Sommaire des motifs de décision portant sur Intuniv XR
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Intuniv XR est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Intuniv XR
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Intuniv XR
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Intuniv XR, un produit dont l'ingrédient médicinal est guanfacine (sour forme de chlorhydrate de guanfacine). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DIN) :
- DIN 02409100 - 1 mg guanfacine , comprimé, administration orale
- DIN 02409119 - 2 mg guanfacine , comprimé, administration orale
- DIN 02409127 - 3 mg guanfacine , comprimé, administration orale
- DIN 02409135 - 4 mg guanfacine , comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02409127) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-09-01 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02409100) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-08-24 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02409119) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-07-29 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02409135) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-07-26 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 240952 | 2020-06-23 | Délivrance d’un AC 2020-12-04 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Shire Pharma ULC à Takeda Canada Inc., et pour faire passer la MP au format 2016. Un avis de conformité a été délivré. |
SPDN No 224659 | 2019-02-12 | Délivrance d’un AC 2019-08-30 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d’ajouter un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. |
PM No 221634 | 2018-11-02 | Délivrance d’une LNO 2019-01-24 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Interactions médicamenteuses, et Mode d’action et pharmacologie clinique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 208582 | 2017-08-18 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2017-11-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été apportées aux Effets indésirables de l'MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 193758 | 2016-03-30 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016-06-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour des changements relatifs à l’innocuité dans la monographie de produit (MP) associés à des informations de sécurité liées à l'arrêt brusque du produit. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectuées aux Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et de Dosage des médicaments et des sections d'Administration du PM. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 190394 | 2015-12-10 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016-02-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour des changements relatifs à l’innocuité dans la monographie de produit (MP) concernant l'utilisation de CYP3A4 modéré / 5 inhibiteurs avec Intuniv. A cause du préavis de modification, des modifications ont été apportées aux sections suivantes de la MP : Interactions médicamenteuses, et Posologie et administration. En outre, une référence de la littérature on a ajouté à la section de référence de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409100) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-12-01 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº 186114 | 2015-07-14 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-11-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit (MP) en ce qui concerne l'augmentation de la tension artérielle et du rythme cardiaque après l'arrêt du traitement par Intuniv XR. En raison du préavis de modification, des changements ont été apportés aux Mises en garde et précautions, aux Réactions indésirables ainsi qu'à la Partie III de la MP : Renseignements destinés au consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable, et une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409127) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-10-20 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2015-07-01 et 2015/09/30 |
Santé Canada a débuté un examen d'innocuité pour Intuniv XR lié à la maladie de Raynaud (trouble de la circulation sanguine causant un engourdissement et un refroidissement de certaines parties du corps). |
SPDN Nº 178245 | 2014-09-23 | Délivrance de l'AC 2015-09-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour étendre l'indication actuelle de traitement du Trouble Déficitaire de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) de Intuniv XR tant à titre de monothérapie que de traitement d'appoint aux adolescents de 13 à 17 ans. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409119 et 02409135) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-07-30 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº 180414 | 2014-12-05 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition; 2015-04-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la section de la Toxicologie de la monographie de produit. Au cours de l'examen un élément a été ajouté dans la section Réactions indésirables à la demande de Santé Canada. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis | Sans objet | Publiée 2015-03-30 |
Avis publiée (Les médicaments pour le traitement du trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) peuvent accroître le risque de pensées et de comportements suicidaires chez certaines personnes; les avantages l'emportent encore sur les risques), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention le grand public et les professionnels de la santé. |
PDN Nº 181717 | 2015-01-30 | Délivrance d'un AC 2015-03-19 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit de Shire Canada Inc. à Shire Pharma Canada ULC. Avis de conformité délivré. |
PM Nº 178584 | 2014-10-03 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-01-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit. Les changements font suite aux lettres d'annonce de Santé Canada aux fabricants sur les stimulants pour la déficience de l'attention ou l'hyperactivité, comme la guanfacine, du 21 août 2014, demandant des modifications liées aux tendances suicidaires et autres événements psychiatriques. Les sections Mises en garde et Réactions indésirables de la monographie de produit ont été modifiées, pour introduire de nouvelles mises en garde concernant les tendances suicidaires et autres événements psychiatriques (psychosie, manie, agressivité). Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. La présentation a été examinée et une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 173134 | 2014-03-19 | Délivrance d'un Avis de non-satisfaction 2014-07-25 |
Présentation déposée au titre de la catégorie Niveau II (120 jours) - Préavis de modification (changements concernant l'innocuité) pour apporter de légères modifications à la monographie de produit concernant l'énoncé actuel relatif à l'augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque après l'arrêt du traitement. Suite à son examen, Santé Canada a recommandé des changements dans le texte proposé par le promoteur, ainsi que des mises en garde et précautions supplémentaires concernant les événements liés aux suicides et l'hypertension transitoire. Le promoteur n'étaient pas d'accord avec les recommandations de Santé Canada. Cette présentation n'est pas jugée acceptable d'après les données sur l'innocuité examinées, par conséquent, un Avis de non-satisfaction a été délivré. Toute décision de Santé Canada concernant les préavis de modification subséquents figurera dans les futures versions de ce TAPA. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409100, 02409119, 02409127, 02409135) | Sans objet | Date de la première vente : 2013-08-06 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 150741 | 2011-10-18 | Délivrance d'un AC 2013-07-05 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Intuniv XR
SMD émis le : 2013-09-25
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Intuniv XR.
