Sommaire des motifs de décision portant sur Arzerra ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ArzerraMC

Ofatumumab, 20 mg/mL, Solution, Intraveineuse

GlaxoSmithKline Inc.

No de contrôle de la présentation : 128188

Émis le : 2012-11-02

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ArzerraMC

Fabricant/promoteur :

GlaxoSmithKline Inc.

Ingrédient médicinal :

Ofatumumab

Dénomination commune internationale :

Concentration :

20 mg/mL

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02381559 - 100 mg/5 mL
  • 02381567 - 1000 mg/50 mL

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Ingrédients non médicinaux :

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 128188

Date de la présentation :

2011-01-21

Date de l'autorisation :

2012-03-09
MCARZERRA est utilisées sous licence par GlaxoSmithKline Inc.
2 Avis de décision

Le 9 mars 2012, Santé Canada a émis à GlaxoSmithKline Inc. un Avis de conformité avec conditions en vertu de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique Arzerra. Le produit a été autorisé en vertu de la Politique sur les AC-C à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité de procéder à des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise avec conditions.

Arzerra contient l'ingrédient médicinal ofatumumab, qui est un agent antinéoplasique. Ofatumumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain (IgG1κ) qui se lie spécifiquement à la molécule CD20 exprimée sur les lymphocytes B. La fixation d'Arzerra à la molécule CD20 entraîne la mort des cellules tumorales.

Arzerra est indiqué dans le traitement des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire au fludarabine et à l'alemtuzumab. L'efficacité d'Arzerra est basée sur la démonstration de réponses objectives durables. Aucune donnée ne démontre une amélioration dans les symptômes liés à la maladie ou une amélioration de la survie avec Arzerra.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité d'Arzerra (ofatumumab) a été étudiée dans une étude de phase III, à un seul bras, ouverte et multicentrique sur 154 patients souffrant d'une LLC en rechute ou réfractaire. L'efficacité a été évaluée dans une analyse provisoire planifiée qui comportait des données provenant de 59 patients présentant une LLC réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab, auxquels on a administré de l'Arzerra en monothérapie. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un taux de réponse objective (TRO) déterminé à l'aide des lignes directrices de 1996 du groupe de travail du National Cancer Institute. L'étude incluait des patients recevant 12 perfusions d'Arzerra sur une période de 24 semaines. Les résultats de l'étude ont démontré qu'Arzerra était efficace avec un TRO de 42,4 % [intervalle de confiance (IC) de 99 % : 26,2, 59,8].

La sécurité d'Arzerra a été évaluée chez 250 patients souffrant de LLC en rechute ou réfractaire dans deux études ouvertes, à un seul bras. Dans ces études, Arzerra a été administré à une dose de 2000 mg en commençant par la deuxième dose pour 11 doses dans l'étude 1 [nombre (n) = 223] ou 3 doses dans l'étude 2 (n = 27). Les effets indésirables les plus courants dans l'étude 1 étaient la toux, la pyrexie, l'anémie, la neutropénie, la diarrhée, la fatigue, la dyspnée, la pneumonie, les frissons, la nausée, la bronchite, l'œdème périphérique, les douleurs dorsales et une infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables les plus courants étaient la pneumonie et la neutropénie. Les infections étaient les effets indésirables les plus courants menant à un arrêt du traitement dans l'étude 1.

Arzerra (20 mg/mL, ofatumumab) est présenté sous forme de solution stérile dans deux tailles de flacon : 100 mg/5 mL dans un flacon de 10 mL et 1000 mg/50 mL dans un flacon de 60 mL. Avant d'être administré par voie intraveineuse (IV), Arzerra doit être dilué dans un sac pour perfusion intraveineuse contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion. De plus, les patients devraient recevoir une médication préalable 30 minutes à deux heures avant chaque dose avec un acétaminophène oral de 1000 mg (ou équivalent), un antihistaminique oral ou par voie intraveineuse (cétirizine de 10 mg ou équivalent) et un corticostéroïde par voie intraveineuse (prednisolone de 100 mg ou équivalent). La dose recommandée d'Arzerra est de 300 mg pour la première perfusion et de 2000 mg pour toutes les perfusions ultérieures. Les perfusions doivent se faire selon le calendrier suivant : huit perfusions hebdomadaires consécutives, suivies quatre semaines après par quatre perfusions mensuelles consécutives (c'est-à-dire toutes les quatre semaines). Pendant le traitement avec Arzerra, les numérations globulaires et les numérations plaquettaires devraient être surveillées à des intervalles réguliers et plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Arzerra est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ofatumumab, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Arzerra est également contre-indiqué pour les patients qui souffrent ou souffraient de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Arzerra devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Arzerra sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Arzerra est favorable pour les indications ci-dessus.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

GlaxoSmithKline Inc. a déposé une présentation de drogue nouvelle (PDN) le 21 janvier 2011 pour obtenir l'autorisation de mettre en marché Arzerra, un médicament indiqué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab. L'efficacité d'Arzerra s'appuie sur la démonstration de réponses objectives durables. Il n'existe pas de données démontrant qu'Arzerra atténue les symptômes liés à la maladie ou améliore la survie. Le produit a été autorisé en vertu de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité de procéder à des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise avec conditions.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

Arzerra contient l'ingrédient médicinal ofatumumab, un agent antinéoplasique. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humain (IgG1κ) utilisé pour traiter la LLC. La leucémie lymphoïde chronique est un cancer du sang caractérisé par une augmentation graduelle du nombre de globules blancs (appelés lymphocytes) dans le sang et dans la moelle osseuse. La leucémie lymphoïde chronique peut aussi atteindre d'autres organes du corps. Arzerra agit en se liant aux lymphocytes et les faisant mourir.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'ofatumumab est produit à partir d'une lignée de cellules murines recombinantes au moyen de technologies standard de culture et de purification de cellules de mammifères. La fabrication de l'ofatumumab comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récupération du produit, la purification, l'inactivation du virus, l'élimination et la formulation.

La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critiques, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'ofatumumab. Les données de validation du procédé montrent que ces procédés de fabrication sont suivis de façon systématique et donnent un produit de qualité acceptable. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ofatumumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et augmenté durant le développement. Les changements apportés au procédé à chaque génération ont été adéquatement décrits et traités de façon comparative. On s'est également appuyé sur les données relatives à la mise en circulation des lots, à la stabilité et à la caractérisation pour effectuer l'évaluation de comparabilité.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'ofatumumab ont été jugées acceptables.

Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Arzerra est un concentré liquide (20 mg/mL) stérile, clair à opalescent, incolore et exempt d'agent de conservation, pour dilution et perfusion intraveineuse. Arzerra est présenté dans des flacons de verre uniservice, munis d'un bouchon en caoutchouc sans latex et d'un opercule en aluminium. Arzerra est présenté dans deux tailles de flacon : 100 mg/5 mL dans un flacon de 10 mL et 1000 mg/50 mL dans un flacon de 60 mL. Arzerra à 100 mg/5 mL est offert en boîte de 3 flacons uniservice avec 2 ensembles de filtre. Arzerra à 1000 mg/50 mL est offert en boîte de 1 flacon uniservice avec 2 ensembles de filtre.

Chaque flacon uniservice d'Arzerra contient soit 100 mg d'ofatumumab dans 5 mL de solution, soit 1000 mg d'ofatumumab dans 50 mL de solution, en plus des ingrédients non médicinaux suivants : arginine, acétate de sodium, chlorure de sodium, polysorbate 80, EDTA de disodium, acide chlorhydrique et eau pour injection.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique se déroule de la façon suivante : dilution de la substance médicamenteuse dans le tampon de dilution; filtration stérilisante; et puis remplissage aseptique de flacons de verre stériles.

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique a été dûment validé et permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.

