclusig inhibe la viabilité des leucocytes anormaux.

Iclusig s'est révélé efficace chez les patients atteints de LMC et LAL Ph+ pour qui les autres ITK sont inappropriés. L'autorisation de marché avec conditions repose principalement sur une étude de phase II (AP24534-10-201), également connue sous le nom d'étude PACE. Il s'agit d'une étude ouverte, internationale et multicentrique à un seul groupe menée chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui présentent une résistance ou une intolérance au traitement par dasatinib ou nilotinib, ou qui expriment la mutation T315I. Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PC était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), qu'elle soit complète (RCyC) ou partielle (RCyP). Dans toutes les cohortes de patients atteints de LMC-PA, LMC-PB et LAL Ph+, le paramètre primaire d'efficacité était la réponse hématologique majeure (RHéM), définie comme une réponse hématologique complète (RHC) ou l'absence de signes de leucémie. D'après les résultats de l'étude PACE, 55,8 % des patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM dans les douze mois, 56,6 % des patients atteints de LMC-PA ont obtenu une RHéM dans les six mois et 34,0 % des patients atteints de LMC-PB ou de LAL Ph+ ont obtenu une RHéM dans les six mois.

Le traitement par Iclusig s'accompagne d'un risque sérieux d'occlusion vasculaire (thromboses et occlusions artérielles et veineuses), que les patients présentent ou non des facteurs de risque cardiovasculaires. Après analyse à plusieurs variables des données sur l'innocuité a posteriori, il semblerait que la réduction du dosage quotidien moyen de 45 à 30 mg ou 15 mg chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RCyM pourrait réduire le risque de thrombose artérielle et d'occlusion. Cette analyse est jugée de nature exploratoire. Une future étude de phase II (AP24534-14-203) menée chez des patients atteints de LMC-PC résistants au traitement avec différentes doses de départ d'Iclusig devrait apporter des données de confirmation.

Les réactions indésirables graves au médicament les plus courantes étaient les suivants : événement ischémique artériel (cardiovasculaire, cérébrovasculaire et vasculaire périphérique), insuffisance cardiaque, épanchement, fibrillation auriculaire, thromboembolie veineuse, dyspnée, pancréatite, douleurs abdominales, baisse de la numération plaquettaire, augmentation du taux de lipase, anémie, diarrhée, diminution du taux de neutrophiles, neutropénie fébrile, pancytopénie et pyrexie.

Parmi les conditions prévues dans la Ligne directrice sur les AC-C, des données supplémentaires seront évaluées lorsque le rapport final de l'étude pivot PACE sera fourni. D'autres données seront également évaluées lorsque le rapport final de l'étude clinique de confirmation (AP24534-14-203) sera reçu.

Les mises en garde suivantes sont incluses dans la monographie de produit d'Iclusig, dans l'encadré des Mises en garde et précautions importantes : occlusion vasculaire, insuffisance cardiaque, hémorragie, hépatotoxicité, myélosuppression et pancréatite. La prise d'Iclusig n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

ARIAD Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Iclusig. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivot sont prometteurs et les avantages du traitement par Iclusig semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Iclusig présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide d'un étiquetage strict et d'une surveillance rapprochée. La monographie de produit d'Iclusig présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation d'Iclusig sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Iclusig?

 

Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Iclusig a été déposée auprès de Santé Canada le 23 mai 2013. Durant l'examen clinique de la PDN, on a relevé deux problèmes majeurs d'efficacité et d'innocuité, à savoir l'incapacité de déterminer une dose de départ ou une durée d'exposition sures, et l'absence de donnée montrant la durabilité de la réponse avec un suivi d'une durée médiane de 9,9 mois seulement. Ainsi, les données fournies à cette date n'ont pas permis à Santé Canada de réaliser une évaluation précise du profil avantages/risques. Le 9 janvier 2014, on a émis un avis d'insuffisance (AI) au promoteur, en lui demandant de fournir des données supplémentaires. En réponse à l'AI, le promoteur a fourni des données supplémentaires, notamment un rapport sur l'étude clinique mis à jour provenant de l'étude de phase II PACE, dans laquelle le suivi était d'une durée médiane de 27,9 mois. En outre, le promoteur a également été en mesure de montrer l'avantage d'une dose de départ de 45 mg dans toutes les cohortes. La réponse du promoteur à l'AI a traité adéquatement les problèmes majeurs relevés par Santé Canada. Par conséquent, Santé Canada a accordé au promoteur une autorisation de mise en marché en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), au vu des données prometteuses, mais non confirmées, sur l'efficacité clinique du produit figurant dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

