Sommaire des motifs de décision portant sur Jetrea
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Jetrea est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Jetrea
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Jetrea
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Jetrea, un produit dont l'ingrédient médicinal est ocriplasmine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02410818 - 2,5 mg/mL, solution, injection intravitréenne
- DIN 02452154 - 1,25 mg/mL, solution, injection intravitréenne
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
DIN (02452154) annulé (après commercialisation) | Sans objet | Date de cessation : 2020-03-20 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
DIN (02410818) annulé (après commercialisation) | Sans objet | Date de cessation : 2020-03-10 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02410818) | Sans objet | Date de la première vente : 2019-09-24 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02452154) | Sans objet | Date de la première vente : 2019-05-08 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 218435 | 2018-08-13 | Délivrance d'un AC 2018-09-27 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Alcon Canada Inc. à ThromboGenics N.V. Avis de conformité délivré. |
PM Nº 206902 | 2017-06-23 | Délivrance d'une NOL 2017-09-27 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une NOL a été délivrée. |
PM Nº 193101 | 2016-03-07 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-05-18 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de créer un étalon secondaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 192807 | 2016-03-01 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-04-12 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit (MP) afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise d'innocuité. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables, et des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 190150 | 2015-12-03 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-06-01 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de repousser la date d'expiration sur la formulation originale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 185490 | 2015-06-26 | Délivrance d'un AC 2016-02-16 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément concernant une nouvelle formulation du produit pharmaceutique qui ne nécessite pas la dilution avant l'utilisation. La composition de la nouvelle formulation est identique à celle de la formulation diluée originale et remplacera l'ancienne formulation. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 187578 | 2015-09-08 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-11-13 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de fournir de l'information à l'appui de l'ajout de responsabilités en matière d'essais sur le produit pharmaceutique pour l'autre site de fabrication du produit pharmaceutique, désigné dans le SPDN Nº 180910. La présentation a été examinée et considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 180910 | 2014-12-22 | Délivrance d'un AC 2015-08-10 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication alternatif pour la production du produit pharmaceutique et afin de modifier la monographie de produit à la section Posologie et administration. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 181963 | 2015-02-19 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-03-06 | "Présentation déposée à titre de changements de Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin d'ajouter dans la monographie de produit (MP) des renseignements sur l'innocuité après la mise en marché. Des renseignements supplémentaires ont été ajoutés à la MP en ce qui concerne les réactions indésirables aux médicaments suivants : troubles des réflexes pupillaires et troubles visuels. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée." |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02410818) | Sans objet | Date de la première vente : 2013-11-20 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 161356 | 2012-12-24 | Délivrance d'un AC 2013-08-13 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Jetrea
SMD émis le : 2013-10-25
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Jetrea.
Ocriplasmin, 2,5 mg/mL, solution, injection intravitréenne
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02410818
- 02452154
Alcon Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 161356
Le 13 août 2013, Santé Canada a émis à l'intention d'Alcon Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Jetrea.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Jetrea a un profil avantages/risques favorable au traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Jetrea, un produit biologique ophtalmologique, a été autorisé pour le traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique. L'ocriplasmine est une forme recombinante tronquée de la plasmine humaine obtenue à partir de microplasminogène produit dans un système d'expression Pichia pastoris à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant.
Les personnes âgées ont été étudiées dans les études cliniques. Aucun ajustement de la posologie n'est requis.
L'innocuité et l'efficacité de Jetrea n'ont pas été établies chez les enfants présentant une TVM symptomatique. Aucune donnée n'est disponible sur cette population.
Jetrea est contre-indiqué pour les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ocriplasmine ou à l'un des excipients, ainsi que pour les patients qui ont une infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Jetrea (2,5 mg/mL d'ocriplasmine) est une solution pour injection intravitréenne, après dilution. En plus de l'ingrédient médicinal, l'ocriplasmine, la solution contient de l'acide citrique, du mannitol, de l'hydroxyde de sodium et de l'eau.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Jetrea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Jetrea a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Jetrea a un profil avantages/risques favorable au traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique.