Contrôle du produit pharmaceutique

Chaque lot d'Arzerra est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

D'après les résultats des études de stabilité fondées sur des essais de longue durée, accélérés et sous contrainte soumis, la durée de conservation de 24 mois entre 2 et 8 °C proposée pour Arzerra est considérée acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place de l'installation de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse (ofatumumab), étant donné que l'entreprise avait déjà fait l'objet d'une évaluation récente et été déclarée en règle.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le procédé de fabrication de l'ofatumumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Arzerra montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Les études sur la pharmacodynamique primaire ont démontré que l'ofatumumab se lie spécifiquement aux cellules CD20-NSO et CD20-SKBR3 transfectées et fait concurrence au rituximab à la surface des cellules CD20-NSO transfectées, mais ne se lie pas aux cellules non transfectées. On a déterminé que la liaison de l'ofatumumab et du rituximab à l'antigène CD20 des lignées lymphocytaires B atteint la saturation à des niveaux comparables. La liaison de l'ofatumumab aux lymphocytes B humains se produit à une concentration efficace (EC50) de 287 ng/mL, alors que la dissociation du CD20 est lente, la constante de la vitesse de dissociation (Koff) étant de 6,4 x 10-5 secondes. Ces valeurs correspondent à une demi-vie de dissociation de trois heures, ce qui est deux fois plus long que la demi-vie de dissociation du rituximab.

La mutation des résidus 159, 170 et 172 du CD20 humain n'a pas influencé la liaison de l'ofatumumab. Ces résidus, toutefois, sont essentiels à la reconnaissance de l'antigène CD20 par le rituximab et par tous les autres anticorps monoclonaux anti-CD20 connus. Les résidus associés à l'ofatumumab ont été identifiés comme les résidus N163, N166 et, éventuellement, N159.

Des épitopes des lymphocytes T auxiliaires ont été décelés en faibles nombres dans l'ofatumumab, ce qui pourrait provoquer une réponse anti-anticorps chez les humains, tandis que le rituximab contient un nombre relativement élevé d'épitopes. On s'attend donc à ce que l'ofatumumab présente une immunogénicité plus faible dans la population de race blanche que celle du rituximab.

La cytométrie de flux et les épreuves immunochimiques ont révélé que l'ofatumumab se lie spécifiquement aux lymphocytes B CD20+ chez les singes rhésus et les macaques de Buffon avec une affinité apparente comparable. L'ofatumumab n'a produit aucune réaction croisée dans le tissu splénique du chien, du cochon, du lapin, de la souris ou du rat. Par conséquent, les singes rhésus et les macaques de Buffon ont été considérés comme les espèces les plus appropriées pour mener les études non cliniques sur l'innocuité. On a également démontré que l'ofatumumab dérivé des transfectomes était semblable à l'ofatumumab dérivé des hybridomes et qu'il était donc acceptable pour mener des études de toxicité. La liaison de l'ofatumumab aux molécules CD20 de la membrane a mené au regroupement de molécules CD20 sur les radeaux lipidiques; ce phénomène pourrait jouer un rôle important dans l'induction de la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) dans les lymphocytes B humains.

L'induction de la CDC par l'ofatumumab dans les lymphocytes B des tumeurs primaires et les lignées lymphocytaires B de diverses tumeurs reposait sur la liaison des facteurs C1q, C3 et C4c du complément. La vitesse de dissociation plus lente à partir du CD20 à la surface des cellules s'est reflétée dans la capacité à induire une CDC efficace sur une période significativement plus longue. L'ofatumumab a induit la lyse de plus de 80 % des cellules de chacune des cinq lignées de lymphocytes B testés, tandis que le rituximab a induit la lyse de plus de 80 % des cellules de deux lignées seulement, à savoir les cellules u-DHL-4 et Daudi. Le rituximab a induit la lyse d'environ 50 % des cellules DOHH et de moins de 20 % des lignées ARH77 et Raji. La lyse cellulaire dépendait de la concentration de sérum humain normal (SHN). L'ajout d'ofatumumab a entraîné une lyse maximale des cellules Daudi à la concentration de SHN et d'anticorps la plus élevé. Des expériences menées sur des lymphocytes T CEM ont démontré que l'ofatumumab peut détruire les cellules même lorsque l'expression du CD20 est très faible.

L'ofatumumab a été capable d'induire la lyse de tous les lymphocytes B des tumeurs primaires testées (à savoir LLC à lymphocytes B, leucémie à tricholeucocytes, leucémie aiguë lymphoblastique à lymphocytes B, lymphome folliculaire, lymphome primaire des cellules du manteau) in vitro et s'est avéré plus efficace que le rituximab. La cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) induite par l'ofatumumab était comparable à celle de l'ADCC induite par le rituximab et était évidente à des niveaux de liaison de l'anticorps plus faible que la CDC.

La destruction cellulaire par induction de l'apoptose n'était pas un mécanisme majeur de l'ofatumumab. La liaison de l'ofatumumab à l'antigène CD20 et l'induction de la CDC et de l'ADCC étaient réduites après la déplétion en cholestérol de lymphocytes B fraîchement isolés, phénomène qui a pu être compensé en augmentant la concentration d'anticorps à des niveaux entraînant une saturation des sites de liaison du CD20.

Une corrélation positive a été observée entre le contenu en galactose de l'ofatumumab et sa capacité à induire la CDC. Toutefois, la différence sur le plan de la puissance était faible (moins du double) et se situait dans les limites des spécifications du test d'activité biologique de l'ofatumumab, soit entre 70 et 130 %. La variation maximale du contenu en galactose de l'ofatumumab n'a pas influencé l'efficacité thérapeutique in vivo de l'ofatumumab dans les tumeurs à lymphocytes B d'un modèle de souris présentant une immunodéficience combinée grave. La différence sur le plan de l'activité témoigne d'une réduction dans la liaison du facteur C1q du complément et du dépôt subséquent des facteurs C3 et C4.

La déglycosylation de l'ofatumumab n'a pas modifié la liaison avec le CD20, mais a toutefois entraîné une diminution de la liaison du complexe C1q, du dépôt de C4 et C3, de l'induction de la CDC et de la liaison de l'anticorps au récepteur Fcγ de type IIIa.

Les cellules opsonisées par l'ofatumumab ont été soumises à des niveaux élevés d'activation du complément et de CDC dans un sérum dépourvu du complexe C1q, auquel on a ajouté de faibles concentrations de ce complexe. Dans des conditions comparables, les cellules opsonisées par le rituximab se lient dans une moindre mesure au complexe C1q. En outre, lorsque des concentrations plus élevées de C1q ont été utilisées pour atteindre une liaison comparable du C1q aux cellules opsonisées par le rituximab, on a observé une activation du complément et une CDC moindres.

L'ofatumumab a réduit efficacement la croissance de xénogreffes de lymphome humain chez des souris présentant une immunodéficience combinée grave. L'efficacité dépendait du moment de l'administration après l'inoculation de la tumeur. Le traitement au cours de la première semaine suivant l'induction de la tumeur a été plus efficace que le traitement plus tardif. Aucune différence sur le plan de l'efficacité n'a été observée entre les doses utilisées, ce qui indique que l'efficacité maximale était déjà atteinte à la dose la plus faible de 0,5 mg/kg de poids corporel (p.c.). Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que l'augmentation de la dose au-delà du point de saturation cible accroisse les effets thérapeutiques.

Pharmacodynamique secondaire

L'étude unique menée sur la pharmacodynamique secondaire a démontré que l'ofatumumab réduit le nombre de lymphocytes B dans le tissu synovial présentant une polyarthrite rhumatoïde implanté chez des souris atteintes d'immunodéficience combinée grave.

Dans l'ensemble, les données pharmacodynamiques indiquent que la lyse ciblée des lymphocytes B CD20+ par l'ofatumumab entraîne une déplétion profonde et prolongée des lymphocytes B in vivo. L'ofatumumab pourrait être un traitement efficace de la LLC chez les humains.

3.2.2 Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques ont été incluses dans les études de toxicologie et sont décrites en détail à la section 3.2.3 Toxicologie.

3.2.3 Toxicologie

Toutes les études de toxicologie in vivo ont été menées chez des macaques de Buffon puisque l'ofatumumab ne se lie pas à l'antigène CD20 des lymphocytes B chez les espèces inférieures.

Toxicité aiguë

Aucune étude de toxicité aiguë à dose unique n'a été menée sur l'ofatumumab. En général, les études à dose unique n'apportent pas de renseignements significatifs sur les anticorps monoclonaux puisque les effets aigus semblent limités à une pharmacologie exagérée qui est mieux caractérisée dans le cadre d'études à doses répétées.

