Sommaire des motifs de décision portant sur Aptiom

 

Pharmacologie clinique

Chez l'être humain, l'activité pharmacologique d'Aptiom s'exerce principalement par l'intermédiaire de son métabolite, l'eslicarbazépine. Le mécanisme précis par lequel cette substance exerce son action anticonvulsive n'est pas entièrement caractérisé. Cependant, les études électrophysiologiques in vitro indiquent que l'eslicarbazépine pourrait stabiliser l'état inactivé des canaux sodiques dépendants du voltage en empêchant ou en retardant leur retour à l'état actif, ce qui inhibe les décharges neuronales répétitives. De plus, l'eslicarbazépine pourrait inhiber les canaux calciques de type T, ce qui pourrait également contribuer aux effets anticonvulsifs.

Aptiom est rapidement métabolisé par hydrolyse de premier passage en son métabolite actif principal, l'eslicarbazépine, qui est excrété par le système rénal. Des instructions concernant l'ajustement posologique, la surveillance de l'insuffisance rénale et hépatique et les personnes âgées ont été ajoutées à la monographie de produit d'Aptiom. Ce médicament n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez les patients de moins de 18 ans, c'est pourquoi il n'est pas recommandé dans cette population.

On a constaté qu'Aptiom exerce une interaction avec certains antiépileptiques et d'autres médicaments. Des instructions relatives à la surveillance et à l'ajustement posologique en fonction des interactions médicamenteuses ont été ajoutées à la monographie de produit d'Aptiom.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Aptiom approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le promoteur a présenté trois études de phase III multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à dose fixe de 12 semaines (études 301, 302, 304) pour étayer l'efficacité d'Aptiom (acétate d'eslicarbazépine) en tant que traitement d'appoint des crises épileptiques partielles chez l'adulte. Au total, 992 patients ont reçu Aptiom et 418 ont reçu un placebo. Les patients présentaient des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire, et n'étaient pas bien maîtrisées avec un à trois antiépileptiques. Globalement, 69 % des patients utilisaient deux antiépileptiques de façon concomitante et 28 % utilisaient un antiépileptique concomitant. Les antiépileptiques les plus couramment utilisés étaient la carbamazépine (50 %), la lamotrigine (24 %), l'acide valproïque (21 %) et le levetiracetam (18 %). L'oxcarbazépine n'était pas autorisée comme antiépileptique concomitant. Les patients ayant reçu Aptiom étaient atteints d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne (entre 1 et 70 ans), avec une fréquence moyenne de crises épileptiques en début d'étude de 15 (écart-type : 22) tous les 28 jours. De même, les patients ayant reçu le placebo étaient atteints d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne (entre 1 et 65 ans), avec une fréquence moyenne de crises épileptiques en début d'étude de 15 (écart-type : 18) tous les 28 jours.

Les études 301 et 302 comparaient Aptiom à raison de 400, de 800 et de 1200 mg, une fois par jour, à un placebo. L'étude 304 comparaît Aptiom à raison de 800 mg et de 1200 mg, une fois par jour, à un placebo. Dans les trois études, à la suite d'une phase de huit semaines visant à établir la fréquence initiale des crises avant la répartition aléatoire, les sujets ont été répartis au hasard, puis la dose initiale qu'ils recevaient a été augmentée à la dose choisie par répartition aléatoire. Dans les trois études, la phase d'ajustement posologique durait deux semaines et était suivie d'une phase d'entretien de 12 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable d'Aptiom. Dans les trois essais, parmi les patients répartis aléatoirement pour recevoir Aptiom, 89 % de ceux des groupes à 400 mg, 82 % de ceux des groupes à 800 mg et 71 % de ceux des groupes à 1200 mg ont terminé l'étude, par rapport à 87 % de ceux qui recevaient un placebo.

Les trois études (301, 302 et 304) avaient les mêmes paramètres primaires d'efficacité :

• Le pourcentage de réduction moyenne de la fréquence des crises épileptiques entre le début de l'étude et la phase d'entretien.
• La proportion de patients ayant connu une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises entre le début de l'étude et la phase d'entretien.

Dans les études 301 et 302, les résultats relatifs à ces deux paramètres clés étaient significatifs sur les plans statistique et clinique pour les doses de 800 et de 1200 mg, et l'ampleur des effets était similaire à la plupart des autres antiépileptiques. Dans l'étude 304, les résultats étaient statistiquement et cliniquement significatifs pour la dose de 1200 mg, et numériquement meilleurs que le placebo avec la dose de 800 mg, mais non de façon statistiquement significative.