 

Étapes importantes de la présentation: Iclusig

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2013-05-23
Examen préliminaire 1  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-06-24
Examen 1  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2013-08-28
Évaluation de la qualité terminée : 2013-12-09
Évaluation clinique terminée : 2014-01-07
Évaluation biostatistique terminée : 2013-10-25
Examen de l'étiquetage terminé : 2013-12-09
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (indiquant les lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité et de la qualité) : 2014-01-09
Réponse déposée : 2014-07-02
Examen préliminaire 2  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2014-07-31
Examen 2  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2014-12-03
Évaluation de la qualité terminée : 2015-02-12
Évaluation clinique terminée : 2015-04-02
Examen de l'étiquetage terminé : 2015-02-11
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) 2015-02-13
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2015-02-27
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2015-04-02

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Iclusig est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), Santé Canada a demandé au promoteur de fournir les rapports suivants :

  • Rapport final de l'étude clinique pivot AP24534-10-201 (PACE), intitulée « A Pivotal Phase II Study of Iclusig in Patients with Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) », qui devrait être disponible en mars 2017.
  • Rapport final de l'étude clinique de confirmation AP24534-14-203, intitulé « A Randomized, Open-label, Phase II Study of Iclusig in Patients with Resistant CP-CML », destinée à caractériser l'efficacité et l'innocuité de différentes doses. Des doses de départ de 15, 30 et 45 mg ont été administrées à des patients atteints de LMC-PC dont certains présentaient la mutation T315I (thréonine-315-isoleucine). Cette étude comprendra aussi un échantillonnage pharmacocinétique qui fournit des données sur la toxicité en fonction de l'exposition et la réponse en fonction de l'exposition de manière à déterminer les doses adéquates pour les patients qui présentent la mutation T315I et ceux dont la maladie a évolué malgré des traitements par deux inhibiteurs de tyrosine kinase ou plus et qui n'ont plus d'autre possibilité. Ce rapport devrait être disponible en juin 2019.

Dans le cadre des exigences définies dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants :

  • Déclaration de toutes les réactions indésirables au médicament (RIM) qui se sont produites au Canada, ainsi que toutes les RIM graves et imprévues qui sont survenues à l'extérieur du Canada. Ces déclarations doivent être transmises à la Direction des produits de santé commercialisés sous 15 jours.
  • Un rapport récapitulatif annuel sur l'innocuité doit être remis à la Direction des produits thérapeutiques d'une manière jugée conforme à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).

Santé Canada a également demandé au promoteur de fournir les résultats des études en cours ci-dessous si elles modifient le profil avantages/risques d'Iclusig. Ces études ne font pas partie des engagements relevant de la ligne directrice sur les AC-C.

  • Rapport final de l'étude clinique de pharmacovigilance renforcée concernant les occlusions vasculaires (date prévue : décembre 2017).
  • Rapport final de l'étude clinique d'observation prospective concernant les occlusions vasculaires lorsque le ponatinib est administré avec ou sans anticoagulants ou antiplaquettaires (date prévue : juin 2019).
  • Rapport sur le suivi à long terme des patients des études 07-101 et 10-201, notamment sur les risques à long terme d'occlusion vasculaire, avec le détail de ces événements (date prévue : mars 2017).

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Iclusig pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée d'Iclusig présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pharmacodynamique
Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT causé par Iclusig a été évalué chez 39 patients atteints de leucémie. On a observé des allongements de l'intervalle QT non significatifs sur le plan clinique; toutefois, il n'y a pas eu d'étude approfondie réalisée sur l'intervalle QT. On ne peut donc exclure la possibilité d'un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT. Pour en savoir plus, consulter la section Mode d'action et pharmacologie clinique de la monographie de produit d'Iclusig.