Les personnes âgées, de 65 ans et plus, ont fait l'objet d'études cliniques, et aucun ajustement posologique n'est requis. L'innocuité et l'efficacité de Jetrea n'ont pas été établies chez les enfants présentant une TVM symptomatique. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible sur cette population.
La traction vitréomaculaire (TVM) est une affection médicale dans laquelle, chez l'humain, le vitré de l'œil produit une adhérence anormalement forte à la rétine. Cette adhérence peut créer des forces de traction sur la rétine causant une traction vitréomaculaire et des dommages oculaires graves. Les patients atteints de TVM peuvent se présenter avec des plaintes de métamorphopsie (vision déformée), de baisse de l'acuité visuelle et de trouble du champ visuel central. Si elle n'est pas traitée, cette affection peut entraîner des dommages irréversibles sur la rétine, voire la cécité.
Le but du traitement est de soulager les effets de traction sur la macula et d'obtenir ainsi une amélioration fonctionnelle. À l'heure actuelle, la seule option thérapeutique disponible est la chirurgie (vitrectomie), qui consiste à réséquer les adhérences de la surface maculaire et à aspirer le vitré.
L'ocriplasmine a une action protéolytique sur les éléments protéiniques du corps vitré et l'interface vitréorétinienne (IVR) (comme la laminine, la fibronectine et le collagène), ce qui dissout la matrice protéinique responsable de l'adhérence vitréomaculaire anormale.
L'efficacité et l'innocuité de Jetrea ont été démontrées dans le cadre de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, d'une durée de six mois, menées chez des patients atteints de TVM symptomatique, les études TG-MV-006 et TG-MV-007.
Dans ces deux études, le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients dont la TVM était résolue dans l'œil étudié au jour 28. Dans les deux études, les résultats indiquent qu'après l'administration d'une seule dose de 125 mcg d'ocriplasmine, le taux de résolution de la TVM au jour 28 était plus de deux fois plus élevé que dans le groupe placebo. D'après l'analyse statistique, les différences entre les deux groupes étaient statistiquement significatives dans les deux études. Dans l'étude TG-MV-006, les résultats constatés étaient de 27,9 % avec Jetrea et de 13,1 % avec le placebo, et dans l'étude TG-MV-007, on a constaté 25,3 % avec Jetrea et 6,2 % avec le placebo. Il est à noter que le paramètre primaire d'efficacité est un paramètre de substitution pour la prévention de la détérioration de la vue, et sa pertinence clinique à long terme est incertaine.
Les événements indésirables (EI) les plus courants sont les corps flottants du vitré, les hémorragies conjonctivales, les douleurs oculaires et la photopsie. La majorité des EI observés chez ≥ 2 % ou ≥ 1 % des sujets ont été signalés par des patients du groupe Jetrea à un taux au moins deux fois plus élevé que dans le groupe placebo, avec notamment les EI suivants : corps flottants du vitré, douleurs oculaires, photopsie, vision trouble, déficience visuelle, œdème rétinien, photophobie, gêne oculaire, iritis, sécheresse oculaire, métamorphopsie et dégénérescence rétinienne. Cet écart entre les taux d'EI signalés peut être un signe d'effet lié au médicament, en plus de l'injection oculaire.
Après examen clinique des données sur l'efficacité et l'innocuité, le profil avantages/risques global de Jetrea est jugé acceptable pour le traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Jetrea présente un profil avantages/risques acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Jetrea présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Jetrea?
Le promoteur a déposé une demande d'évaluation prioritaire pour Jetrea en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire concernant l'évaluation des présentations de nouvelle drogue. L'évaluation prioritaire a été refusée le 11 décembre 2012 en raison de preuves insuffisantes afin de répondre aux critères suivants requis pour ce type d'évaluation :
- un moyen de traiter, prévenir ou diagnostiquer efficacement une maladie ou une condition pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada; OU;
- une hausse considérable de l'efficacité et/ou une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques, préventifs et diagnostiques actuels pour une maladie ou une condition qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.