Guanfacine (sous forme de chlorhydrate de guanfacine), 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg, Comprimés , voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02409100 - comprimé de 1 mg
- DIN 02409119 - comprimé de 2 mg
- DIN 02409127 - comprimé de 3 mg
- DIN 02409135 - comprimé de 4 mg
Shire Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 150741
Le 5 juillet 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Shire Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Intuniv XR.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Intuniv XR a un profil avantages/risques favorable aux usages suivants :
- en tant que monothérapie comme traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 à 12 ans; et
- en tant que traitement d'appoint en association avec des psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les enfants de 6 à 12 ans qui présentent une réponse sous-optimale aux psychostimulants.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Intuniv XR, un agoniste des récepteurs alpha2A-adrénergiques, a été autorisé en tant que monothérapie pour le traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 à 12 ans. Intuniv XR a également été autorisé en tant que traitement d'appoint en association avec des psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les enfants de 6 à 12 ans qui présentent une réponse sous-optimale aux psychostimulants.
Intuniv XR est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de la préparation, à un élément du contenant ou à tout produit contenant de la guanfacine. Intuniv XR a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Intuniv XR, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Intuniv XR, contenant 1 mg, 2 mg, 3 mg ou 4 mg de guanfacine (sous forme de chlorhydrate de guanfacine), est offert sous forme de comprimé à libération prolongée. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient de la crospovidone, de l'acide fumarique, du béhénate de glycérol, un mélange de pigments verts PB-1763 (comprimés de 3 mg et 4 mg uniquement), de l'hypromellose, du lactose, un copolymère d'acide méthacrylique, de la cellulose microcristalline et de la povidone.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit pour Intuniv XR approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Intuniv XR a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Intuniv XR présente un profil avantages/risques favorable à un usage en tant que monothérapie pour le traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 à 12 ans. Intuniv XR est également indiqué en tant que traitement d'appoint en association avec des psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les enfants de 6 à 12 ans qui présentent une réponse sous-optimale aux psychostimulants.
Le traitement habituel du TDAH consiste à administrer des psychostimulants, comme le méthylphénidate et l'amphétamine. Bien que l'efficacité des stimulants dans la réduction des symptômes centraux du TDAH soit bien établie, un sous-ensemble de patients atteints de TDAH ne répond pas à ce traitement ou présente des effets secondaires qui empêchent leur utilisation. Par conséquent, il existe un besoin d'offrir d'autres options sans stimulants pour que les médecins et les parents aient le choix en matière de traitement de manière à obtenir un bienfait clinique maximal pour chaque patient.
Intuniv XR s'est révélé efficace pour le traitement du TDAH chez les enfants de 6 à 12 ans, en monothérapie ainsi qu'en traitement d'appoint en association à des psychostimulants (pour les patients présentant une réponse sous-optimale aux psychostimulants). L'autorisation de mise en marché repose sur deux études de phase III à court terme (huit et neuf semaines) multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, menées sur la drogue administrée en monothérapie chez des enfants et des adolescents ayant un diagnostic de TDAH d'après les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e édition (DSM-IV).