Pharmacocinétique
Interactions médicamenteuses

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et des amidases, ainsi que par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante d'Iclusig avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du CYP3A4.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Iclusig a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase II (AP24534-10-201), également connue sous le nom d'étude PACE. Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique et internationale en cours qui porte sur des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) [en phase chronique (PC), accélérée (PA) ou blastique (PB)] ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) qui présentent une résistance ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib, ou qui expriment la mutation T315I (thréonine-315-isoleucine). Au total, 449 patients participent à l'étude, dont 444 admissibles à l'analyse de l'efficacité. Les cinq autres patients exclus de cette analyse ont également reçu Iclusig et sont inclus dans l'analyse de l'innocuité.

Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique participant à l'étude PACE ont été répartis dans l'une des six cohortes en fonction de la phase de leur maladie (PC, PA, PB/LAL Ph+), de la résistance ou de l'intolérance au dasatinib ou au nilotinib, ou de la présence de la mutation T315I. Les six cohortes étaient les suivantes :

  • Cohorte A (LMC-PC et résistance/intolérance au dasatinib ou au nilotinib)
  • Cohorte B (LMC-PC et mutation T315I)
  • Cohorte C (LMC-PA et résistance/intolérance au dasatinib ou au nilotinib)
  • Cohorte D (LMC-PA et mutation T315I)
  • Cohorte E (LMC-PB/LAL Ph+ et résistance/intolérance au dasatinib ou au nilotinib)
  • Cohorte F (LMC-PB/LAL Ph+ et mutation T315I)

La résistance chez les patients atteints de LMC-PC était définie par l'incapacité d'obtenir une réponse hématologique complète (RHC) après trois mois, une réponse cytogénétique mineure après six mois ou une réponse cytogénétique majeure (RCyM) après douze mois de traitement par dasatinib ou nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC ayant connu une perte de la réponse ou l'apparition d'une mutation du domaine kinase en l'absence de réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de progression à la phase LMC-PA ou LMC-PB à tout moment durant le traitement par dasatinib ou nilotinib étaient également considérés résistants.

La résistance chez les patients atteints de LMC-PA et PB ou la LAL Ph+ était définie par l'incapacité d'obtenir une réponse hématologique majeure (RHéM) (LMC-PA après trois mois, LMC-PB/LAL Ph+ après un mois), par la perte de RHéM (à tout moment) ou l'apparition d'une mutation du domaine kinase en l'absence de RHéM pendant un traitement par dasatinib ou nilotinib.

L'intolérance était définie par l'arrêt du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une gestion optimale en l'absence de RCyC chez les patients atteints de LMC-PC ou de RHéM chez les patients atteints de LMC-PA ou PB ou de LAL Ph+. 

Le paramètre primaire d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PC (cohortes A et B) était la proportion de patients ayant obtenu une réponse cytogénétique majeure (RCyM) sous 12 mois.

Le paramètre primaire d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PA ou PB ou de LAL Ph+ (cohortes C à F) était la proportion de patients ayant obtenu une réponse hématologique majeure (RHéM) sous six mois.

Pour tous les patients, les autres paramètres secondaires d'efficacité évalués étaient notamment la RCyM confirmée, le délai avant la réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale. 

Tous les participants à l'étude PACE ont commencé avec une dose de départ de 45 mg d'Iclusig par voie orale une fois par jour, avec ou sans aliments. Les patients avaient pour instruction de prendre la dose prescrite à la même heure chaque jour. Chaque période de traitement de 28 jours est considérée comme un cycle. L'efficacité était alors évaluée tous les deux cycles jusqu'à une période de 27 cycles chez les patients atteints de LMC-PA et PB ou de LAL Ph+, ou tous les trois cycles jusqu'à une période de 27 cycles chez ceux atteints de LMC-PC. Des évaluations de la réaction cytogénétique par aspiration de moelle osseuse après le cycle 27 ont été réalisées à intervalle, qui a été déterminée par la profondeur de la réaction moléculaire du patient.