Le 5 mars 2013, le promoteur a déposé une demande de révision en vue d'une évaluation prioritaire. Cette demande a été acceptée le 21 mars 2013.
Étapes importantes de la présentation: Jetrea
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2012-10-02 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2012-11-15 |
Rejetée par le Directeur : | 2012-12-11 |
Demande de révision pour traitement prioritaire : | 2013-03-05 |
Approuvée par le Directeur : | 2013-03-21 |
Dépôt de la présentation : | 2012-12-24 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-02-15 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2013-08-12 |
Évaluation clinique terminée : | 2013-08-12 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-08-08 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2013-08-13 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Jetrea est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ocriplasmine (l'ingrédient médicinal de Jetrea) a une action protéolytique sur les éléments protéiniques du corps vitré et l'interface vitréorétinienne (comme la laminine, la fibronectine et le collagène), ce qui dissout la matrice protéinique responsable de l'adhérence vitréomaculaire anormale.
Une étude pharmacocinétique a examiné les propriétés pharmacocinétiques de la dose de 125 mcg d'ocriplasmine intravitréenne administrée à différents moments avant la vitrectomie par la pars plana (VPP) primaire prévue. Comme prévu, les résultats ont montré que l'ocriplasmine est rapidement désactivée dans l'humeur vitrée. Les taux d'activité de l'ocriplasmine étaient quatre fois moins élevés après quatre heures, et plus de 20 fois inférieurs après 24 heures. On ne devrait pas trouver de taux détectables d'ocriplasmine dans la circulation systémique après l'injection intravitréenne.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Jetrea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Jetrea (ocriplasmine) a été démontrée dans le cadre de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, d'une durée de six mois, menées auprès de patients atteints d'une traction vitréomaculaire symptomatique (TVM). Dans ces deux études (TG-MV-006 et TG-MV-007), un total de 652 patients ont été randomisés (464 ont reçu Jetrea et 188 ont reçu le placebo), avec un groupe Jetrea en nombre deux fois plus important que le groupe placebo dans l'étude TG-MV-006 et trois fois plus important dans l'étude TG-MV-007.
Dans les deux études, la plupart des patients étaient des femmes de race blanche. La moyenne d'âge était de 71,3 ans dans l'étude TG-MV-006 et de 72 ans dans l'étude TG-MV-007. La moyenne de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC) au début de l'étude était de 64,8 lettres dans l'étude TG-MV-006 et de 63,8 lettres dans l'étude TG-MV-007. La proportion de patients présentant un trou maculaire de pleine épaisseur (TMPE) au début de l'étude était de 27,3 % dans l'étude TG-MV-006 et de 19,6 % dans l'étude TG-MV-007. Dans l'étude TG-MV-006, la proportion de patients ayant un œil pseudophaque était de 41,6 % dans le groupe Jetrea et de 27,1 % dans le groupe placebo, tandis que dans l'étude TG-MV-007, la proportion était de 33,1 % dans le groupe Jetrea et de 29,6 % dans le groupe placebo.
Dans ces deux études, le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients dont la traction vitréomaculaire (TVM) était résolue dans l'œil étudié au jour 28. Dans les deux études, la proportion de patients ayant obtenu la résolution de la TVM au jour 28 était considérablement plus élevée dans le groupe Jetrea, après administration d'une seule dose de 125 mcg, que dans le groupe placebo. Dans l'étude TG-MV-006, les résultats constatés étaient de 27,9 % avec Jetrea et de 13,1 % avec le placebo, et dans l'étude TG-MV-007, on a observé 25,3 % avec Jetrea et 6,2 % avec le placebo. Il est à noter que le paramètre primaire d'efficacité est un paramètre de substitution pour la prévention de la détérioration de la vue, et sa pertinence clinique à long terme est incertaine.