Toxicité à doses répétées

Des études de toxicité à doses répétées d'une durée de quatre et sept mois ont été menées à des doses de 20 ou de 100 mg/kg de p.c. Après un mois de traitement par l'ofatumumab, une déplétion des lymphocytes B a été observée dans le sang périphérique et les ganglions lymphatiques aux deux doses. Sur le plan histopathologique, cette observation était en corrélation avec une atrophie minime à modérée du centre germinatif ou des lymphocytes B folliculaires dans les organes lymphoïdes [par example (p. ex.), ganglions lymphatiques mandibulaires et mésentériques, plaques de Peyer et rate]. Dans les deux études, au cours de la période de rétablissement sans traitement de six mois, les concentrations de lymphocytes B sont revenues graduellement aux taux de référence; toutefois, la période nécessaire à ce renversement semblait dépendre de la dose, les animaux ayant reçu la dose plus élevée prenant plus de temps à se rétablir que ceux ayant reçu une dose plus faible. On a également observé qu'au cours du traitement et de la période de rétablissement, la majorité des animaux ayant reçu de l'ofatumumab à l'une ou l'autre des doses ont présenté une anémie hémolytique. Les résultats obtenus au test de Coomb direct laissent envisager que les singes ont produit des anticorps anti-ofatumumab qui, avec la formation de complexes immuns et l'activation du complément, ont pu se fixer à la surface des globules rouges, causant probablement cette anémie hémolytique.

L'évaluation de la fonction immunitaire humorale chez des singes immunisés au moyen d'hémocyanine de patelle (KLH) avant de recevoir une perfusion IV continue d'ofatumumab a révélé une inhibition des anticorps spécifiques à la KLH dans le groupe ayant reçu la dose de 100 mg/kg de p.c., qui n'était que partiellement neutralisée à la fin de la période de rétablissement de six mois. Cette incapacité à se rétablir d'une déplétion complète des populations de lymphocytes B pourrait témoigner d'une immunosuppression chronique susceptible d'accroître la vulnérabilité aux infections. On n'a observé aucun effet indésirable imputable au traitement sur la fonction immunitaire cellulaire à l'une ou l'autre des doses.

Les résultats d'une étude de toxicité à doses répétées cycliques menées à des doses de 20 et de 100 mg/kg de p.c. a également produit une déplétion des lymphocytes B, avec une histopathologie correspondante et des paramètres érythrocytaires légèrement inférieurs. Un rétablissement complet a été noté à la fin de la période de rétablissement de quatre mois. Le traitement a produit une inhibition de la réponse immunitaire humorale secondaire. En outre, des croûtes et des ecchymoses ont été observées sur le scrotum de deux mâles du groupe recevant la dose de 100 mg/kg de p.c.; un de ces mâles présentait également une enflure des ganglions lymphatiques inguinaux, ainsi que des croûtes sur le prépuce et une enflure.

Cinq décès sont survenus chez les animaux étudiés au cours des études de toxicologie. Deux de ces décès étaient attribuables à une anémie hémolytique qui pourrait résulter de la formation d'anticorps capables de se lier à la surface de globules rouges. Deux autres décès ont été associés à une maladie gastro-intestinale résultant d'une infection bactérienne, identifiée comme étant campylobacter jejuni pour l'un de ces animaux. Ces infections étant généralement autolimitatives, le traitement par l'ofatumumab pourrait avoir exacerbé la progression de la maladie par une immunosuppression. L'analyse des données sur ces quatre décès démontre l'existence d'un lien secondaire entre ces événements et l'administration d'ofatumumab. La cause du cinquième décès n'a pu être déterminée avec certitude, ce qui signifie que la possibilité d'un lien primaire avec l'administration d'ofatumumab n'a pas pu être écartée.

Génotoxicité et cancérogénicité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer la génotoxicité et la cancérogénicité potentielles de l'ofatumumab. Comme il est peu probable que l'ofatumumab interagisse directement avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou d'autres matériaux chromosomiques, les études de génotoxicité standard ne s'appliquent pas. En outre, comme l'ofatumumab n'est pas actif sur le plan pharmacologique chez les rongeurs, les épreuves biologiques standards sur la carcinogénicité ne conviennent pas. De plus, aucun changement proliférant ou prénéoplasique n'a été signalé chez les singes dans le cadre de l'étude toxicologique à dose répétée de six mois. Il n'y a pas non plus de données scientifiques qui portent à croire que la déplétion des lympcoytes B par tout autre médicament anti-CD20 cause le cancer. Il est également important de souligner que les populations de cellules tueuses naturelles (NK), qui jouent un rôle essentiel dans la surveillance immunitaire, n'ont pas été altérées dans le cadre des études sur la toxicité à doses répétées.

Toxicité pour la reproduction et le développement

La batterie standard de tests sur la toxicité pour la reproduction n'a pas été jugée nécessaire pour l'ofatumumab en raison de la nature du LLC et du groupe d'âge auquel appartenait la population de patients. Les études sur la toxicité pour la reproduction ont été limitées à une seule étude de développement embryofœtal améliorée. L'étude de développement embryofœtal a été menée auprès de macaques de Buffon gravides qui ont reçu de l'ofatumumab à des doses de 20 et de 100 mg/kg de p.c. Les résultats obtenus n'ont révélé aucune toxicité maternelle manifeste, toxicité développementale ni tératogénicité. Cependant, l'administration d'ofatumumab a entraîné une déplétion complète des lymphocytes B dans le sang périphérique des mères aux deux doses. Au moment de la césarienne, la numération lymphocytaire ne s'était pas encore rétablie. En outre, on a observé une diminution du nombre absolu de lymphocytes B dans le sang fœtal et du pourcentage de lymphocytes B dans le tissu splénique fœtal. Bien que ces résultats reflètent l'activité pharmacologique de l'ofatumumab, la déplétion des lymphocytes B pourrait modifier les réponses immunitaires de la mère et du fœtus.

Dans le cadre des études de toxicologie à doses répétées, aucun changement histopathologique n'a été observé dans les tissus de l'appareil reproducteur (épididyme, testicules et ovaires). En outre, l'antigène CD20 n'est pas exprimé dans les tissus associés à la fertilité et aucune liaison avec les tissus de l'appareil reproducteur n'a été observée dans le cadre d'une étude sur la réactivité croisée réalisée sur des tissus humains.

3.2.4 Résumé et conclusion

La base de données toxicologiques non cliniques est considérée comme étant adéquate pour évaluer le profil d'innocuité de l'ofatumumab (Arzerra) et étayer son emploi chez l'être humain dans le traitement de la LLC chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab, à condition de suivre les précautions d'emploi adéquates concernant les éventuels effets immunosuppresseurs du traitement. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes de syndrome de libération de cytokines et l'apparition possible d'une anémie hémolytique. En outre, les patients ne doivent pas recevoir de vaccins dans les six mois suivant l'arrêt du traitement. Malgré ces précautions, il est possible qu'après six mois, il n'y ait pas de réponse robuste des anticorps aux vaccins. Il est également possible que chez certains patients, le nombre de lymphocytes B ne puisse pas revenir aux valeurs initiales à l'arrêt du traitement. En outre, compte tenu de la diminution évidente du nombre des lymphocytes B observée chez les fœtus au moment de la césarienne et de l'effet inhibiteur de l'ofatumumab sur la réponse immunitaire humorale, Arzerra ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Le nombre de lymphocytes B périphériques a diminué après la première perfusion d'Arzerra chez des patients atteints de pathologies hématologiques malignes. Chez les patients atteints de LLC réfractaire, la diminution médiane du nombre de lymphocytes B était de 23 % après la première perfusion et de 92 % après la huitième perfusion. Le nombre de lymphocytes B périphériques est demeuré bas pendant le reste du traitement par Arzerra chez la plupart des patients, puis il s'est rétabli graduellement (la diminution médiane du nombre de lymphocytes B s'est chiffrée à 68 % en deçà du nombre initial 3 mois après la fin du traitement par Arzerra). La diminution significative du nombre de lymphocytes B pourrait se poursuivre pendant 3 à 12 mois après l'administration de la dernière perfusion d'Arzerra.

Il existe un potentiel d'immunogénicité avec les protéines thérapeutiques comme Arzerra; cependant le risque de formation d'anticorps anti-Arzerra pourrait être réduit puisqu'Arzerra est un anticorps humain qui entraîne la déplétion des lymphocytes B.