Au cours de l'étude, il était permis de réduire la dose quotidienne à 30 mg ou 15 mg pour gérer les événements indésirables dus à la toxicité du traitement. Ces doses réduites pouvaient être maintenues jusqu'à 28 jours.

Dans la présentation initiale d'Iclusig, les données sur l'efficacité soumises par le promoteur reposaient sur une durée de suivi médiane de 9,9 mois, une durée que Santé Canada estime insuffisante pour montrer la durabilité à long terme de la réponse. Par conséquent, Santé Canada a délivré au promoteur un avis d'insuffisance (AI) en lui demandant de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité. En réponse à l'AI, le promoteur a soumis un rapport actualisé sur l'étude clinique PACE qui présentait des données avec une durée de suivi plus longue (médiane : 27,9 mois; intervalle : entre 0,07 et 39,5 mois). Au moment de cette analyse, la durée médiane de traitement par Iclusig était de 866 jours chez les patients atteints de LMC-PC, 590 jours chez ceux atteints de LMC-PA et 86 jours chez ceux atteints de LMC-PB ou LAL Ph+.

L'analyse des résultats d'efficacité reposant sur les données de suivi plus long fournies (suivi de 27,9 mois) a montré qu'Iclusig permet d'obtenir des réponses cliniquement significatives dans tous les groupes de maladie. D'après les résultats de l'étude PACE, 149 patients atteints de LMC-PC sur 267 (55,8 %) ont atteint une RCyM sous 12 mois, montrant ainsi l'efficacité du produit dans cette population de patients. Il convient toutefois de noter que le paramètre primaire d'efficacité pour la LMC-PC reposait sur la RCyM non confirmée, qui correspond à la détection d'une RCyC ou réponse cytogénétique partielle (RCyP) dans une seule ponction médullaire.

Chez les patients atteints de LMC-PA, 47 sur 83 (56,6 %) ont obtenu une RHéM sous six mois, ce qui montre également l'efficacité du produit dans cette population, qui présente une résistance au dasatinib ou au nilotinib ou bien la mutation T315I. Toutefois, même si l'on peut conclure qu'Iclusig s'est révélé efficace dans cette population de patients, la magnitude de l'efficacité ne peut pas être estimée avec précision compte tenu du nombre réduit de l'échantillon [nombre de patients (n) = 18] dans la cohorte T315I.

Les résultats d'efficacité présentés pour les groupes de maladie LMC-PB et LAL Ph+ étaient initialement combinés dans la première présentation d'Iclusig, avec 32 patients de ces groupes sur 94 (34 %) ayant obtenu une RHéM sous six mois. Toutefois, compte tenu de la différence de processus pathologique sous-jacent dans ces deux groupes, Santé Canada a demandé au promoteur d'analyser le taux de réponse globale de ces deux groupes séparément. En réponse à la demande de Santé Canada, le promoteur a présenté une analyse distincte pour ces deux groupes d'après les données avec une durée médiane de suivi de 27,9 mois. D'après les résultats de cette analyse, 30,6 % des patients atteints de LMC-PB et 40,6 % de ceux atteints de LAL Ph+ ont obtenu une RHéM.

Chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RCyM, le délai moyen avant cette réponse était de 84 jours (entre 49 et 334 jours). Pour les patients ayant atteint une RMM, le délai moyen avant celle-ci était de 168 jours (entre 55 et 965 jours). Le délai médian avant d'obtenir une RHéM chez les patients atteints de LMC-PA ou PB ou de LAL Ph+ ayant répondu au traitement était respectivement de 21 jours (entre 12 et 176 jours) et de 26 jours (entre 11 et 168 jours).

