Sommaire des motifs de décision portant sur Aubagio

Pharmacologie clinique

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune neurodégénérative chronique grave qui touche le système nerveux central (SNC) et cause des incapacités sévères. Aubagio (tériflunomide) est un agent immunomodulateur qui possède des propriétés anti-inflammatoires et inhibe de façon sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydro-orotate déshydrogénase (DHO-DH), laquelle est requise pour la synthèse de novo de la pyrimidine. Le tériflunomide bloque ainsi la prolifération de lymphocytes stimulés, qui nécessite la synthèse de novo de pyrimidine pour s'agrandir, et il peut réduire le nombre de lymphocytes activés dans le sang périphérique. On ne connaît pas exactement le mécanisme par lequel le tériflunomide exerce son effet thérapeutique dans la SEP, mais il implique une réduction du nombre de lymphocytes activés pouvant migrer dans le SNC.

Le promoteur a effectué une étude pour étayer un changement de la formulation [c'est-à-dire (c.-à-d.) le retrait de la silice colloïdale anhydre] ainsi qu'une étude destinée à comparer la biodisponibilité des lots usinés et non usinés de comprimés de tériflunomide. La conception des études et les données présentées sont jugées acceptables pour étayer le changement de formulation et l'utilisation de comprimés non usinés pour la fabrication de la substance pharmaceutique.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation d'Aubagio pour l'indication précisée. D'importantes modifications à l'étiquetage ont été proposées pour gérer les nombreuses préoccupations en matière d'innocuité liées à l'utilisation d'Aubagio, et les révisions proposées ont été acceptées. La monographie de produit approuvée d'Aubagio présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Aubagio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Aubagio (tériflunomide) en tant que monothérapie contre la sclérose en plaques rémittente (SEPR) a été démontrée dans le cadre de deux études pivotales de phase III : TEMSO et TOWER.

L'étude TEMSO était une étude randomisée, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles portant sur l'efficacité et l'innocuité d'Aubagio chez les patients atteints de SEP présentant une évolution clinique avec rémissions et rechutes. Cette étude, portant sur 1 088 patients, dont 1 086 ont été traités, était classée par centre et par score initial selon l'échelle étendue d'incapacité (EDSS) (≤ 3,5 contre > 3,5). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois groupes de traitement (placebo, 7 mg d'Aubagio et 14 g d'Aubagio) et ont reçu ce traitement pendant environ deux ans. La variable d'efficacité primaire dans l'étude TEMSO était le taux de rechutes annualisé (TRA), à savoir le nombre de rechutes confirmées par patient-année. La variable secondaire clé était la progression confirmée des incapacités pendant au moins 12 semaines, évaluée selon l'EDSS.

Les résultats de l'étude TEMSO ont montré que la dose de 14 mg d'Aubagio administrée pendant deux ans avait réduit de façon significative le taux de rechutes chez les patients atteints de SEPR de 31,5 % (p = 0,0005) par rapport au groupe placebo. Aubagio a réduit le risque de progression des incapacités soutenue sur 12 semaines de 29,8 % (p = 0.0279) avec la dose de 14 mg. On a constaté qu'Aubagio avait une incidence sur divers paramètres évalués par IRM, notamment le fardeau de la maladie, la variation (en pourcentage) du volume de lésions en hyposignal en T1, le nombre de lésions en T1 prenant le contraste au gadolinium (Gd) par analyse IRM, le nombre de lésions actives uniques par analyse IRM et la proportion de patients ne présentant aucune lésion en T1 prenant le contraste au gadolinium (Gd).

La deuxième étude pivotale, TOWER, était une étude randomisée, multicentrique, à double insu, à groupes parallèles et contrôlée par placebo portant sur des doses quotidiennes de 7 mg et 14 mg d'Aubagio chez les patients atteints de SEPR avec une durée moyenne de traitement d'environ 18 mois. Dans cette étude, portant sur 1169 patients, dont 1165 ont été traités, les patients ont été randomisés (1:1:1) afin de recevoir soit le placebo, soit 7 mg d'Aubagio, soit 14 mg d'Aubagio.