Dans l'étude clinique déterminante (décrite en détail à la section 3.3.3 Efficacité clinique), on n'a pas détecté d'anticorps anti-Arzerra chez les 46 patients ayant reçu au moins 8 perfusions (y compris 33 patients ayant reçu la totalité des 12 perfusions) et chez qui les concentrations d'Arzerra sériques avaient suffisamment baissé pour permettre la détection de ces anticorps.

3.3.2 Pharmacocinétique

L'analyse pharmacocinétique de la population menée sur Arzerra combinait les données de deux études portant spécifiquement sur la LLC (études Hx-CD20-402 et Hx-CD20-406) et sur deux autres indications (polyarthrite rhumatoïde et lymphome folliculaire).

Comme c'est le cas pour la plupart des anticorps monoclonaux IgG, le profil pharmacocinétique d'Arzerra pourrait être décrit comme un modèle à deux compartiments avec une longue demi-vie. Toutefois, la masse importance de lymphocytes B CD20+, caractéristique de l'indication pour la LLC, a donné lieu à une clairance influencée par la cible relativement forte, qui ne pouvait être ignorée. Bien que les auteurs soient parvenus à représenter cette clairance influencée par la cible au moyen de constructions mathématiques, ils ont souligné que la masse totale de lymphocytes B modélisée et l'effet correspondant sur la clairance influencée par la cible n'étaient qu'indirectement liés aux nombres mesurables de lymphocytes B périphériques. Même si les nombres de lymphocytes B CD5+ et CD19+ ont présenté une évolution comparable à celle de la masse cible obtenue à partir des données pharmacocinétiques au cours de la période de traitement de la LLC, la masse totale de lymphocytes B modélisée et la clairance influencée par la cible ne peuvent pas être validées au moyen des données cliniques disponibles. Comme pour la plupart des analyses pharmacocinétiques, les paramètres du modèle n'ont pas pu être comparés à des processus biologiques particuliers. En outre, les auteurs du rapport des analyses pharmacocinétique et pharmacodynamique de la population ont émis l'opinion suivante (page 76) :

Bien que la masse de lymphocytes B cibles dérivée des données pharmacocinétiques ait semblé être un composant mathématique utile dans ce modèle, suggérer que cette quantité est en corrélation de quelque façon que ce soit avec les effets de l'ofatumumab sur la maladie constituerait une extrapolation déraisonnable.

Même si le modèle décrit précédemment était le plus complet en termes de description de la clairance influencée par la cible, il n'a pas pu être utilisé pour générer les paramètres pharmacocinétiques estimés qui figurent dans la présentation. Un modèle pharmacocinétique plus simple a été utilisé pour estimer les paramètres pharmacocinétiques à partir de l'étude déterminante (Hx-CD20-406). Toutefois, ce modèle ne prenait pas en compte la clairance influencée par la cible et dépendait des données de profils pharmacocinétiques établis lors d'une étude antérieure (Hx-CD20-402). Comparativement au premier modèle, ce modèle simplifié était considéré comme un modèle « réduit ». Ses deux principales hypothèses 1) le comportement pharmacocinétique de l'ofatumumab est comparable dans les populations des deux études [c'est-à- dire (c.-à-d.) que les profils pharmacocinétiques sont de forme semblable et présentent des variations interindividuelles comparables] et 2) la variation attendue sur le plan de la vitesse d'élimination à des doses répétées associée à la déplétion des lymphocytes B est comparable après quatre perfusions hebdomadaires et après huit perfusions hebdomadaires ou huit perfusions hebdomadaires suivies de quatre perfusions mensuelles - ont été considérées comme trop spéculatives pour permettre une évaluation valide.

Les seuls paramètres pharmacocinétiques mesurés tirés de l'étude déterminante (Hx-CD20-406) étaient la concentration plasmatique maximale (Cmax), la concentration plasmatique minimale (Cmin) et le délai d'atteinte de la concentration plasmatique minimale (Tmax). Les concentrations plasmatiques maximales étaient de 63, de 1482 et de 881 mg/L après la première, la huitième et la douzième perfusion, respectivement. Les concentrations plasmatiques minimales étaient de 579 et de 47 mg/L avant la huitième et la douzième perfusion, respectivement. Le délai d'atteinte de la Cmax (Tmax) était de 7,4 h lors de la première perfusion et de 4,5 h lors de la huitième et de la douzième perfusion.

L'étude de phase I à doses progressives (Hx-CD20-402) menée auprès de patients atteints de LLC faisait appel à une méthode d'échantillonnage dense permettant la mesure et le calcul des paramètres pharmacocinétiques pertinents lors de la première et de la quatrième perfusion. Les patients du groupe recevant la dose la plus élevée dans cette étude [nombre (n) = 27] ont reçu une perfusion initiale de 500 mg, suivie de trois perfusions hebdomadaires de 2000 mg. Les valeurs pharmacocinétiques observées lors de la première et de la quatrième perfusion étaient, respectivement, de 136 et de 1061 µg/mL pour la Cmax et de 7848 et de 420 840 µg.h/mL pour la surface sous la courbe (SSC)0-∞. La clairance a diminué, passant de 63,7 mL/h lors de la première perfusion à 8,5 mL/h lors de la quatrième perfusion, tout comme le volume de distribution (Véé), qui était de 3,24 L lors de la première perfusion et de 1,73 L lors de la huitième perfusion. La demi-vie est passée de 1,3 jour après la première perfusion à 11,5 jours après la quatrième et la dernière perfusion.

Ces paramètres confirment la médiation d'une proportion relativement élevée du processus de clairance par la liaison spécifique à une masse initiale importante de lymphocytes B CD20+. Une fois que la source de cette clairance influencée par la cible a été réduite, après plusieurs perfusions, l'élimination de l'ofatumumab se fait par des mécanismes de clairance non spécifiques qui ne sont pas aussi rapides et qui sont associés à une demi-vie plus longue.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité d'Arzerra a été évaluée principalement dans une étude de phase II multicentrique et comportant un seul groupe de traitement menée auprès de 154 patients atteints de LLC récurrente ou réfractaire. Dans cette étude, l'évaluation de l'efficacité reposait sur une analyse provisoire portant sur les données de 59 patients atteints de LLC et réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.

La population de l'étude comportait trois groupes de patients atteints de LLC, qui ont été classifiés par un comité d'évaluation indépendant. Les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab ont été classés dans le groupe réfractaire à deux traitements (groupe DR). Les patients réfractaires à la fludarabine et considérés comme non admissibles au traitement par l'alemtuzumab en raison d'une adénopathie avec formation de masse ont été classés dans le groupe réfractaire à la fludarabine avec formation de masse (groupe BFR). Les patients qui ne répondaient pas aux critères de classification du groupe DR ou du groupe BFR ont été assignés à la catégorie « Autre ». Les patients qui répondaient aux critères du groupe DR et du groupe BFR ont été assignés au groupe DR.

Les patients admis à l'étude ont reçu un maximum de 12 perfusions d'Arzerra sur une période de 24 semaines. Le schéma posologique comprenait 8 perfusions hebdomadaires d'Arzerra de la semaine 0 à la semaine 7, suivies de 1 perfusion d'Arzerra toutes les 4 semaines de la 12e à la 24e semaine. La dose de la première perfusion d'Arzerra était de 300 mg. La dose de toutes les perfusions suivantes d'Arzerra était de 2000 mg.

Les patients qui terminaient la période de traitement participaient ensuite à une période de suivi pendant laquelle le statut de la maladie était évalué tous les trois mois. Par la suite, les procédures de fin d'étude étaient réalisées, et la phase de suivi prolongé était amorcée. Au cours de la période de suivi prolongé, les patients ont fait l'objet d'un contrôle tous les trois mois sur le plan de la survie et des valeurs des lymphocytes B malins. La surveillance s'est poursuivie jusqu'à ce que les valeurs des lymphocytes B soient revenues aux valeurs initiales ou à des valeurs inférieures, jusqu'à ce qu'un autre traitement de la LLC soit amorcé ou jusqu'au 48e mois. Les patients étaient également admissibles à la phase de suivi prolongé après l'abandon du traitement ou de la période de suivi.