Le délai avant la réponse observé dans toutes les cohortes correspond aux résultats précédemment analysés dans les données sur l'efficacité initialement soumises [c'est-à-dire (c.-à-d.) avec une exposition médiane à Iclusig de 9,9 mois]. Le délai plus court observé présente une importance clinique, car on estime que la poursuite du traitement par Iclusig chez les patients qui n'obtiennent pas de réponse hématologique dans ce délai n'apporterait aucun avantage. Par conséquent, des recommandations ont été ajoutées à la monographie de produit d'Iclusig afin d'envisager l'arrêt du traitement par Iclusig chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse hématologique après 90 jours de traitement (trois mois). On a également recommandé d'envisager une réduction de la dose lorsqu'une RCyM est obtenue chez les patients atteints de LMC-PC avec une dose de départ de 45 mg. Ces suggestions de schéma posologique sont destinées à optimiser les chances d'obtenir une réponse rapidement chez le patient tout en atténuant les risques d'événement indésirable grave.

Au cours de l'étude, les patients ont reçu une dose réduite ou à interrompre temporairement le traitement pour gérer les événements indésirables. D'après les données sur l'efficacité initialement soumises (c.-à-d., avec un suivi médian de 9,9 mois), pour un même groupe de maladie, les patients des cohortes avec mutation T315I étaient moins nombreux à connaître une réduction posologique ou une interruption de traitement que ceux des cohortes avec résistance ou intolérance. Parmi tous les groupes de maladie, les patients ayant connu une modification de dose étaient moins nombreux à mesure que la maladie était grave, en particulier dans le groupe de maladie LMC-PB/LAL Ph+. Dans l'ensemble de la population (n = 449), 52,1 % des patients (toutes cohortes confondues) ont eu besoin d'une réduction de dose et 65,5 % ont nécessité une interruption du traitement, principalement en raison d'une toxicité du ponatinib. Dans l'ensemble des cohortes, le dosage moyen était de 36,5 mg/jour, soit 81 % de la dose recommandée de 45 mg (entre 30,8 mg/jour pour la LMC-PC et 44 mg/jour pour la LMC-PB/LAL Ph+). Cette observation appuie la préoccupation de Santé Canada, à savoir que la dose quotidienne de 45 mg n'est pas nécessairement la dose optimale pour l'indication souhaitée (pour toutes les cohortes de maladie, avec intolérance ou résistance). Ce problème était également cité dans l'AI délivré au promoteur, et il lui était demandé de fournir des données sur l'efficacité sur une plus longue durée. En réponse à l'AI, le promoteur a démontré l'avantage d'une dose de départ de 45 mg dans toutes les cohortes et a fourni des données sur l'efficacité reposant sur un suivi médian de 27,9 mois. L'étude PACE a continué de montrer l'efficacité de la dose de départ de 45 mg dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients qui présentent la mutation T315I.

Si le promoteur a montré l'avantage de la dose de départ de 45 mg ainsi que son efficacité continue dans toutes les cohortes, une analyse à plusieurs variables de la dose-réponse a posteriori utilisant les données avec un suivi médian de 27,9 mois a révélé que la réponse se maintient avec une réduction de 45 mg à 30 ou 15 mg chez les patients atteints de LMC-PC. En revanche, cette même analyse n'a pas appuyé la réduction posologique pour les maladies plus avancées (LMC-PA ou PB et LAL Ph+), c'est pourquoi la réduction posologique pour le maintien de la réponse n'est pas recommandée dans ces cas. Le promoteur compte approfondir son étude du dosage optimal dans le cadre d'une nouvelle étude clinique de confirmation sur Iclusig (AP24534-14-203), menée auprès d'une population de patients similaire à celle de l'indication autorisée (voir réponse nº 4 - Quelles mesures de suivi le fabricant prendra-t-il?)

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité d'Iclusig repose principalement sur l'étude de phase II AP24534-10-201, également connue sous le nom d'étude PACE, qui est décrite ci-haut dans la section Efficacité clinique. L'étude PACE comptait 49 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui présentaient une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par dasatinib ou nilotinib, ou ceux qui exprimaient une mutation T315I. Au moment de l'analyse, les patients avaient accumulé un suivi médian de 27,9 mois; l'étude PACE n'est pas encore terminée.