Le principal paramètre d'efficacité secondaire était la proportion de patients présentant un décollement postérieur du vitré (DPV) complet au jour 28, déterminé lors de l'évaluation cachée d'une échographie mode B par un chercheur.
Les autres paramètres secondaires étaient d'ordre exploratoire sans mesure statistique prédéfinie montrant leur importance sur le plan statistique, dont les suivants :
- Proportion de patients ne nécessitant pas de vitrectomie.
- Proportion de TMPE s'étant refermés sans vitrectomie, selon le centre de lecture centrale.
- Amélioration ≥ 2 et ≥ 3 lignes de la meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC) sans avoir besoin d'un vitrectomie.
- Amélioration de la MAVC.
- Amélioration du questionnaire de la fonction visuelle (QFV) du National Eye Institute (NEI) sur 25 points.
Le principal paramètre d'efficacité secondaire était le DPV au jour 28. De façon statistiquement significative, un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Jetrea a atteint un DPV complet au jour 28 par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude TG-MV-006 (16 % contre 6 %) ainsi que dans l'étude TG-MV-007 (11 % contre 0 %). Les autres paramètres secondaires étaient d'ordre exploratoire sans mesure statistique prédéfinie montrant leur importance sur le plan statistique.
À la fin de l'étude (mois 6), les patients ayant reçu Jetrea ont présenté une probabilité plus faible de nécessiter une vitrectomie, à la discrétion du médecin traitant, que les patients ayant reçu le placebo (étude TG-MV-006 : 20,5 % contre 29 %, respectivement; étude TG-MV-007 : 23,5 % contre 15,1 %, respectivement).
La fermeture des TMPE était un paramètre exploratoire. Aucune évaluation statistique prédéfinie n'a été planifiée pour déterminer sa pertinence statistique. De plus, seul un sous-ensemble de sujets présentaient un TMPE au début de l'étude, et les échantillons étaient de petite taille. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de tirer de conclusion.
Dans les deux études, le nombre de patients présentant une augmentation de l'acuité visuelle ≥ 2 lignes et ≥ 3 lignes était numériquement plus élevé dans le groupe Jetrea que dans le groupe placebo. Cependant, dans l'une des études, on a également constaté un nombre plus élevé de patients avec une baisse de l'acuité visuelle ≥ 2 lignes et ≥ 3 lignes dans le groupe Jetrea.
Les augmentations moyennes du nombre de lettres de la MAVC étaient généralement faibles et comparables entre les deux groupes de traitement; aucune différence thérapeutique notable n'a été observée après six mois dans les deux études.
Dans les deux études, les patients ayant reçu Jetrea ont généralement atteint des changements numériquement plus importants par rapport au début de l'étude dans les scores obtenus par sous-échelle et les scores composites au QFV sur 25 points.
Dans l'ensemble, les deux études cliniques de phase III (TG-MV-006 et TG-MV-007) ont montré qu'une seule injection de 125 mcg de Jetrea est supérieure au placebo sur le plan du paramètre d'efficacité primaire et secondaire (résolution de la TVM et DPV complet au jour 28). Les résultats des autres paramètres exploratoires n'ont pas été conclusifs, et on a conclu que Jetrea ne peut pas être recommandé pour le traitement des TMPE associés à la TVM.
L'indication proposée par le promoteur pour cette présentation de drogue nouvelle prioritaire était de demander l'autorisation de commercialisation de Jetrea en injection intravitréenne pour le traitement de la TVM symptomatique, y compris lorsqu'elle s'accompagne de trous maculaires. Au lieu de celle-ci, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : « La solution pour injection intravitréenne Jetrea (ocriplasmine) est indiquée pour le traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique. »
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Jetrea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
La solution pour injection intravitréenne Jetrea (ocriplasmine) est indiquée pour le traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique. Jetrea est une forme recombinante tronquée de la plasmine humaine qui garde une action protéase et est destinée à faciliter l'induction d'un décollement postérieur du vitré (DPV) complet.