Dans l'étude 301, on a constaté la diminution de la fréquence moyenne des crises la plus importante dans le groupe Aptiom à 1200 mg/jours (39 %), suivi par le groupe à 800 mg/jour (36 %); ces deux résultats étant statistiquement supérieurs au placebo (15 %). La diminution obtenue dans le groupe à 400 mg/jour était de 26 %. On a observé des taux de patients ayant répondu au traitement (réduction ≥ 50 % de la fréquence des crises) de 24 % dans le groupe à 400 mg/jour, de 33 % dans le groupe à 800 mg/jour et de 42.5 % dans le groupe à 1200 mg/jour, contre 19 % dans le groupe placebo. C'est dans le groupe à 1200 mg/jour que l'on a constaté le taux de réponse le plus élevé.

Durant la période d'entretien de 12 semaines, la proportion de patients n'ayant connu aucune crise dans la population en intention de traiter (IdT) était plus élevée dans le groupe à 1200 mg/jour (8 %), suivi du groupe à 800 mg/jour (4 %). Dans le groupe placebo, le taux de patients n'ayant connu aucune crise était de 2 %. Le résultat constaté dans le groupe à 1200 mg/jour était légèrement supérieur au placebo sur le plan statistique (p = 0,0426). Ces résultats sont ceux auxquels on s'attend généralement et correspondent à ceux observés avec les autres antiépileptiques.

Dans l'étude 302, on a constaté une réduction importante de la fréquence médiane des crises chez les patients ayant reçu Aptiom à diverses doses à la période d'entretien par rapport au placebo. Toutefois, on a observé dans le groupe à 800 mg/jour une réduction légèrement plus importante de la fréquence des crises (33 %) que dans le groupe à 1200 mg/jour (28 %). La réduction de la fréquence des crises chez les patients ayant reçu le placebo était anormalement faible par rapport aux études 301 et 304 et par rapport à la réponse obtenue avec le placebo dans les études contrôlées menées sur d'autres antiépileptiques. Les taux de réponse étaient similaires dans les groupes à 800 mg/jour (35,6 %) et à 1200 mg/jour (35,8 %). Ces deux valeurs sont supérieures de façon statistiquement significative au placebo (18 %) et sont significatives sur le plan clinique. Les valeurs étaient très proches entre le groupe placebo et le groupe à 400 mg/jour (18 % contre 20 %).

Durant la période d'entretien de 12 semaines, le taux de patients n'ayant connu aucune crise a augmenté en fonction de la dose, la proportion la plus élevée étant constatée dans le groupe à 1200 mg/jour (5 %). Dans les groupes à 400 mg/jour et à 800 mg/jour, on a observé des taux de patients sans crise de 1 % et de 3 %, respectivement, contre 2 % dans le groupe placebo. Aucun de ces écarts n'était statistiquement significatif. Ces résultats correspondent aux études menées sur d'autres antiépileptiques en traitement d'appoint chez ce type de patients.

L'étude 304 était conçue similairement aux études 301 et 302, mais elle portait sur l'efficacité et l'innocuité de deux doses d'Aptiom uniquement (800 mg/jour et 1200 mg/jour, mais non la dose de 400 mg/jour). Dans cette étude, certains patients ont utilisé un journal de conception similaire à celle des études 301 et 302, et la plupart des sujets ont employé un journal où ils devaient noter toutes leurs crises, y compris zéro s'ils n'en avaient connu aucune. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude 304 ont montré que la dose de 1200 mg/jour d'Aptiom est supérieure au placebo pour le traitement des patients souffrant de crises partielles. Aucune amélioration significative n'a été constatée dans le groupe à 800 mg/jour par rapport au placebo. Toutefois, d'après ces données et les résultats antérieurs des études 301 et 302, on continue de penser que la dose à 800 mg/jour est une dose d'entretien viable et vraisemblablement efficace.

Globalement, l'efficacité d'Aptiom pour le traitement des crises épileptiques partielles chez les adultes a été établie dans trois études contrôlées par placebo. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Aptiom approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

En tout, 1021 patients ont reçu Aptiom à diverses doses (400 mg, 800 mg et 1200 mg) dans le cadre de trois étude de phase III contrôlées par placebo (études 301, 302 et 304 décrites dans la section Efficacité clinique). Dans ces études, les événements indésirables (EI) les plus courants étaient notamment les étourdissements, la somnolence, les nausées, les vomissements et la diplopie. Les autres EI notables étaient l'ataxie, la vision floue, les éruptions cutanées, la fatigue et les tremblements. Certains événements (comme les étourdissements, les éruptions cutanées et la diplopie) augmentaient proportionnellement à la dose. Les EI graves observés dans les groupes ayant reçu Aptiom étaient notamment les étourdissements et les troubles de la marche (2 % contre 0 % avec le placebo), la somnolence (0,3 % contre 0 % avec le placebo) et des événements touchant la vision (0,7 % contre 0 % avec le placebo). Les événements ayant causé l'abandon de l'étude étaient les étourdissements et les troubles de la marche (9 % contre 0,7 % avec le placebo), la somnolence (3 % contre 0,7 % avec le placebo) et les événements touchant la vision (4 % contre 0,2 % avec le placebo).