D'après les données provisoires fournies sur l'innocuité, 69 % des patients (310/449) ont connu une interruption de traitement d'au moins trois jours et 65 % (291/449) ont connu une réduction posologique, principalement en raison d'une toxicité du ponatinib (l'ingrédient médicinal d'Iclusig). Le dosage moyen était de 36 mg/jour, soit 80 % de la dose quotidienne prévue de 45 mg. Le dosage moyen chez les patients atteints de LMC-PC était de 31 mg/jour. Le taux d'événements indésirables dus à Iclusig et ayant entraîné l'arrêt du traitement est de 17 % (46/270) dans le groupe LMC-PC, de 11 % (9/85) dans le groupe LMC-PA et de 14 % (13/94) dans le groupe LMC-PB/LAL Ph+.

Les réactions indésirables non hématologiques les plus courantes (≥ 20 %) étaient les éruptions cutanées (35 %), la sécheresse cutanée (32 %) et les douleurs abdominales (23 %). Les événements indésirables les plus courants (≥ 1 %) ayant causé l'arrêt du traitement étaient la diminution de la numération plaquettaire (5 %) et la progression des néoplasmes (3 %). Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 5 %) ayant nécessité une modification de la dose étaient la diminution de la numération plaquettaire (29 %), la réduction du nombre de neutrophiles (13 %), l'augmentation du taux de lipase (11 %), les douleurs abdominales (9 %), les éruptions cutanées (8 %) et la pancréatite (6 %).

Les réactions indésirables au médicament très fréquentes (≥ 10 %) étaient les suivantes : diminution de la numération plaquettaire, éruptions cutanées, sécheresse cutanée, douleurs abdominales, diminution du nombre de neutrophiles, céphalées, augmentation du taux de lipase, fatigue, constipation, myalgie, arthralgie, nausées, anémie, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALT), hypertension et augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST). 

Les événements indésirables exclusivement liés à l'administration d'Iclusig étaient notamment les thromboses et occlusions artérielles et veineuses graves dues au traitement, y compris de l'appareil cardiovasculaire, du système cérébrovasculaire et des vaisseaux périphériques. Ces événements graves se sont produits chez 24 % (129/530) des patients ayant reçu Iclusig, sans égard à leurs facteurs de risque cardiovasculaire individuels (y compris des patients de moins de 50 ans). Le délai médian avant l'apparition des occlusions artérielles était de 244 jours (entre 3 et 952 jours). Les occlusions vasculaires étaient plus fréquentes avec l'âge ainsi que chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

On a constaté des occlusions artérielles et des thromboses chez 19 % des patients ayant reçu Iclusig, certains d'entre eux ayant connu des événements de plusieurs types. Certains patients ont dû subir des interventions de revascularisation (cérébrovasculaire, coronarienne et artères périphériques) en raison d'une occlusion vasculaire causée par Iclusig.

Chez les patients ayant reçu Iclusig, 10 % ont connu une occlusion cardiovasculaire, dont des cas d'infarctus du myocarde et d'occlusion des artères coronaires mortels ou menaçant le pronostic vital. Chez certains patients, une insuffisance cardiaque est apparue parallèlement ou suite à l'événement ischémique du myocarde.

Parmi les patients ayant reçu Iclusig, 7 % ont connu une occlusion cérébrovasculaire, dont un accident vasculaire cérébral mortel. Iclusig a été lié à la sténose de plusieurs segments de vaisseaux artériels majeurs qui irriguent le cerveau.

Chez les patients ayant reçu Iclusig, 7 % ont connu une occlusion des artères périphériques, y compris une occlusion de l'artère mésentérique mortelle et une artériopathie périphérique potentiellement mortelle. On a constaté des cas de nécrose digitale ou des extrémités distales ayant nécessité une amputation.

On a observé des cas de thrombose et d'occlusion veineuse chez 5 % des patients ayant reçu Iclusig (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombophlébite superficielle et occlusions veineuses rétiniennes accompagnées d'une perte de la vue).