Le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO). La réponse objective était mesurée sur une période de 24 semaines à compter de l'administration de la première dose d'Arzerra. Toutes les évaluations cliniques ont été réalisées par les investigateurs du centre, tandis que les évaluations de la réponse et la classification des patients ont été effectuées de façon centralisée par un comité d'évaluation indépendant, conformément aux lignes directrices du National Cancer Institute-Working Group (NCI-WG) de 1996. Les patients étaient classés selon les critères suivants : les patients ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission partielle (RP) étaient classés comme ayant répondu au traitement, tandis que ceux dont la meilleure réponse était une maladie stable (MS) ou maladie progressive (MP) étaient classés comme n'ayant pas répondu au traitement. Les réponses devaient se maintenir pendant au moins deux mois, conformément aux lignes directrices du NCI-WG de 1996.

Les paramètres d'évaluation secondaires suivants ont également été évalués :

  • Durée de la réponse objective - Délai entre la réponse initiale (première visite où une réponse a été observée) et la progression de la maladie ou le décès, selon l'évaluation du comité indépendant.
  • Survie sans progression (SSP) - Délai entre l'assignation du traitement (semaine 0) et la progression de la maladie ou le décès.
  • Délai avant le traitement suivant de la LLC - Délai entre l'assignation du traitement (semaine 0) et la première administration d'un traitement contre la LLC autre qu'Arzerra.
  • Survie globale (SG) - Délai entre l'assignation du traitement (semaine 0) et le décès.

Santé Canada a déterminé que dans une grande mesure, ces paramètres d'évaluation secondaires ne pouvaient être caractérisés adéquatement dans le cadre d'une étude sans répartition aléatoire ne portant que sur un seul groupe. Par conséquent, à l'exception de la « durée de la réponse objective », on a considéré que ces paramètres d'évaluation secondaires fournissaient peu d'information dans le cadre de l'évaluation globale de l'efficacité et de l'innocuité d'Arzerra.

Les autres paramètres d'évaluation secondaires comprenaient les lymphocytes B malins dans le sang périphérique, la réduction de la taille de la tumeur, la résolution de l'adénopathie, la résolution des symptômes généraux, la résolution de la splénomégalie et de l'hépatomégalie (organomégalie), l'amélioration de l'indice fonctionnel évalué à l'aide de l'échelle du Groupe d'oncologie coopératif occidental [(ECOG) Eastern Cooperative Oncology Group], l'amélioration du taux d'hémoglobine, l'atténuation de la thrombopénie, l'atténuation de la neutropénie et les transfusions de produits sanguins. On a déterminé que le paramètre composite du TRO (qui tient compte de chacun des critères d'évaluation secondaire énumérés ci-dessus) était approprié.

À la lumière des conseils obtenus d'experts cliniques, on a estimé que le TRO associé aux meilleurs soins de soutien dans cette population de patient était de 15 % et qu'un TRO de 30 % pour le traitement par Arzerra constituerait une amélioration cliniquement significative. La documentation scientifique antérieure ayant permis d'établir que le TRO associé à la chimiothérapie de sauvetage se situait entre 20 et 25 % et à 0 % pour les anticorps monoclonaux, le promoteur a suggéré qu'un taux de réponse globale de 30 % (qui exclut un taux de réponse globale de 15 % au seuil de signification de 1 %) indiquerait une efficacité significative dans cette population réfractaire.

Pour analyser les résultats sur l'efficacité fournis ci-après, les principaux résultats doivent être examinés dans le contexte de certaines observations importantes faites par Santé Canada. Le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité de l'étude déterminante était le TRO, qui était mesuré sur une période de 24 semaines. Par la suite, les données de chaque patient ont été évaluées par le comité indépendant. L'évaluation du comité indépendant était fondée sur l'examen du formulaire de rapport de cas (FRC) de chaque patient, qui était rempli par l'investigateur clinique respectif. Dans la majorité des cas, aucun examen des images radiographiques n'a été effectué pour aider le comité indépendant dans son examen. Par conséquent, l'examen du comité indépendant reposait exclusivement sur les mesures et les observations de l'investigateur. À la lumière de ces observations, on peut considérer que l'examen du comité indépendant était une confirmation des résultats obtenus au moyen de l'algorithme appliqué aux évaluations de l'investigateur clinique.

En outre, au cours de l'examen, le comité indépendant a reçu comme consigne de suivre les lignes directrices du NCI-WG de 1996; toutefois, il semble que le comité n'ait pas suivi ces lignes directrices à la lettre puisqu'il a indiqué qu'il « pourrait avoir déterminé que les changements passagers n'étaient pas significatifs sur le plan clinique et qu'ils étaient compatibles avec une réponse continue plutôt qu'une progression de la maladie. » Qui plus est, le comité indépendant a considéré que la réponse débutait à la date à laquelle elle était évaluée pour la première fois et se terminait à la date à laquelle la progression de la maladie était consignée pour la première fois. Avec cette approche, on surestime la période pendant laquelle le patient est considéré comme répondant au traitement puisque la progression ne commence pas le jour où elle est évaluée, mais avant cette date.

De plus, un examen des réponses assignées à chaque visite par les membres du comité indépendant suggère qu'ils ont appliqué différemment les lignes directrices du NCI-WG de 1996. Puisque plusieurs évaluateurs du comité indépendant ont été assignés pour établir les réponses de chaque patient, il est impossible de déterminer la variabilité entre les évaluateurs et si cette variabilité est considérée comme acceptable ou non.

Finalement, on a attribué à certains patients une évaluation globale de réponse alors que le FRC soumis montrait clairement une absence de réponse. Cette méprise a persisté après que le promoteur ait demandé deux séries de relectures de consensus en raison du fait que certains patients présentaient une réponse inférieure aux deux mois exigés. Par conséquent, puisque l'examen du comité indépendant n'a pas permis de réduire le biais de l'investigateur et puisque celui-ci a calculé le TRO conformément aux lignes directrices du NCI-WG de 1996 (c.-à-d., que la réponse devait être présente depuis au moins deux mois), Santé Canada a choisi de se concentrer sur le TRO établi par les investigateurs pour procéder à son évaluation.

Les analyses de sensibilité utilisées pour déterminer le TRO ont été réalisées à l'aide de deux méthodes. Premièrement, on a utilisé les réponses établies par les investigateurs pour calculer le TRO. Deuxièmement, un algorithme élaboré par le promoteur a été employé pour déterminer la valeur du TRO. Le taux de réponse établi par les investigateurs pour le groupe DR était de 42 % (par rapport à 58 % pour le taux de réponse établi par le comité indépendant). Le taux de concordance (71 %) entre les deux évaluations était considéré comme faible. Plus précisément, les évaluations du comité indépendant et celles des investigateurs concordaient pour 21 patients ayant répondu au traitement et 21 patients n'y ayant pas répondu. Pourtant, les évaluations étaient en désaccord relativement au statut de 17 patients. Si le comité indépendant avait utilisé des mesures indépendantes établies à partir d'images radiographiques, on aurait pu s'attendre à un taux de discordance de cette ampleur; toutefois, l'évaluation du comité indépendant était entièrement fondée sur les mesures établies par les investigateurs. Dans ce cas, on pourrait s'attendre à ce que les deux évaluations présentent une concordance plus élevée compte tenu du fait que la réponse est définie dans les lignes directrices du NCI-WG de 1996. Comme nous l'avons mentionné précédemment, une des principales différences entre l'évaluation des investigateurs et celle du comité indépendant est que ce dernier pouvait, en se fondant sur l'avis d'experts, déterminer qu'un patient répondait au traitement s'il satisfaisait aux critères des lignes directrices définissant une réponse lors d'une unique évaluation, ce qui est contraire aux lignes directrices du NCI-WG de 1996, qui précisent qu'une réponse doit être observée pendant au moins deux mois (période qui couvre deux évaluations). Inversement, l'évaluation des investigateurs n'établissait établi qu'un patient avait répondu au traitement si les critères des lignes directrices n'étaient pas respectés pendant au moins deux évaluations consécutives réparties sur une période de huit semaines. Santé Canada est d'avis que 56 jours (8 semaines) constituent la période maximale qui pourrait raisonnablement satisfaire le critère de réponse, conformément aux lignes directrices du NCI-WG de 1996.