L'efficacité d'Intuniv XR en tant que traitement d'appoint associé à une dose stable de psychostimulants pour traiter le TDAH a également fait l'objet d'une étude de phase III d'optimisation posologique à court terme (neuf semaines), multicentrique, randomisée (administration le matin ou le soir), à double insu et contrôlée par placebo, menée chez les enfants et les adolescents ayant un diagnostic de TDAH d'après le DSM IV.
Le paramètre primaire dans les trois études était la variation moyenne entre le score initial et final obtenu à la cotation ADHD-RS-IV (ADHD Rating Scale version IV). Cette cotation est un outil validé à remplir par le clinicien qui est destiné à refléter la symptomatologie du TDAH d'après les critères du DSM-IV.
D'après le paramètre primaire, on a constaté qu'Intuniv XR avait une efficacité constante en tant que monothérapie (2 mg/jour, 3 mg/jour et 4 mg/jour) par rapport au placebo dans les deux études de phase III sur la monothérapie évaluant ces doses. Il est à noter que la dose de 1 mg/jour n'a été évaluée formellement que dans l'une des deux études de phase III, où son efficacité a également été démontrée. On a observé une tendance à l'augmentation numérique des différences avec le placebo parallèlement à l'accroissement de la dose, ce qui suggère une relation dose-effet. D'après l'analyse par sous-groupe en fonction de l'âge, l'efficacité du produit a été observée uniquement chez les enfants de 6 à 12 ans avec toutes les doses, tandis que le produit ne s'est pas révélé efficace chez les adolescents de 13 à 17 ans, quelle que soit la dose.
L'efficacité d'Intuniv XR selon le paramètre primaire a également été démontrée en tant que traitement d'appoint associé à une dose stable de psychostimulants, et ce avec l'administration de la guanfacine le matin comme le soir. Les analyses supplémentaires ont révélé plusieurs répondeurs avec l'administration du produit le soir. À la fin de l'étude, on a constaté chez les enfants (de 6 à 12 ans) comme les adolescents (de 13 à 17 ans) une augmentation par rapport aux valeurs initiales du score total obtenu à la cotation ADHD-RS-IV par rapport au placebo. Toutefois, étant donné l'efficacité en monothérapie a été démontré que chez les enfants (6-12 ans), l'indication a été limitée à cette population de patients (6-12 ans).
Les événements indésirables les plus courants dus au traitement (EIDT) chez les patients traités par Intuniv XR dans les deux études pivotales sur la monothérapie et l'étude sur le traitement d'appoint en association avec des psychostimulants sont, notamment, les suivants (par ordre décroissant d'incidence) : somnolence; céphalées; fatigue; sédation; douleurs abdominales supérieure; étourdissements; léthargie; irritabilité; nausées; et insomnie. Les événements sédatifs, y compris somnolence, sédation et la fatigue se sont produits à un taux de 38% pour traitement monothérapie et 18% dans pour traitement d'appoint, avec un lien évident avec la dose entre 2 et 4 mg/jour. On a signalé de rares cas d'événements suicidaires chez les adolescents atteints de TDAH prenant Intuniv XR; toutefois, le lien de causalité n'était pas clair en raison de la présence de maladies, de l'âge des patients, de médicaments concomitants, etc., et ainsi, ces événements n'ont pas été inclus dans la monographie de produit.
Voici les préoccupations d'innocuité qui ont été soulevés dans cette présentation par l'agence:
- Dans les essais cliniques Intuniv XR a montré une légère augmentation de l'intervalle QTc aux doses thérapeutiques jusqu'à 4 mg/jour (moyenne en hausse de 5,3 msec) ainsi qu'à la dose suprathérapeutique de 8 mg/jour; dans l'étude tQT niveaux des résultats similaires à l'étude ont été vus en utilisant la formulation à libération immédiate;
- Intuniv XR a montré des diminutions dose dépendantes sur le pouls et le rythme cardiaque chez les enfants;
- On a également observé une augmentation par rapport à la valeur initiale de la pression artérielle et du rythme cardiaque après l'arrêt du traitement par Intuniv XR.
La monographie de produit d'Intuniv XR présente les mises en garde et précautions appropriées pour souligner et gérer ces résultats.
Shire Canada a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Intuniv XR. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Globalement, les bienfaits thérapeutiques d'Intuniv XR dépassent actuellement les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Intuniv XR présente un profil d'innocuité acceptable. La monographie de produit d'Intuniv XR présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Intuniv XR?
La présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Intuniv XR a reçu un avis de non-conformité (ANC) le 2 octobre 2012 en raison de problèmes liés aux exigences d'innocuité clinique dans la monographie de produit et l'étiquetage sur l'emballage.
Les préoccupations exprimées dans l'ANC concernaient l'absence de mise en garde claire sur l'étiquette du produit soulignant aux médecins prescripteurs que l'élévation de la pression artérielle et du rythme cardiaque peut persister pendant un certain temps après l'arrêt du médicament. De plus, Santé Canada a indiqué dans l'ANC que l'on a observé une augmentation de l'intervalle QTc (moyenne 5,3 msec) dans les études cliniques et non cliniques, et que cette information devrait figurer dans la sous-section relative aux mises en garde et aux précautions dans la monographie de produit d'Intuniv XR.
Santé Canada a reçu une réponse à l'ANC le 21 décembre 2012, dans laquelle le promoteur a pris en compte toutes les exigences de l'ANC et a intégré toutes les modifications recommandées par Santé Canada à la monographie de produit. Un avis de conformité (AC) a été émis pour l'Intuniv XR le 5 juillet 2013.
Étapes importantes de la présentation: Intuniv XR
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2010-03-18 |
Dépôt de la présentation : | 2011-10-18 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-12-16 |
Examen 1 | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2012-09-10 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2012-09-26 |
Évaluation clinique terminée : | 2012-10-02 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-10-02 |
Avis de non-conformité (ADN) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité) : | 2012-10-03 |
Réponse déposée : | 2012-12-21 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-02-06 |
Examen 2 | |
Évaluation clinique terminée : | 2013-07-04 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-07-02 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2013-07-05 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Intuniv XR est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La guanfacine (l'ingrédient médicinal d'Intuniv XR) est un antihypertenseur connu et un agoniste sélectif des récepteurs alpha2A-adrénergiques qui présente une affinité 15 à 20 fois supérieure avec ce sous-type de récepteur qu'avec les sous-types alpha2B ou alpha2C. En stimulant les récepteurs alpha2A-adrénergiques, la guanfacine réduit les impulsions des nerfs sympathiques en provenance du centre vasomoteur vers le cœur et les vaisseaux sanguins. Cet effet entraîne une baisse de la résistance vasculaire périphérique ainsi qu'une diminution du rythme cardiaque.
L'affinité de la guanfacine avec le récepteur 5-HT2B a fait l'objet de deux études distinctes. In vitro, on a constaté que la guanfacine avait une affinité modérée avec le récepteur 5-HT2B, une molécule déterminée comme étant une cible probable des valvulopathies cardiaques dues à un médicament. On a signalé des cas de régurgitation des valves cardiaques, touchant principalement les valves mitrale et aortique, ainsi que d'autres complications fibreuses chez les patients recevant des médicaments sérotonergiques ayant une activité agoniste du récepteur 5-HT2B. On pense que l'étiologie de la régurgitation des valves est liée à l'activation des récepteurs 5-HT2B sur les cellules interstitielles cardiaques.
Malgré le nombre très faible de complications fibreuses possibles, comme l'épanchement pleural ou péricardique et la valvulopathie cardiaque, signalées chez les adultes recevant de la guanfacine à libération immédiate (un composé commercialisé aux États-Unis depuis plus de 24 ans avec une exposition de plus de trois millions de personnes-années) pour traiter l'hypertension, les preuves ne sont pas suffisantes pour établir un lien de causalité entre la guanfacine et ces complications fibreuses, mais on ne peut toutefois pas écarter la possibilité que la guanfacine y contribue dans de rares cas. La guanfacine en association avec des médicaments agonistes puissants des récepteurs 5-HT2B n'a pas été étudiée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit pour Intuniv XR approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité Clinique
Le programme de développement clinique d'Intuniv XR pour le traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) a comporté plusieurs études de phases II et III menées chez des enfants et des adolescents atteints de TDAH, ainsi que plusieurs études à l'appui réalisées chez des adultes volontaires sains.
En ce qui concerne cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'évaluation de l'efficacité d'Intuniv XR pour le traitement du TDAH chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans est fondée principalement sur les trois études pivotales suivantes : SPD503-301, SPD503-304 et SPD503-313.