Les résultats de l'étude TOWER ont montré que la dose de 14 mg d'Aubagio avait réduit de façon significative le taux de rechutes par rapport au placebo de 36,3 % (p = 0,0001) et le risque de progression soutenue des incapacités de 31,5 % (p = 0,0442). On a observé un effet bénéfique sur le taux annualisé de rechutes laissant des séquelles et sur les taux annualisés ajustés de rechutes entraînant une hospitalisation.

D'après les résultats sur l'efficacité de l'étude TOWER, la variable secondaire clé n'a pas été atteinte avec la dose de 7 mg. Par conséquent, les indications et la posologie proposées par le promoteur sont limitées au comprimé de 14 mg qui reflètent les résultats positifs et pertinents sur le plan clinique liés au taux de rechutes annualisé et à la progression des incapacités. Ces résultats correspondent à ceux obtenus dans l'étude TEMSO et appuient la non-autorisation de la dose de 7 mg pour l'indication proposée.

Globalement, les deux études cliniques de phase III ont démontré l'efficacité d'Aubagio pour le traitement de la SEPR. Les résultats ont montré une réduction significative des taux de rechutes et ont retardé l'accumulation des incapacités physiques avec la dose de 14 mg d'Aubagio par rapport au placebo.

L'indication initiale proposée par le promoteur dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) d'Aubagio était la suivante : «Aubagio (tériflunomide) est indiqué pour le traitement des patients atteints de formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP) afin de réduire la fréquence des poussées cliniques; de retarder l'accumulation des incapacités physiques; et de diminuer le nombre et le volume des lésions cérébrales actives relevés dans les analyses d'imagerie par résonance magnétique (IRM)».

Après avoir examiné la présentation, Santé Canada a modifié l'indication de la manière suivante : «Aubagio (tériflunomide) est indiqué en tant que monothérapie chez les adultes atteints de sclérose en plaques rémittente (SEPR) afin de réduire la fréquence des poussées cliniques et retarder l'accumulation des incapacités physiques».

Les modifications proposées afin d'ajouter le terme « adulte » dans l'indication, suivies d'énoncés concernant les enfants et les personnes âgées, ont été apportées de manière à refléter le fait que les études cliniques (TEMSO et TOWER) comportaient uniquement des patients atteints de SEP entre 18 et 55 ans. On a demandé l'ajout du terme « monothérapie » dans l'indication proposée puisque les données sur l'efficacité et l'innocuité issues des essais cliniques ont été obtenues en administrant Aubagio seul, sans autre médicament concomitant contre la SEP.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Aubagio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique repose principalement sur les données issues de deux études pivotales de phase III (TEMSO et TOWER) et de deux études à l'appui (l'étude 2001 et l'étude TENERE).

Les effets indésirables (EI) les plus courantes, avec une fréquence supérieure ou égale à 10 % dans le groupe avec 14 mg d'Aubagio et avec un écart ≥ 1 % par rapport au placebo sont les suivantes : alopécie; diarrhée; augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT); et nausées.

L'exposition cumulée au produit dans les études en monothérapie était supérieure à 6 200 patients-années jusqu'à la date limite de cette présentation. Dans l'analyse regroupée des études de phases II et III contrôlées par placebo (regroupement 1), 2 430 patients atteints de SEPR ont été randomisés afin de recevoir 7 mg d'Aubagio (838 patients), 14 mg d'Aubagio (786 patients) ou bien un placebo (806 patients). L'exposition médiane au traitement était d'environ 680 jours dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans le regroupement II (études non contrôlées incluant les études à long terme), 2 284 patients ont été exposés à des doses de 7 mg et de 14 mg d'Aubagio avec une exposition maximale allant jusqu'à 11,1 ans. La durée médiane du traitement à l'étude était de 2,1 ans dans les groupes à 7 mg et à 14 mg d'Aubagio dans le regroupement II.

Le tériflunomide est le métabolite actif du léflunomide (Arava), lequel est approuvé par Santé Canada pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active. On pense donc que le tériflunomide partage certaines des réactions indésirables déjà relevées avec le léflunomide. Les risques importants connus et potentiels du tériflunomide sont les suivants : effets hépatiques; tératogénicité, hypertension; effets hématologiques; et infections.