En plus de l'analyse de sensibilité des investigateurs, le promoteur a également réalisé une évaluation algorithmique de la réponse. Selon l'analyse de sensibilité du promoteur, la proportion de patients ayant répondu au traitement dans le groupe DR était de 37 %, ce qui donne un taux de concordance de 80 % avec l'évaluation du comité indépendant. Les deux évaluations étaient en désaccord quant au cas de 12 patients, qui ont tous été considérés comme ayant répondu au traitement dans l'évaluation du comité indépendant, mais comme n'ayant pas répondu au traitement selon l'approche algorithmique du promoteur.

On a observé une variation significative du TRO avec les trois approches d'évaluation différentes. Toutefois, le TRO minimal calculé, conformément à l'algorithme du promoteur, était de 37 % dans le groupe DR. Ce niveau de réponse dépasse la cible pré-sélectionnée de 30 %, avec une limite de fiabilité de 99 % excluant un TRO de 15 %. Par conséquent, le promoteur a effectivement atteint le principal paramètre d'évaluation (TRO). L'évaluation du comité indépendant était celle qui était précisée dans le protocole. Toutefois, cette évaluation n'était menée à l'insu que pour les évaluations des investigateurs et ne pouvait donc être considérée comme une évaluation réellement indépendante puisqu'elle était fondée sur des mesures physiques réalisées par les investigateurs (p. ex., mesures des ganglions lymphatiques, de la rate et du foie), qui n'ont pas été confirmées par imagerie radiologique. Par conséquent, pour les raisons susmentionnées, l'évaluation de la réponse par les investigateurs a été considérée comme une mesure plus appropriée du TRO puisqu'elle était conforme aux lignes directrices précisées dans le protocole de l'étude, tout en permettant l'application du jugement d'experts aux évaluations de la réponse lors chaque visite.

Les analyses des paramètres d'évaluation secondaires (« délai de réponse » et « durée de la réponse ») ont indiqué qu'une réponse a été obtenue rapidement, le délai d'action médian étant de 1,8 mois chez les patients ayant répondu au traitement. Le délai d'action a été de 2,1 mois dans le groupe DR. La durée de la réponse chez les patients du groupe DR ayant répondu au traitement était de 7,1 mois selon l'évaluation du comité indépendant, mais de 5,1 mois seulement à l'analyse de sensibilité. L'analyse de la durée de la réponse indique que la réponse à Arzerra ne se maintient pas pendant une longue période une fois le traitement terminé, ce qui est toutefois prévisible puisqu'Arzerra est un traitement ciblé qui, en théorie, ne devrait pas continuer de réduire ou maintenir le nombre de lymphocytes B malins après l'arrêt du traitement et la disparition d'Arzerra de la circulation sanguine.

Dans l'étude déterminante, aucun paramètre d'évaluation n'a été précisé pour mesurer la qualité de vie du patient. Toutefois, une analyse des composantes individuelles des critères des lignes directrices du NCI-WG de 1996 pour le TRO chez les patients atteints de LLC à lymphocytes B a montré une résolution des symptômes généraux présents au départ chez une grande proportion de patients. Chez les patients qui ne présentaient pas de symptômes au départ, aucun symptôme ne s'est manifesté pendant la durée de l'étude. En outre, chez de nombreux patients, une amélioration ou une résolution a été observée pour un ou plusieurs des paramètres suivants : adénopathie; splénomégalie; hépatomégalie; et paramètres hématologiques.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité d'Arzerra dans la population de patients atteints de LLC récurrente ou réfractaire a été évaluée dans le cadre d'une étude déterminante décrite précédemment à la section 3.3.3 Efficacité clinique, ainsi que d'une étude de phase I/II à doses progressives. Dans le cas de l'étude déterminante, si les données sur l'efficacité étaient fondées sur une analyse provisoire des données de 59 patients, l'analyse des données sur l'innocuité a porté sur l'ensemble des patients inscrits, soit 223 patients.

L'innocuité d'Arzerra en monothérapie était difficile à évaluer en raison de la méthodologie de l'étude déterminante, qui était une étude sans insu et non contrôlée. L'étude ne comportant qu'un seul groupe, il était impossible d'établir l'existence de relations de cause à effet entre les effets indésirables (EI) observés et l'exposition à Arzerra. Il est possible que bon nombre des EI observés soient des manifestations de la maladie sous-jacente étant donné les nombreux traitements déjà reçus par ces patients et le fait que beaucoup d'entre eux étaient immunodéprimés. En outre, le nombre de patients traités dans le cadre de l'étude déterminante était faible, ce qui a compliqué encore davantage la détection des effets indésirables plus rares.

Dans l'étude déterminante, le signalement des EI s'est fait après l'administration de la première dose (visite 2) et jusqu'à la dernière visite, au 24e mois (fin de la période de suivi). Une fois les patients admis à la période de suivi prolongé (du 24e mois au 48e mois), seuls les effets indésirables graves (EIG) ont été signalés; par conséquent, il est possible que les EI n'aient pas tous été signalés au cours de cette période. De même, selon le protocole de l'étude, les patients avaient la possibilité de se retirer de l'étude au cours du traitement pour se soumettre aux évaluations de la visite 21 (fin de la période de suivi) et être admis immédiatement à la période de suivi prolongé. Ainsi, plusieurs patients sont passés directement à la période de suivi prolongé très peu de temps après l'administration de la dose finale d'Arzerra, ce qui pourrait avoir contribué à la sous-déclaration des EI qui, autrement, auraient été signalés si les patients avaient poursuivi le traitement ou la période de suivi.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) au cours du traitement par Arzerra étaient la toux, la pyrexie, l'anémie, la neutropénie, la diarrhée, la fatigue, la dyspnée, la pneumonie, les frissons, les nausées, la bronchite, l'œdème périphérique, la lombalgie et l'infection des voies respiratoires supérieures. La majorité des patients (62 %) ont signalé au moins un effet indésirable (EI) de grade 3 ou supérieur, la proportion d'EI de grade 3 étant plus élevée dans le groupe DR que dans le groupe BFR (72 % par rapport à 52 %). Le nombre le plus élevé d'EI de grade 3 ou plus a été observé dans le groupe « Autre » (76 %), mais cette proportion était fondée sur un petit échantillon [nombre (n) = 17]. Au total, 67 % des patients ont présenté un EI considéré comme lié au traitement par Arzerra; toutefois, la fréquence et les profils semblaient caractéristiques d'un traitement par anticorps monoclonal dans une population atteinte de LLC réfractaire.

Dans l'ensemble, 59 % des patients ont présenté des EIG. Au total, 17 % des patients ont présenté des EIG considérés comme liés au traitement. Les EIG liés au traitement les plus courants étaient la neutropénie, la pneumonie et la septicémie.

Des 223 patients inscrits dans l'étude déterminante, 138 étaient décédés à la date limite de l'analyse de l'innocuité. La cause de décès la plus courante était la progression de la maladie (27 patients), suivie des complications liées à la septicémie (20 patients). Tous les patients qui ont présenté des complications liées à la septicémie sont décédés (septicémie, n = 10; septicémie neutropénique, n = 5; septicémie à Escherichia, n = 1; urosepsie bactérienne, n = 1; choc septique, n = 3). Quinze décès (7 %) étaient attribuables à une pneumonie. Un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), que l'investigateur a lié au traitement, a entraîné un décès. Des cas de LEMP ont été documentés chez des patients atteints de LLC qui reçoivent de la fludarabine ou du chlorambucil, et cette affection est plus souvent observée chez les personnes immunodéprimées, comme celles qui sont infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Par conséquent, il n'a pu être clairement établi si les manifestations de la LEMP étaient attribuables, dans ce cas, à l'exposition à Arzerra ou à la maladie sous-jacente. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont également été observés chez des patients recevant d'autres traitements anti-CD20. Par conséquent, une approche prudente doit être adoptée chez tout patient qui présente des symptômes neurologiques. On doit surveille chez les patients la présence de signes de LEMP et prendre des mesures appropriées en présence de symptômes neurologiques. Arzerra est contre-indiqué chez les patients qui souffrent ou ont déjà souffert de LEMP. Cet avertissement figure dans la section Mises en garde et précautions de la monographie.