L'efficacité d'Intuniv XR en monothérapie a fait l'objet de deux études à court terme, randomisées, multicentriques, à double insu, avec groupes parallèles, contrôlées par placebo et avec augmentation progressive forcée de la dose : l'étude SPD 503-301 [nombre de patients (n) = 345] et l'étude SPD503-304 (n = 322). Dans ces deux études à court terme, la population de patients était constituée d'enfants et d'adolescents âgés de 6 à 17 ans qui remplissaient les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition - texte révisé (DSM-IV-TR), du diagnostic primaire de TDAH. Dans l'étude SPD503-304 uniquement, les patients devaient également présenter un score initial minimum de 24 à la cotation Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV) (échelle de classement de déficit de l'attention / hyperactivité).
Dans l'étude SPD503-301, les patients ont été randomisés afin de recevoir 2 mg, 3 mg ou 4 mg d'Intuniv XR par jour ou bien un placebo pendant huit semaines. Dans l'étude SPD503-304, les patients ont été randomisés afin de recevoir 1 mg (pour les patients < 110 lb uniquement), 2 mg, 3 mg ou 4 mg d'Intuniv XR par jour ou bien un placebo pendant neuf semaines. Ces deux études ont commencé par une période de trois semaines d'ajustement de la dose, suivie d'une période de maintien de la dose (deux semaines pour l'étude SPD503-301 et trois semaines pour l'étude SPD503-304). Les deux études se sont ensuite terminées par une période d'arrêt progressif du traitement de trois semaines, avec une visite finale de suivi aux 30 jours (étude SPD503-301) ou bien un entretien téléphonique de suivi aux 30 jours (étude SPD503-304). Par conséquent, les analyses primaires de la dose-effet sont fondées sur les cinq premières semaines de traitement à double insu de l'étude SPD503-301 et sur les six premières semaines de l'étude SPD503-304 (période d'ajustement et de maintien de la dose uniquement).
L'efficacité d'Intuniv XR en tant que traitement d'appoint chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans atteints de TDAH a fait l'objet d'une étude d'optimisation posologique multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, l'étude SPD503-313 (n = 455). Dans cette étude, les patients ont été randomisés afin de recevoir 1 mg, 2 mg, 3 mg ou 4 mg par jour d'Intuniv XR ou bien un placebo pendant neuf semaines, en co-administration avec un psychostimulant prédéterminé à action prolongée. La conception de l'étude prévoyait une phase d'optimisation posologique de cinq semaines suivie par une phase de maintien de la dose de trois semaines, puis une phase d'arrêt progressif du traitement de neuf jours, et enfin une visite finale de suivi sept à neuf jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude en vue des évaluations de l'innocuité.
Dans ces trois études, le paramètre primaire était la variation moyenne entre le score initial et terminal obtenu à la cotation ADHD-RS-IV.
Les résultats de l'étude SPD503-301 ont montré une amélioration du score total final obtenu à l'ADHD-RS-IV dans tous les groupes randomisés recevant Intuniv XR (2 mg, 3 mg et 4 mg) qui était supérieure aux groupes de traitement avec placebo (p < 0,001), et ce, de façon significative sur le plan statistique. On a observé une amélioration du score obtenu à l'ADHD-RS-IV chez les patients recevant Intuniv XR deux à trois semaines après le début du traitement.
Après examen des données par tranche d'âge, seuls les enfants de 6 à 12 ans ont présenté une amélioration pertinente sur le plan clinique. Par conséquent, l'indication approuvée pour Intuniv XR a été autorisée uniquement chez les enfants âgés de 6 à 12 ans (inclus).
L'examen des données sur la dose en fonction du poids (mg/kg) allant de 0,01 à 0,17 mg/kg/jour a révélé des améliorations cliniquement pertinentes entre les doses de 0,05 et 0,08 mg/kg/jour. On a également observé des bienfaits supplémentaires avec les doses allant jusqu'à 0,12 mg/kg/jour.
L'amélioration du score total obtenu à l'ADHD-RS-IV constatée dans l'analyse de l'efficacité primaire est étayée par les résultats obtenus dans les sous-cotations « hyperactivité et impulsivité » et « inattention » de l'ADHD-RS-IV, la cotation Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) (Impression d'amélioration basé sur l'aspect clinque globale) et Conners' Parent Rating Scale Revised Short Form (CPRS-R:S) (l'évaluation révisée et abrégée de Conners' pour les parents) et Teachers Rating Scale results (l'évaluation de Conners' pour les enseignants).