Les études pivotales, TG-MV-006 et TG-MV-007, étaient toutes les deux multicentriques, randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et d'une durée de six mois. Elle portaient sur l'innocuité et l'efficacité d'une seule injection intravitréenne de 0,125 mg de Jetrea chez des patients atteints d'une traction vitréomaculaire symptomatique. Les deux études avaient une conception identique (à part la répartition des patients 2:1 dans l'étude TG-MV-006 et 3:1 dans l'étude TG-MV-007) et ont été menées de la même manière (sauf en matière de géographie). Parmi les 652 patients randomisés (188 ayant reçu le placebo et 464 Jetrea), 93,1 % ont achevé les études. Au total, 16 patients du groupe placebo (8,5 %) et 29 du groupe ocriplasmine (6,3 %) ont dû arrêter les études. L'âge moyen était de 71,7 ans (médiane : 72 ans; patients entre 18 et 97 ans).
Ces études cliniques avaient pour but d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une seule dose de 125 mcgd'ocriplasmine par injection intravitréenne chez des sujets atteints de TVM [c'est-à-dire (c.-à-d.), une TVM focale entraînant des symptômes].
La plupart des réactions indésirables au médicament (RIM) étaient de nature oculaire, ce qui correspond à la voie d'administration intravitréenne, à la rapidité de l'inactivation et à la biodisponibilité systémique limitée du produit. La plupart se sont produits dans les sept jours suivant l'injection. Les RIM les plus courants correspondaient à une vitréolyse pharmacologique, comme les corps flottants du vitré et la photopsie, ou bien étaient dus à une inflammation ou une irritation résultant de la procédure d'injection ou du médicament. La majorité des RIM étaient sans gravité, d'intensité légère et se sont résolus.
Les événements indésirables (EI) ou RIM les plus courants étaient principalement des corps flottants du vitré, les hémorragies conjonctivales, les douleurs oculaires et la photopsie. La majorité des EI observés chez ≥ 2 % ou ≥ 1 % des sujets ont été signalés par des patients du groupe ocriplasmine à un taux au moins deux fois plus élevé que dans le groupe placebo, avec notamment les EI suivants : corps flottants du vitré, douleurs oculaires, photopsie, vision trouble, déficience visuelle, œdème rétinien, photophobie, gêne oculaire, iritis, sécheresse oculaire, métamorphopsie et dégénérescence rétinienne. Cet écart entre les taux d'EI signalés peut indiquer un effet lié à l'ocriplasmine, en plus de l'injection oculaire.
Dans les deux études pivotales, on a signalé des événements indésirables graves (EIG) chez 62 patients du groupe Jetrea (13,3 %) et 24 patients du groupe placebo (12,8 %). L'incidence d'EIG liés au médicament était de 3,2 % dans chaque groupe de traitement. Concernant les EIG, toutes causes confondues, la majorité étaient des événements oculaires survenus dans l'œil étudié. Les EIG signalés le plus souvent avec Jetrea sont le trou maculaire [y compris avec progression du trou maculaire (5,2 %)] et les adhérences vitréennes [à savoir une progression de la traction vitréomaculaire (1,1 %)], et avec le placebo, le trou maculaire (8,6 %) et le décollement de la rétine (1,6 %).
Dans les études pivotales, il y a eu quatre événements indésirables (EI) ayant entraîné l'abandon de l'étude dans le groupe ocriplasmine (0,9 %) et deux (1,1 %) dans le groupe placebo.
Tous les décès constatés étaient dus à des problèmes médicaux systémiques. On n'a relevé aucune différence notable concernant les taux d'EIG non mortels entre les sujets ayant reçu l'ocriplasmine et ceux ayant reçu le placebo. La majorité des EI ayant entraîné l'abandon de l'étude étaient des problèmes médicaux systémiques.