Les infections ont été fréquentes au cours du traitement par Arzerra et du suivi subséquent; il faut toutefois souligner que le taux d'infection chez les personnes atteintes de LLC au stade avancé est également élevé. Des 223 patients inscrits, 163 (73 %) ont signalé 392 infections de nature bactérienne, virale ou fongique. Au total, 43 patients (19 %) ont présenté des infections de grade 3 et 16 patients (7 %), des infections de grade 4. Sur les 223 patients, 22 (10 %) ont présenté une infection mortelle. Les types d'infections les plus fréquemment signalés étaient les infections des voies respiratoires, les infections des voies inférieures étant plus courantes que celles des voies supérieures. Les infections des voies respiratoires (toutes des pneumonies) ont été la cause de décès par infection la plus fréquente. En raison du grand nombre d'infections observées dans le cadre de l'étude déterminante et du nombre de cas de neutropénie (dont il est question ci-dessous) que l'on a considéré comme étant liés à l'exposition au médicament à l'étude, on doit partir du principe qu'Arzerra peut contribuer aux infections dans la population atteinte de LLC. L'infection a été la cause la plus courante d'abandon du traitement.

Des réactions aux perfusions ont été notablement observées dans l'étude déterminante et l'étude complémentaire. Ces réactions comprenaient réactions anaphylactiques, bronchospasme, manifestations cardiaques, frissons, toux, syndrome de libération de cytokines, diarrhée, dyspnée, fatigue, bouffées vasomotrices, hypertension, hypotension, nausées, douleur, pyrexie, éruption cutanée et urticaire. Dans la majorité des cas, les réactions à la perfusion étaient d'intensité légère et n'ont pas nécessité le retrait de l'étude. En outre, aucune des réactions à la perfusion n'a été mortelle. La prémédication atténue les réactions liées à la perfusion, mais ces réactions peuvent néanmoins survenir, principalement lors des deux premières perfusions.

Des EI hématologiques ont également été fréquemment signalés au cours du traitement par Arzerra. Il s'est produit une neutropénie chez 17 % des patients, et les investigateurs ont établi un lien avec le traitement chez 13 % des patients. Trois cas de neutropénie ont été mortels. Il s'agissait d'un cas de septicémie neutropénique, d'une neutropénie de grade 5 et d'une neutropénie fébrile de grade 5. La neutropénie a été associée à d'autres traitements par anticorps monoclonal anti-CD20; toutefois, il est peu probablement qu'Arzerra exerce une toxicité directe sur les neutrophiles puisque ces cellules n'expriment pas l'antigène CD20. Quoi qu'il en soit, Arzerra pourrait être un élément déclencheur de la neutropénie par le biais d'autres mécanismes. Dans l'ensemble, chez les patients qui présentaient une neutropénie au départ, aucune diminution du nombre médian de neutrophiles n'a été observée, mais aucune augmentation n'a été notée non plus. La neutropénie est courante chez les patients atteints de LLC qui reçoivent de nombreux traitements. Par conséquent, il pourrait être important de prendre en charge de cette complication chez les patients qui présentent une neutropénie initiale et chez ceux qui présentent une neutropénie en cours de traitement pour prévenir les infections graves.

Des événements cardiovasculaires graves et mortels ont été signalés après l'administration d'Arzerra, notamment infarctus du myocarde, ischémie myocardique, fibrillation auriculaire, myopéricardite, dysfonctionnement systolique du ventricule associé à une insuffisance cardiaque, hypotension entraînant une insuffisance cardiaque, tachyarythmie et tachycardie. Des événements cardiaques mortels (infarctus du myocarde, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque) sont survenus chez quatre patients au cours du traitement ou des périodes de suivi de l'étude déterminante. Un cas mortel d'infarctus du myocarde est survenu dans un délai de 24 heures après la quatrième perfusion d'Arzerra. Compte tenu de ces renseignements et de la proximité de ces événements par rapport à l'administration du médicament à l'étude, on doit surveiller étroitement les patients ayant des antécédents de cardiopathie durant et après les perfusions et prévoir l'accès à des mesures de réanimation. On doit mettre fin au traitement par Arzerra che

z les patients qui présentent des arythmies cardiaques graves ou mettant en jeu le pronostic vital.

Un syndrome de lyse tumorale a été observé chez un patient de l'étude déterminante lors de la première perfusion d'Arzerra. La perfusion a été interrompue, puis recommencée une fois le patient rétabli. Par conséquent, un syndrome de lyse tumorale peut se produire chez les patients ayant un fardeau tumoral important qui reçoivent un traitement par un agent inducteur de lyse des tumeurs, comme Arzerra.

3.3.5 Questions additionnelles

En vertu de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les bienfaits et l'innocuité clinique d'Arzerra. Le promoteur a accepté de soumettre aux exigences suivantes :

  • Soumettre les données finales de l'étude déterminante Hx-CD20-406, une étude internationale multicentrique comportant un seul groupe qui évaluait HuMax-CD20, un anticorps monoclonal anti-CD20 entièrement humain administré à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à lymphocytes B réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab.
  • Soumettre les données finales de l'étude OMB110911, une étude de phase III multicentrique, ouverte et à répartition aléatoire comparant l'ofatumumab en association avec le chlorambucil au chlorambucil en monothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique n'ayant jamais été traités.
  • Soumettre les données finales de l'étude OMB112855, une étude portant sur l'intervalle QTc chez des patients ayant reçu de l'ofatumumab.
  • Effectuer une évaluation des intervalles QTc dans le cadre d'une sous-étude de l'étude clinique OMB110911.
  • Effectuer une évaluation de la production d'anticorps anti-médicament (ADA) en réponse au traitement par l'ofatumumab au moyen d'un test validé capable de détecter avec sensibilité les réponses ADA en présence des concentrations d'ofatumumab qui devraient être présentes dans l'organisme du patient au moment du prélèvement d'échantillons.
  • Soumettre toute autre analyse désignée comme engagement post-commercialisation envers d'autres organismes d'autorisation internationaux.
  • Fournir des renseignements sur les communications et les consultations avec d'autres organismes, le cas échéant.
  • Fournir des mises à jour sur l'innocuité pour toutes les études en cours sur Arzerra.
  • Fournir des rapports concernant toutes les réactions indésirables graves survenues au Canada et toutes les réactions indésirables inattendues graves survenues ailleurs dans un délai de 15 jour.
  • Soumettre des Rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance concernant Arzerra (ofatumumab) tous les semestres jusqu'à ce que les conditions associées à l'autorisation de mise en marché soient levées.
  • Mettre en place le plan de gestion des risques (PGR) au Canada et soumettre toute mise à jour à ce plan, le cas échéant. Le PGR est actuellement étudié par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) de Santé Canada. Le promoteur doit se conformer aux recommandations du DPSC concernant le PGR.
  • Se conformer aux consignes concernant les notifications et soumettre des rapports sur des points d'intérêt spécifiques, tels qu'ils sont décrits à la section 6.2.4 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C) et à la section 6Eiii de la Politique sur les AC-C.
  • Fournir une liste complète des études cliniques supplémentaires en cours liées à Arzerra, qui doit être annexée à l'ébauche de la lettre d'engagement, conformément à la section 4.5 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C).
  • Fournir des copies de toute autorisation de mise en marché ou autre mesure réglementaire concernant Arzerra provenant d'autres organismes de réglementation des médicaments conformément à la section 4.6 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C).

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Avantages

Le traitement des patients atteints de LLC à lymphocytes B réfractaire à deux traitements (fludarabine et alemtuzumab) a été évalué en appliquant les lignes directrices du NCI-WG de 1996 afin de déterminer le taux de réponse objective (TRO), qui tient compte à la fois de la charge tumorale et des fonctions hématopoïétiques. Dans cette population (n = 59), l'évaluation du comité indépendant précisée par le protocole a déterminé un TRO de 58 %, tandis que les évaluations cliniques des investigateurs a permis d'établir un TRO de 42 %. Pour les raisons mentionnées dans l'examen, on considère que le TRO établi par les investigateurs est plus approprié aux fins d'étiquetage. Dans les deux cas, le promoteur a démontré qu'Arzerra, administré selon le schéma posologique précisé, a entraîné des TRO supérieurs au TRO prédéfini de 30 %. En outre, la limite de fiabilité de 99 % dépassait la cible prédéfinie de 15 % dans les deux cas. Par conséquent, on considère que les résultats obtenus dans l'étude déterminante démontrent une signification clinique et statistique. En outre, des améliorations des différents paramètres d'évaluation qui composent le TRO ont été observées chez certains patients dont on n'a pas considéré qu'ils répondaient au traitement. Par conséquent, les patients qui n'obtiennent pas de réponse clinique pourraient également retirer certains bienfaits du traitement par Arzerra en monothérapie.