Le profil d'innocuité et d'événements indésirables des études ouvertes semble être similaire à celui des études contrôlées sur l'épilepsie, à l'exception de la baisse de la pression diastolique, laquelle n'a pas été observée dans les études contrôlées.

En date du 30 mars 2014, l'exposition mondiale à Aptiom était d'environ 44000 années-patients. L'examen des données de pharmacovigilance disponibles n'a révélé aucune nouvelle préoccupation en matière d'innocuité. Certains des événements notables dans les résultats de pharmacovigilance observés chez les patients ayant reçu Aptiom étaient l'hyponatrémie, les étourdissements, les crises partielles, la fatigue, les vertiges, les éruptions cutanées, la diplopie, le prurit et les nausées. Ces résultats figurent dans la monographie de produit d'Aptiom.

Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier

Étourdissements et somnolence

Les étourdissements et la somnolence avaient un délai d'apparition médian de trois à six jours et augmentaient de façon proportionnelle à la dose. Dans les études de phase III contrôlées, on a constaté des étourdissements dans les groupes à 400 mg, 800 mg et 1200 mg chez environ 16 %, 20 % et 28 %, respectivement (9 % avec le placebo). La somnolence est apparue chez environ 11 % et 18 % des groupes à 800 mg et 1200 mg, respectivement (8 % avec le placebo). Les étourdissements et la somnolence faisaient partie des EI ayant conduit le plus fréquemment à l'abandon de l'étude. Ces événements sont pris en compte dans la monographie de produit d'Aptiom.

Événements indésirables touchant la vision

Dans les études de phase III contrôlées, on a observé une augmentation liée à la dose de la fréquence des EI touchant la vision (diplopie, vision floue; 12 %, 16 % et 17 % dans les groupes à 400 mg, 800 mg et 1200 mg, respectivement, contre 6 % avec le placebo). Sur l'ensemble des EI, 0,7 % ont été jugés graves (contre 0 % avec le placebo). Ces événements ont également conduit à l'abandon de l'étude chez 4 % des patients (contre 0,2 % avec le placebo). Une hausse initiale de la fréquence des événements touchant la vision (comme la diplopie) peut se produire pendant la période d'ajustement posologique chez les personnes âgées ainsi que lors de l'usage concomitant de carbamazépine. Une mise en garde concernant ces événements a été ajoutée dans la monographie de produit d'Aptiom.

Événements cardiaques

On a constaté qu'Aptiom était lié à une augmentation du rythme cardiaque liée à la dose et à la concentration.Ce produit peut également entraîner un allongement de l'intervalle PR lié à la dose et à la concentration. Dans les trois études de phase III contrôlées (301, 302 et 304), cinq patients ont présenté un intervalle PR supérieur à 220 ms en fin d'étude qui n'était pas présent en début d'étude (absent avec le placebo). De plus, sept patients présentaient un intervalle PR en fin d'étude compris entre 201 et 220 ms, ce qui n'était pas le cas en début d'étude (absent avec le placebo). Aptiom ne devrait pas être utilisé chez les patients qui présentent un blocage cardiaque du deuxième ou troisième degré, ou des antécédents de blocage de ce genre.

Hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang)

Les autres antiépileptiques, notamment ceux de la même classe pharmacologique qu'Aptiom, peuvent entraîner une hyponatrémie (taux de sodium dans le sang ≤ 135 mmol/L). Dans les trois études de phase III contrôlées, 1,1 % des patients ayant reçu Aptiom ont présenté une hyponatrémie cliniquement significative (taux de sodium dans le sang < 125 mmol/L). La plupart des cas se sont produits dans les huit premières semaines de traitement, certains dès trois jours après le traitement. On a constaté de faibles valeurs de sodium dans le plasma allant jusqu'à 110, 111 et 113 mmol/L. On a également observé une hypochlorémie (faible taux de chlorure dans le sang) dans les études contrôlées. La majorité des patients ayant reçu Aptiom qui présentaient de faibles taux de chlorure (≤ 90 mEq/L) avaient également un taux de sodium ≤ 130 mEq/L (absent avec le placebo). L'hyponatrémie et l'hypochlorémie semblent être liées à la dose. Ces problèmes sont pris en compte dans la monographie de produit d'Aptiom.

Globalement, on a constaté qu'Aptiom a un profil d'innocuité acceptable pour l'indication et la population proposées. D'après les données dont dispose actuellement Santé Canada, tous les problèmes d'innocuité figurent adéquatement sur l'étiquetage et tous les risques connus peuvent être gérés. La monographie de produit d'Aptiom contient les mises en garde et les précautions appropriées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Aptiom approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.