On a constaté deux autres EI oculaires présentant un intérêt particulier : des résultats anatomiques ou fonctionnels touchant la rétine et une inflammation intraoculaire. La majorité des résultats anatomiques et fonctionnels rétiniens ont été signalés chez les sujets ayant reçu de l'ocriplasmine, à un taux plus de deux fois plus élevé que dans le groupe placebo. Ces événements sont notamment les suivants : œdème rétinien ou maculaire, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, dégénérescence rétinienne ou maculaire, vision trouble, déficience visuelle, métamorphopsie et scotome. L'incidence globale des inflammations oculaires était plus élevée dans le groupe ocriplasmine que dans le groupe placebo.
Les résultats les plus notables en matière d'innocuité sont les modifications de la fonction visuelle (comme la déficience visuelle, la dyschromatopsie et les changements touchant l'électrorétinogramme). La plupart de ces résultats étaient sans gravité, d'intensité légère et se sont résolus.
Aucune étude officielle n'a été menée avec Jetrea chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Les patients présentant une insuffisance de ce type ne devraient toutefois nécessiter aucun ajustement posologique ni mesure particulière.
Globalement, on a chez les patients ayant reçu de l'ocriplasmine davantage d'EI, de RIM, de cas d'aggravation de la meilleure acuité visuelle avec correction, d'EI anatomiques et fonctionnels touchant la rétine et d'inflammations intraoculaires que chez les patients ayant reçu le véhicule. Le taux beaucoup plus élevé d'EI dans le groupe ocriplasmine semble indiquer qu'il s'agit d'effets du médicament. Toutefois, la plupart de ces événements étaient sans gravité et se sont résorbés spontanément. Les avantages potentiels de l'ocriplasmine pour les patients dépassent les risques du produit.
Basé sur l'examen clinique des données sur l'efficacité et l'innocuité, le profil avantages/risques global de Jetrea est jugé acceptable pour le traitement de la traction vitréomaculaire (TVM) symptomatique.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Jetrea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme non clinique d'études sur la pharmacologie, l'innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique et la toxicologie effectué pour l'ocriplasmine (l'ingrédient médicinal de Jetrea) est jugé suffisant pour étayer l'utilisation clinique prévue de Jetrea pour l'indication énoncée.
On s'est servi de lapins, de singes et de pourceaux miniatures pour évaluer la toxicité intravitréenne d'une dose unique d'ocriplasmine (doses allant de 2,3 à 797 mcg/mL de vitré). On n'a observé aucun signe de toxicité systémique due à l'injection intravitréenne d'ocriplasmine suite à une dose unique allant jusqu'à 797 mcg/mL de vitré. Les résultats oculaires après une seule injection intravitréenne d'ocriplasmine étaient notamment des vaisseaux rétiniens atténués avec une atrophie rétinienne chez le lapin uniquement, une subluxation du cristallin chez les trois espèces ainsi que des changements de la pression intraoculaire, des inflammations et des changements de l'électrorétinogramme (ERG) chez le lapin et le singe. Les doses d'exposition à l'ocriplasmine pour les résultats d'inflammation, de changements de l'ERG et de subluxation du cristallin observés chez les animaux après une seule dose intravitréenne étaient faibles, allant de concentrations inférieures à la dose humaine proposée à 1,5 ou 2 fois cette dose. Chez le singe, une deuxième administration intravitréenne d'ocriplasmine (à quatre semaines d'intervalle) a entraîné une augmentation de l'incidence de subluxations du cristallin, des augmentations soutenues de la pression intraoculaire ainsi qu'une série de résultats microscopiques nocifs dans l'œil. La monographie de produit de Jetrea présente les mises en garde et les précautions pertinentes concernant ces problèmes d'innocuité relevés.