Toutefois, il est important de souligner que l'étude déterminante était une étude ouverte de petite envergure ne portant que sur un seul groupe. En raison des caractéristiques de la méthodologie, aucune comparaison n'était possible avec les options de traitement actuellement offertes. Toutefois, il est important de souligner que l'étude déterminante était une étude ouverte de petite envergure ne portant que sur un seul groupe. En raison des caractéristiques de la méthodologie, aucune comparaison n'était possible avec les options de traitement actuellement offertes. Néanmoins, aucune option n'est actuellement autorisée pour le traitement des patients considérés comme réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab, qui ne peuvent recevoir qu'un traitement de sauvetage. En outre, en raison de la rareté relative des patients présentant ces caractéristiques, il serait difficile de recruter le nombre de patients requis pour mener une étude de grande envergure, à répartition aléatoire et à double insu comparant Arzerra en monothérapie aux traitements de sauvetage. Finalement, les traitements de sauvetage pourraient ne pas convenir à une grande proportion de ces patients en raison des caractéristiques initiales (neutropénie) qui les empêchent de recevoir de nombreux agents cytotoxiques. Par conséquent, la méthodologie de l'étude a été considérée comme acceptable en appui à l'indication proposée, mais il est important de souligner également que les données soumises sont fondées sur une analyse provisoire de l'étude déterminante, qui était en cours au moment de la présentation.

Risque

La méthodologie de l'étude était considérée comme problématique puisqu'elle ne permettait pas de cibler les préoccupations en matière d'innocuité pour lesquelles la population de patients proposée pourrait présenter un risque accru. Toutefois, plusieurs préoccupations importantes en matière d'innocuité ont été soulevées lors de l'examen de l'étude déterminante et des études à l'appui. Notamment, on a observé des incidences élevées de réactions liées à la perfusion (malgré une prémédication) et d'infections. Dans la majorité des cas, les réactions à la perfusion étaient généralement d'intensité légère et n'ont pas nécessité le retrait de l'étude. En outre, aucune des réactions à la perfusion n'a été mortelle; toutefois, plusieurs décès sont survenus dans un très court délai après la perfusion. Bien que ces décès n'aient pas été considérés comme étant attribuables aux réactions à la perfusion, il est important de surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux qui ont des antécédents de maladies cardiovasculaires et pulmonaires. Les décès liés aux infections ont été fréquents au cours de l'étude déterminante et sont survenus chez 10 % des patients au cours du traitement ou de la phase de suivi. La neutropénie, souvent considérée comme liée au traitement par les investigateurs locaux, était également courante. Par conséquent, il est très important de peser les risques et les avantages du traitement chez les patients présentant des infections actives ou une neutropénie initiale, ce qui peut les prédisposer à des infections graves. Bien que plusieurs problèmes aient été soulevés dans le cadre de l'étude, on reconnaît également que ces troubles sont des complications courantes associées à la LLC à lymphocytes B au stade avancé. Compte tenu du pronostic auquel les patients font face à ce stade de leur maladie, le profil d'EI semble acceptable. On recommande de mener d'autres études dans la population des patients atteints de LLC pour déterminer si Arzerra accroît le risque d'EIG.

Évaluation globale

Les patients atteints de LLC à lymphocyte B réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab forment un groupe de patients chez qui le pronostic est sombre et qui ne bénéficient d'aucune autre option de traitement autorisée. À l'heure actuelle, les stratégies thérapeutiques sont limitées aux traitements de sauvetage, qui comportent des risques importants et qui, jusqu'à maintenant, se sont avérés peu bénéfiques pour ces patients. Par conséquent, il existe un besoin pour de nouveaux traitements efficaces chez ces patients. Lors du traitement de cette population par Arzerra, un TRO de 42 % a été déterminé par l'investigateur local, tandis que des améliorations de nombreux paramètres de la réponse ont été observées chez certains patients qui ne répondaient pas au traitement. Ces résultats sont étayés par le TRO également élevé observé dans le cadre d'une étude complémentaire. Ces réponses ont été considérées comme durables, l'investigateur ayant évalué la durée médiane de la réponse à 6,5 mois. Bien qu'un nombre élevé d'infections et de décès attribuables à des infections aient été observés, en plus de réactions à la perfusion et de troubles hématologiques, le traitement des patients par Arzerra n'a pas donné lieu aux EI et aux EIG normalement observés chez des patients atteints d'une maladie évoluée et recevant de nombreux traitements. Par conséquent, l'évaluation globale des avantages et des risques du traitement par Arzerra chez les patients atteints de LLC à lymphocytes B réfractaire à deux traitements est considérée comme favorable.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Arzerra est favorable au traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab. L'efficacité d'Arzerra s'appuie sur la démonstration de réponses objectives durables. Aucune donnée ne démontre une atténuation des symptômes liés à la maladie ni une prolongation de la survie avec Arzerra. Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues en vertu de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). Cette PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

En vertu de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit se conformer aux conditions suivantes :

  • Soumettre les données finales de l'étude déterminante Hx-CD20-406, une étude internationale multicentrique comportant un seul groupe qui évaluait HuMax-CD20, un anticorps monoclonal anti-CD20 entièrement humain administré à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à lymphocytes B réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.
  • Soumettre les données finales de l'étude OMB110911, une étude multicentrique de phase III, ouverte et à répartition aléatoire comparant l'ofatumumab en association avec le chlorambucil et le chlorambucil en monothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique n'ayant jamais été traités.
  • Soumettre les données finales de l'étude OMB112855, une étude portant sur l'intervalle QTc chez des patients ayant reçu de l'ofatumumab.
  • Effectuer une évaluation des intervalles QTc dans le cadre d'une sous-étude de l'étude clinique OMB110911.
  • Effectuer une évaluation de la production d'anticorps anti-médicament (ADA) en réponse au traitement par l'ofatumumab au moyen d'un test validé capable de détecter avec sensibilité les réponses ADA en présence des concentrations d'ofatumumab qui devraient être présentes dans l'organisme du patient au moment du prélèvement d'échantillons.
  • Soumettre à Santé Canada toute autre analyse désignée comme engagement post-commercialisation envers d'autres organismes d'autorisation internationaux.
  • Fournir des renseignements sur les communications et les consultations avec d'autres organismes, le cas échéant.
  • Fournir des mises à jour sur l'innocuité pour toutes les études en cours sur Arzerra.
  • Fournir à Santé Canada des rapports concernant toutes les réactions indésirables graves survenues au Canada et toutes les réactions indésirables inattendues graves survenues ailleurs dans un délai de 15 jours.
  • Soumettre des Rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance concernant Arzerra (ofatumumab) tous les semestres jusqu'à ce que les conditions associées à l'autorisation de mise en marché soient levées.
  • Mettre en œuvre le plan de gestion des risques (PGR) au Canada et apporter des mises à jour à ce plan, le cas échéant. Le PGR est actuellement étudié par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) de Santé Canada. Le promoteur doit se conformer aux recommandations du DPSC concernant le PGR.
  • Se conformer aux consignes concernant les notifications et soumettre des rapports sur des points d'intérêt spécifiques, tels qu'ils sont décrits à la section 6.2.4 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C) et à la section 6Eiii de la Politique sur les AC-C.
  • Fournir une liste complète des études cliniques supplémentaires en cours liées à Arzerra, qui doit être annexée à l'ébauche de la lettre d'engagement, conformément à la section 4.5 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C).
  • Fournir des copies de toute autorisation de mise en marché ou autre mesure réglementaire concernant Arzerra provenant d'autres organismes de réglementation des médicaments conformément à la section 4.6 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie - Avis de conformité avec conditions (AC-C).

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ArzerraMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2010-08-26
Dépôt de la présentation :2011-01-21
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-03-14
Examen
Évaluation sur place :
Évaluation de la qualité terminée :2012-03-08
Évaluation clinique terminée :2012-03-07
Examen de l'étiquetage terminé :2012-03-07
Délivrance de l'avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AA-AC-C)2012-01-06
Dépôt de la réponse :2012-02-06
Délivrance de l'avis de conformité (AC) par le directeur général en vertu de la Politique sur les AC-C :2012-03-09