Les résultats de l'étude SPD503-304 ont également montré une amélioration significative sur le plan statistique du score total final obtenu à l'ADHD-RS-IV dans tous les groupes de traitement par Intuniv XR (2 mg, 3 mg et 4 mg) par rapport aux groupes avec placebo (p < 0,02), tout comme dans le groupe recevant 1 mg d'Intuniv XR [pour les patients de 55 à 110 lb (24,95 à 49,89 kg).
Après examen des données par tranche d'âge, seuls les enfants de 6 à 12 ans ont présenté une amélioration pertinente sur le plan clinique.
L'examen des données sur la dose en fonction du poids (mg/kg) allant de 0,01 à 0,17 mg/kg/jour a révélé des améliorations cliniquement pertinentes entre les doses de 0,05 et 0,08 mg/kg/jour. On a également observé des bienfaits supplémentaires avec les doses allant jusqu'à 0,12 mg/kg/jour.
L'amélioration du score total obtenu à l'ADHD-RS-IV constatée dans l'analyse de l'efficacité primaire est étayée par les résultats obtenus dans les sous-cotations « hyperactivité et impulsivité » et « inattention » de l'ADHD-RS-IV, la cotation CGI-I et l'évaluation révisée et abrégée de Conners' pour les parents.
De plus, les résultats de l'étude SPD503-313 ont montré une diminution moyenne du score total final obtenu à l'ADHD-RS-IV considérablement plus importante avec Intuniv XR en traitement d'appoint associé à une dose stable de psychostimulant qu'avec le placebo associé à un psychostimulant, que ce soit avec l'administration d'Intuniv XR le matin ou le soir (p = 0,002 et p < 0,001, respectivement). On a constaté dans les deux groupes de traitement une amélioration considérablement plus importante des sous-cotations sur l'hyperactivité/impulsivité et l'inattention de l'ADHD-RS-IV que dans le groupe placebo, quelle que soit l'heure de l'administration. La plupart des sujets ont atteint leur dose optimale entre 0,05 mg et 0,12 mg/kg/jour.
Le taux de répondants (à savoir les sujets présentant un pourcentage de réduction du score total obtenu à l'ADHD-RS-IV ≥ 25 % par rapport au score initial) était de 69,7 % avec le placebo, de 79,2 % avec l'administration d'Intuniv XR le matin et de 83,1 % avec l'administration d'Intuniv XR le soir. Les résultats indiquent une différence significative sur le plan statistique entre le placebo et le groupe d'administration d'Intuniv XR le soir, mais non avec le groupe d'administration le matin.
Après examen de la dose en fonction du poids (mg/kg), on a observé des améliorations à partir des doses de 0,01 à 0,04 mg/kg/jour en une seule prise quotidienne.
Le paramètre primaire est étayé par les scores totaux obtenus à l'évaluation de Conners' pour les parents (CGI-P, pour Conners' Global Index-Parent).
L'indication initialement proposée par le promoteur dans la présentation de nouvelle drogue (PDN) est la suivante : Intuniv XR est indiqué pour le traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 à 17 ans (enfants et adolescents) en monothérapie ainsi qu'en co-administration avec des psychostimulants.
Suite à l'examen de la présentation, Santé Canada a modifié l'indication comme suit :
Intuniv XR (comprimés de chlorhydrate de guanfacine à libération prolongée) est indiqué en monothérapie pour le traitement du trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants âgés de 6 à 12 ans. Intuniv XR est également indiqué comme traitement d'appoint en association avec des psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les enfants de 6 à 12 ans, qui présentent une réponse sous-optimale aux psychostimulants.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit pour Intuniv XR approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
Pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Intuniv XR, 14 études ont été réalisées au total chez des enfants et des adolescents atteints de TDAH. Dans le cadre de ces études, un total de 1533 sujets ont reçu Intuniv XR (1192 enfants de 6 à 12 ans et 341 adolescents de 13 à 17 ans). De plus, 13 études ont été menées auprès d'adultes sains volontaires.
L'évaluation clinique de l'innocuité est fondée principalement sur les données provenant de trois études pivotales (SPD503-301, 304 et 313; décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique), ainsi que sur plusieurs études à l'appui.