Une analyse à plusieurs variables réalisée sur les données sur l'innocuité a montré que la réduction du dosage quotidien de 45 à 30 mg ou 15 mg chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RCyM pourrait réduire le risque de thrombose artérielle. L'étiquetage d'Iclusig tient donc compte de cette observation et indique que la stratégie de réduction posologique proposée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse. En revanche, cette même analyse n'a pas appuyé cette stratégie de réduction posologique pour les maladies plus avancées (LMC-PA ou PB et LAL Ph+), c'est pourquoi elle n'est pas recommandée dans ces cas. Toutefois, l'analyse à plusieurs variables est considérée de nature exploratoire, mais une autre évaluation portant sur la « dose de départ optimale » devrait découler de la future étude de confirmation de phase II AP24534-14-203 menée chez des patients atteints de LMC-PC (voir la section Quelles mesures de suivi le fabricant prendra-t-il?). En outre, pour les patients qui n'ont pas obtenu de réponse thérapeutique après 90 jours, on recommande l'arrêt du traitement par Iclusig de manière à éviter tout risque d'exposition inutile

De manière à gérer le risque d'exposition inutile, Iclusig ne sera dispensé que par l'intermédiaire d'un programme d'accès contrôlé appelé programme de distribution contrôlée d'Iclusig. Dans le cadre de ce programme, seuls les prescripteurs qui ont obtenu l'agrément pourront prescrire Iclusig, et seules les pharmacies qui ont reçu la formation appropriée sur les risques sérieux associés à Iclusig pourront le délivrer. Avant de recevoir le traitement par Iclusig, les patients devront également signer un consentement éclairé afin de confirmer qu'ils comprennent les risques sérieux liés au traitement par Iclusig.

Les problèmes d'innocuité ci-dessous sont également connus avec le traitement par Iclusig.

L'utilisation d'Iclusig peut entraîner des événements cardiaques, comme l'insuffisance cardiaque congestive et la diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche. Dans l'étude PACE, 8 % des patients ont connu une insuffisance cardiaque ou un dysfonctionnement du ventricule gauche, 5,1 % de ces événements étant jugés graves et 0,9 % ayant entraîné la mort. Le délai entre le début du traitement et la constatation de ces événements indésirables était de 196 jours en moyenne (entre 1 et 981 jours). Pour en savoir plus, veuillez consulter la monographie de produit d'Iclusig.

Des cas d'arythmie cardiaque et d'anomalie de la conduction (allongement de l'intervalle QT) ont également été observés avec Iclusig. Parmi les patients ayant reçu Iclusig, 1 % (3/449) ont connu une bradyarythmie symptomatique ayant nécessité l'implantation d'un stimulateur cardiaque. Les rythmes cardiaques relevés étaient les suivants (un cas de chaque) : bloc cardiaque complet, maladie du sinus et fibrillation auriculaire avec bradycardie et pauses.

On a constaté des événements indésirables de tachyarythmie supraventriculaire chez 5 % des patients ayant reçu Iclusig (25/449). La fibrillation auriculaire était la plus courante des tachyarythmies supraventriculaires (20 patients). Les autres types étaient les suivants : flutter auriculaire (quatre patients), tachycardie supraventriculaire (quatre patients) et tachycardie auriculaire (un patient). Ces événements ont entraîné l'hospitalisation de 13 patients.

On a constaté une augmentation de la pression artérielle à un ou plusieurs moments durant le traitement chez 67 % des patients ayant reçu Iclusig, laquelle a entraîné une hypertension ou une aggravation de l'hypertension dans 26 % des cas.

La myélosuppression était également courante dans toutes les populations de patients. Des cas de myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) se sont produits chez 48 % des patients ayant reçu Iclusig. Les cas de thrombocytopénie (40 %), de neutropénie (34 %) et d'anémie (20 %) de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents chez les patients atteints de LMC-PA ou PB ou de LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.

On a constaté une hépatotoxicité (dont un cas mortel d'insuffisance hépatique) chez les patients ayant reçu Iclusig au cours de la première semaine de traitement. L'incidence d'augmentations du taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) se montait à 18 %. Le traitement par Iclusig peut entraîner une augmentation du taux d'ALT, d'AST ou des deux. Chez 26 % des patients, les cas d'augmentation de l'ALT ou de l'AST n'étaient pas revenus à la normale en date du dernier suivi. Le délai médian avant l'apparition initiale de l'augmentation du taux d'ALT était de 114 jours (entre un et 926 jours) et de 95 jours (entre un et 993 jours) avant l'apparition de l'augmentation du taux d'AST.