La toxicité systémique de l'ocriplasmine a été évaluée chez le rat et le chien après l'administration intraveineuse (IV). Les doses sans effet observé étaient de 10 mg/kg en une seule dose chez le rat et le chien. Ces doses sont beaucoup plus élevées que la concentration systémique potentielle d'ocriplasmine chez l'humain après une dose clinique intravitréenne de 125 mcg. Par conséquent, les données non cliniques étayent la conclusion qu'il est improbable qu'une seule injection intravitréenne de 125 mcg d'ocriplasmine entraîne une toxicité systémique chez l'humain. Dans le cadre d'une étude toxicologique menée chez le chien, aucun effet n'a été observé sur les paramètres d'électrocardiogramme après l'administration IV de sept doses de 10 mg/kg tous les deux jours.
Dans l'ensemble, les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit de Jetrea. À la lumière de l'utilisation prévue de Jetrea, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Jetrea approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'élément actif de Jetrea est l'ocriplasmine, une forme tronquée de la plasmine humaine qui conserve une action de protéase. Ce produit est une partie recombinée de plasminogène humain fabriquée dans la levure méthylotropique Pichia pastoris et activée avec de la staphylokinase recombinée. Après examen des données sur la qualité fournies par Alcon Canada Inc. le promoteur a apporté des preuves adéquates de la fabrication uniforme du produit Jetrea d'une qualité acceptable.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication ont été signalés et caractérisés. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
L'ocriplasmine recombinante humaine est produite dans une levure Pichia pastoris transformée au moyen d'une technologie de fermentation standard et purifiée à l'aide de procédures standard en matière de purification biotechnologique. La fermentation de Pichia pastoris entraîne la sécrétion de microplasminogène, qui est alors purifié, puis converti en ocriplasmine à l'aide d'une activation par staphylokinase recombinée immobilisée avec chromatographie de colonne. L'ocriplasmine active est alors purifiée de nouveau, puis formulée. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse l'ocriplasmine (dont la banque de cellules actives et la staphylokinase recombinante) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comporte trois grandes étapes : la préparation par dilution avec 5 mM de citrate, pH 3,1; la filtration stérile et le remplissage aseptique, et enfin la congélation à ‐70 °C. Le promoteur a fourni des données pour étayer l'adéquation des éléments du système récipient-fermeture et l'intégrité de celui-ci. En tenant compte de la nature des procédés de remplissage et de congélation, on a vérifié que les échantillons destinés aux essais sont manipulés de manière représentative du lot et qu'ils suivent un cycle de congélation-décongélation avant l'essai. Les données de validation montrent l'uniformité et la fiabilité du procédé de remplissage afin d'obtenir le produit final.
On a obtenu des données adéquates pour appuyer les méthodes et les laboratoires utilisés pour toutes les procédures d'analyse pour les contrôles en cours de fabrication et les essais avant la mise en circulation de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique, et pour justifier les paramètres de contrôle en cours de fabrication et leurs limites d'acceptation. Après examen, les données sur les analyses de lot sont également jugées acceptables.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit
Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation proposée pour le produit pharmaceutique de 18 mois à ‐20 °C ± 5 °C est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Installations et équipement
Aucune évaluation sur place n'a été effectuée dans les installations de fabrication de la substance pharmaceutique ou du produit pharmaceutique compte tenu des délais de la présente évaluation prioritaire et du calendrier de fabrication très restreint (aucune substance pharmaceutique fabriquée durant l'évaluation, fabrication très limitée de produit pharmaceutique). À la place des visites de sites, on a demandé les rapports d'inspection préalables aux autorisations de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, ainsi qu'un ensemble de données sur les installations. L'ensemble des données recueillies appuie le caractère approprié des installations utilisées pour la fabrication de Jetrea.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Ni le substrat cellulaire de production recombinant à base de Pichia pastoris, ni le système Escherichia coli servant à produire la staphylokinase recombinée utilisée dans le processus d'activation ne permettent la prolifération virale.