Dans les études SPD503-301 et SPD503-304, les événements indésirables dus au traitement (EIDT) survenus le plus souvent chez les patients dans le groupe de traitement par Intuniv XR (combiné) étaient la somnolence ou la sédation (38 %), les céphalées (23,8 %) et la fatigue (14 %). Les autres EIDT courants étaient la douleur abdominale supérieure (9,9 %), les étourdissements (6,4 %), la diminution de l'appétit (6 %), la léthargie (5,7 %), et l'irritabilité (5,8 %).
Les EIDT fréquents à plus faible incidence (entre 1 et 5 %) étaient la diarrhée, les vomissements et l'insomnie.
Parmi les 513 patients ayant reçu Intuniv XR dans les deux études sur la monothérapie, trois patients (0,6 %) ont connu des événements indésirables graves (EIG) : qui sont considèrés comme sèrieux mais non reliés à Intuniv XR; l'un de ces EIG (pneumothorax) a entraîné l'arrêt du traitement.
Dans l'étude SPD503-313 portant sur l'administration d'Intuniv XR avec un psychostimulant, les EIDT survenus le plus souvent étaient les céphalées (21,2 %) et la somnolence (13,6 %). Les autres EIDT fréquents étaient la fatigue (9.6%) l'insomnie (8,6 %), la douleur abdominale supérieure (8,3 %), les étourdissements (7,6 %), la diminution de l'appétit (6,6 %), les nausées (5 %), la sédation (4,3 %) et l'hypotension orthostatique (2,3 %). Les EIDT courants à plus faible incidence (entre 1 et 5 %) étaient les vomissements, les maux d'estomac, l'irritabilité et l'énurésie.
Selon ces données, les résultats sur l'innocuité ne montrent aucun signe d'effet indésirable additif ou unique lors de la co-administration d'Intuniv XR avec un psychostimulant par rapport aux effets observés avec l'un ou l'autre de ces médicaments seul. De plus, aucun EIG n'a été relevé dans cette étude.
Sur les 75 patients participant à l'étude, cinq (7 %) ont abandonné l'étude en raison d'événements indésirables. Aucune tendance visible pertinente sur le plan clinique n'a été relevée en matière de constatations hématologiques, de la chimie clinique, des analyses d'urine ou de l'examen physique.
Les événements de sédation, tels que la somnolence et la sédation, sont des réactions indésirables fréquemment signalées dans les études cliniques (38 % avec Intuniv XR contre 12 % avec le placebo dans les études sur la monothérapie et 18 % avec Intuniv XR contre 7 % avec le placebo dans l'étude sur le traitement d'appoint), en particulier durant l'utilisation initiale. Ces événements sédatifs montrent un lien évident avec la dose entre 2 et 4 mg/jour.
Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier
Cardiovasculaire
L'innocuité cardiaque de la guanfacine a été caractérisée dans le cadre d'études non cliniques, d'une étude complète sur l'allongement du QTc chez des sujets adultes sains et à l'aide de mesures périodiques par ECG effectuées dans les études de phases II et III menées chez des enfants atteints de TDAH. Aucun effet inhibiteur des canaux potassium de l'hERG ne s'est manifesté avec la guanfacine. Dans l'étude complète sur le QT/QTc menée avec de la guanfacine à libération immédiate, on a observé un écart moyen maximal corrigé en fonction du placebo de l'intervalle QTcF de 5 ms 12 h après l'administration du produit le premier jour chez les sujets recevant 4 mg/jour et de 8 ms 12 h après l'administration du produit le sixième jour à la dose suprathérapeutique de 8 mg/jour. Le moment 12 h après administration où les effets maximums sur le QTcF sont observés se produit sept heures ou plus après le pic de concentration plasmatique de guanfacine. On a observé une augmentation de l'intervalle QTc (écart moyen corrigé en fonction du placebo de 5 ms par rapport aux valeurs initiales) chez les patients de 6 à 17 ans atteints de TDAH recevant des doses thérapeutiques d'Intuniv XR à l'état d'équilibre. Dans les essais cliniques sur Intuniv XR menés chez des patients atteints de TDAH, aucun cas de torsade de pointe n'a été signalé.
Dans les études sur la monothérapie (SPD503-301 et 304), on a constaté comme écart maximum moyen par rapport aux valeurs initiales de la pression artérielle systolique, de la pression artérielle diastolique et du pouls une diminution de 5 mmHg, de 3 mmHg de 6 bpm, respectivement, dans l'ensemble combiné des groupes recevant le produit.