On a signalé de nombreux cas de saignement, 26 % des patients ayant reçu Iclusig (115/449) ayant connu au moins un événement de ce genre. On a constaté des saignements graves et des hémorragies, dont des cas mortels, chez 6 % des patients ayant reçu Iclusig (28/449). L'incidence de saignements graves était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA ou PB ou de LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC. Les saignements graves les plus courants étaient les hémorragies cérébrales, les hémorragies gastro-intestinales et les gastrites hémorragiques (mortelles). Certaines hémorragies se sont produites chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 4.

Iclusig peut entraîner une pancréatite (7 %, avec 5 % de grade 3) ainsi qu'une augmentation du taux de lipase dans le sérum (41 %, avec 12 % de grade 3 ou plus). Les cas de pancréatite sont plus fréquents au cours des deux premiers mois de traitement par Iclusig. 

On a observé des cas de rétention hydrique (1 % de grade 3 ou plus) chez 28 % des patients ayant reçu Iclusig, dont des cas d'œdème périphérique, d'épanchement péricardique ou pleural et d'ascite.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Plusieurs études non cliniques ont été effectuées sur le ponatinib (l'ingrédient médicinal d'Iclusig), dont un certain nombre d'études in vivo et in vitro destinées à caractériser les activités pharmacodynamiques primaires et secondaires. Les études pharmacodynamiques comprenaient l'évaluation du mécanisme d'action du ponatinib, de la puissance et de la spécificité de l'inhibition des kinases ciblées.  On a également évalué l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du ponatinib dans le cadre d'études in vitro et d'études in vivo chez la souris, le rat et le singe. Une évaluation toxicologique du ponatinib a été effectuée chez des animaux de laboratoire (souris, rats et singes) ainsi que dans des systèmes in vitro. On a ainsi réalisé des études de toxicité à dose unique, des études de toxicité à doses répétées, des études de génotoxicité in vivo, des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement, des études de phototoxicité et des études de génotoxicité in vitro à l'aide de bactéries Salmonella et E. coli, et de lymphocytes du sang périphérique humain.

D'après l'examen des études non cliniques, le ponatinib administré aux doses recommandées chez l'humain devrait présenter une certaine toxicité. Les organes qui seraient vraisemblablement touchés seraient le système gastro-intestinal, l'appareil cardiovasculaire, la glande thyroïde, le foie, le pancréas, la peau et la moelle osseuse.

Le ponatinib pourrait également nuire à la fertilité des hommes et des femmes. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec le ponatinib, mais on a constaté que cette substance avait des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins au cours d'études toxicologiques générales. On a notamment observé une dégénérescence de l'épithélium chez le rat et le singe et une atrésie des ovaires de singe accompagnée d'une atrophie de l'endomètre. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition proche de la dose recommandée chez l'humain (45 mg/jour) et chez le singe à une exposition près de quatre fois supérieure à cette dose.

Une toxicité embryofœtale a été constatée dans les études sur le ponatinib menées chez les animaux à des niveaux d'exposition inférieurs au niveau d'exposition avec la dose recommandée chez l'humain. Dans les études sur des rates gravides, une toxicité fœtale a été observée sous forme de pertes post-nidation, de diminution du poids corporel des fœtus et de multiples malformations des tissus mous et du squelette chez les fœtus ont également été observés à des dosages non toxiques pour la mère.

La monographie de produit d'Iclusig présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Iclusig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Iclusig montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation de 24 mois entre 15 et 30 °C proposée pour le produit pharmaceutique est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées [à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques].

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les comprimés de 45 mg d'Iclusig contiennent 121 mg de lactose monohydraté d'origine animale. Des lettres d'attestation confirmant que les matières ne viennent pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies; ces matières sont donc considérées comme étant propres à l'usage humain. Aucune autre matière première n'est d'origine animale ou humaine.