Effets hépatiques

Dans le regroupement I, la proportion de patients présentant des effets indésirables dus au traitement (EIDT) de type troubles hépatiques était supérieure dans les groupes de traitement par Aubagio (19,5 % et 21 % avec les doses de 7 mg et de 14 mg d'Aubagio, respectivement) par rapport au groupe placebo (14,6 %). L'effet indésirable hépatique principal était l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT). Le pourcentage de patients présentant une ALT entre une et trois fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) durant la période de traitement était plus élevé dans les groupes de traitement par Aubagio par rapport au groupe placebo, sans relation dose-effet. Toutefois, les pourcentages de patients présentant une ALT entre trois et cinq fois supérieure à la LSN, entre cinq et 20 fois la LSN ou supérieure à 20 fois la LSN étaient répartis équitablement entre les groupes de traitement.

Tératogénicité

Les études toxicologiques ont montré qu'Aubagio est tératogène chez les animaux. Aucune étude appropriée ni bien contrôlée n'a été effectuée sur la prise d'Aubagio par les femmes enceintes. Les femmes enceintes ou en âge de procréer qui ne suivaient pas de méthode contraceptive appropriée ont été exclues des études cliniques, et l'on recommande d'appliquer une procédure d'élimination accélérée de manière à diminuer rapidement la concentration plasmatique d'Aubagio en cas de grossesse. Par conséquent, le risque de tératogénicité lié à Aubagio reste incertain chez l'humain.

Hypertension

Des signes d'hypertension ont été rapportés en tant qu'EI chez 4.2% des patients traités avec 14 mg d'Aubagio, par rapport à 2% dans le groupe placebo. La pression sanguine devrait être vérifié avant le début d'un traitement avec Aubagio et vérifiée périodiquement par la suite. Une pression sanguine élevée devrait être gérée de façon appropriée lors d'un traitement avec Aubagio. Aucun cas d'urgence hypertensive n'a été signalé (p. ex., d'hypertension maligne ou d'encéphalopathie hypertensive), ni aucune autre complication secondaire aiguë potentiellement mortelle due à l'augmentation de la pression artérielle. Chez les patients ayant présenté une hypertension, l'introduction ou la modification d'un traitement antihypertenseur ont généralement permis de contrôler adéquatement la pression artérielle.

Troubles de la moelle osseuse

Dans le regroupement I, la proportion de patients présentant des EIDT de type troubles de la moelle osseuse était plus élevée dans les groupes de traitement par Aubagio (10,3 % et 11,1 % avec les doses de 7 mg et de 14 mg d'Aubagio, respectivement) par rapport au groupe placebo (3,7 %). Les EI principaux liés à la moelle osseuse étaient des diminutions du nombre de neutrophiles et de globules blancs.

En ce qui concerne les données de laboratoire, on a observé une diminution moyenne touchant majoritairement le nombre de globules blancs (neutrophiles et lymphocytes principalement) avec un faible rapport dose-effet. La diminution de la variation moyenne est apparue durant les six premières semaines, suivie d'une période de stabilisation avec le temps pendant le traitement. La magnitude moyenne n'a pas dépassé les 15 %.

Autres risques

En plus des risques cités, il existe d'autres risques potentiels importants liés à Aubagio : réactions d'hypersensibilité (y compris des réactions cutanées sévères); infections opportunistes graves; effets cardiovasculaires; malignités (y compris des troubles lymphoprolifératifs); neuropathie périphérique; insuffisance rénale; interaction avec les substrats des cytochromes P450 (CYP) CYP2C8; interaction avec les substrats CYP1A2; interaction avec les transporteurs d'anions organiques 3 (OAT3); des substrats des transporteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP); et des substrats de la protéine B1 des transporteurs d'anions organiques (OATP1B1) (en particulier la rosuvastatine); interaction avec la warfarine; interaction avec des contraceptifs oraux; ostéoporose liée à l'hypophosphatémie; et troubles pancréatiques.

De manière à gérer les problèmes connus relativement à l'innocuité d'Aubagio, Santé Canada a recommandé de modifier la monographie de produit proposée par le promoteur. Ces modifications correspondaient globalement à l'étiquetage approuvé aux États-Unis et en Europe ainsi qu'aux problèmes d'innocuité importants relevés avec le composé apparenté léflunomide (Arava). Les principales préoccupations en matière d'innocuité à l'intention des prescripteurs et des patients sont clairement identifiées.

Un encadré de mise en garde décrivant les risques d'hépatotoxicité et de tératogénicité est inclus dans la monographie de produit d'Aubagio.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Aubagio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.