Des cas de syncope se sont produits dans les études ouvertes à long terme (SPD503-303 et 305). Les diminutions maximales de la pression artérielle se sont produites durant le premier mois de traitement et se sont atténuées avec le temps.
Dans l'étude contrôlée de neuf semaines sur le traitement d'appoint (en co-administration avec un psychostimulant), on a observé comme écart moyen maximum par rapport aux valeurs initiales de la pression artérielle systolique, de la pression artérielle systolique et du pouls en position allongée une diminution de 4 mmHg, de 3 mmHg et de 9 bpm, respectivement, en combinant les groupes d'administration d'Intuniv XR le matin et le soir, ces résultats s'étant produits entre la 3e et la 5e semaine de traitement.
Dans les études sur la monothérapie comme sur le traitement d'appoint, on a noté que la diminution de la pression artérielle et du rythme cardiaque était généralement asymptomatique. Toutefois, des cas d'hypotension et de bradycardie se sont produits.
Un avis de non-conformité (ANC) a été émis en raison de la nécessité d'un étiquetage pour répondre aux préoccupations relatives aux troubles cardiaques susmentionnés. La plupart des problèmes ont été résolus à l'aide d'énoncés très explicites dans la section Mises en Gardes et Précautions de la monographie de produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit pour Intuniv XR approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques fournies ont été examinées, dont des études pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques in vitro et in vivo menées dans divers modèles animaux, en plus d'études de transition et de références de la documentation scientifique.
L'affinité de la guanfacine avec le récepteur 5-HT2B a été confirmée dans le cadre de deux études distinctes. L'affinité de liaison était modérée (environ deux ordres de grandeur moins élevée que son affinité pour les adrénorécepteurs alpha2A) et pourrait n'avoir aucune activité sur le 5-HT2B in vivo aux doses thérapeutiques, mais on a signalé un lien probable entre les valvulopathies cardiaques chez l'humain et les composés qui sont agonistes du récepteur 5-HT2B. L'étude portant spécifiquement sur les valvulopathies cardiaques chez le rat n'a pas fourni de résultats concluants, car le contrôle positif (fenfluramine-phentermine) n'a causé aucune pathologie valvulaire. Une étude de toxicité de trois mois menée chez les jeunes n'a pas non plus révélé aucune modification des valves cardiaques, et aucun signe de valvulopathie n'a été relevé dans les déclarations postcommercialisation aux États-Unis (la guanfacine est commercialisée dans ce pays contre le TDAH depuis 2009 et en tant qu'antihypertenseur depuis près de 24 ans chez les adultes). Pour de plus amples renseignements sur ce sujet, voir la pharmacologie clinique.
On a observé un allongement significatif de l'intervalle QT et de l'onde T chez des chiens ayant reçu un comprimé par jour de 1 à 3 mg/jour de guanfacine pendant un an. On a également constaté un léger allongement de l'intervalle QT chez une chienne ayant reçu 1 mg/jour de produit après la période de récupération sans médicament de cinq semaines. Cet effet d'allongement de l'intervalle QT relevé dans les études non cliniques est préoccupant étant donné que les études cliniques ont également révélé une augmentation modeste de l'intervalle QT corrigé.
Le risque de valvulopathie cardiaque lié à la guanfacine reste théorique pour le moment, mais on recommande une vigilance continue après la commercialisation. Par ailleurs, la monographie de produit d'Intuniv XR présente de l'information et des mesures appropriées concernant les problèmes d'innocuité potentiels identifiés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit pour Intuniv XR approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Intuniv XR montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 25 °C est considérée comme acceptable.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et droguespour un usage dans les médicaments.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
INTUNIV XR | 02409127 | TAKEDA CANADA INC | Guanfacine (Chlorhydrate de guanfacine) 3 MG |
INTUNIV XR | 02409100 | TAKEDA CANADA INC | Guanfacine (Chlorhydrate de guanfacine) 1 MG |
INTUNIV XR | 02409119 | TAKEDA CANADA INC | Guanfacine (Chlorhydrate de guanfacine) 2 MG |
INTUNIV XR | 02409135 | TAKEDA CANADA INC | Guanfacine (Chlorhydrate de guanfacine) 4 MG |