Sommaire des motifs de décision portant sur Bexsero

Pharmacologie clinique

Bexsero est un vaccin qui contient des antigènes protéiques recombinants purifiés et des vésicules de membrane externe (VME) dérivés de Neisseria meningitidis. La protection contre la méningococcie invasive passe principalement par les anticorps bactéricides contre ces antigènes qui font partie de la bactérie. L'immunisation à l'aide de Bexsero est destinée à accroître le titre d'anticorps bactéricides qui se fixent spécifiquement sur les antigènes NadA (adhésine A de Neisseria), NHBA (protéine méningococcique de liaison à l'héparine), fHbP (protéine de liaison au facteur H) et PorA P1.4 (l'antigène immunodominant présent dans l'élément de VME). Les méningocoques qui expriment soit l'antigène PorA P1.4, soit des taux suffisants de l'un des autres antigènes (NadA, fHbp, NHBA), définis comme étant le seuil bactéricide positif, devraient être sensibles à l'action destructrice de l'immun-sérum produit par le vaccin.

La pharmacodynamique de Bexsero a été évaluée dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité décrite à la section Efficacité clinique.

Les vaccins ne nécessitent pas d'évaluation pharmacocinétique; par conséquent, aucune étude de ce type n'a été réalisée.

Pour consulter les données épidémiologiques, consulter la monographie de produit Bexsero approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Efficacité clinique

Aucune étude d'efficacité n'a pu être effectuée durant le développement clinique de Bexsero en raison de la faible incidence de la méningococcie invasive. La protection offerte par le vaccin a été évaluée en fonction de la réponse immunitaire observée contre les quatre constituants antigéniques du produit. Dans toutes les études, on a examiné le sérum des personnes vaccinées en mesurant les titres d'anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément; hSBA) avec les souches H44/76, 5/99 et NZ98/254 pour les antigènes fHbp, NadA et VME, respectivement. Dans quelques études, on a également utilisé la souche M10713 pour mesurer les titres hSBA contre l'antigène NHBA, et les études restantes ont apporté des données sur les tests d'immuno-absorption enzymatique (ELISA).

Après examen des renseignements fournis dans la présentation initiale, Santé Canada a émis un avis d'insuffisance (AI). Les principaux problèmes cliniques cités dans l'AI étaient liés à l'estimation de la couverture du vaccin, le choix de souches de référence pour les titres hSBA, les données limitées ou manquantes afin d'étayer l'indication pour les enfants de 6 à 12 mois et de 2 à 10 ans et les adultes, et le manque d'information sur la persistance des anticorps et la dose de rappel. Le promoteur a présenté une réponse à cet AI ainsi que des données supplémentaires. Le promoteur a géré la plupart des problèmes cités dans l'AI de façon satisfaisante pour Santé Canada.

La présentation initiale comportait cinq études menées chez des nourrissons et des enfants de moins de 10 ans (V72P13, V72P13E1, V72P12, V72P9 et V72P6), une étude menée chez des adolescents de 11 à 17 ans (V72P10) et deux études menées chez des adultes de 18 à 50 ans (V72P4 et V72P5) à l'aide de la formulation finale de Bexsero. En réponse à l'AI, des données supplémentaires ont été fournies sur les études V72P6E1, V72P9E1, V72P10, V72P10E1, V72P12E1, V72P13E2, V72P16 et V72_41.

Dans l'ensemble, on a constaté une réponse immunitaire robuste chez les nourrissons (âgés de 2 mois), les enfants de moins de 10 ans et les adolescents (entre 11 et 17 ans), d'après les titres hSBA mesurés avec les souches de référence. On a observé qu'une dose de rappel peut restaurer les taux d'anticorps à des valeurs protectrices chez les nourrissons et les jeunes enfants (de moins de 2 ans). La conception des études et la réponse des anticorps bactéricides dans le sérum aux constituants antigéniques sont indiquées dans la monographie de produit de Bexsero, laquelle a été approuvée par Santé Canada et est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques. Les données cliniques sont examinées plus avant ci-dessous.

Estimation du pouvoir protecteur de Bexsero contre diverses souches

On a étudié le pouvoir protecteur de Bexsero contre diverses souches de MenB au moyen du système MATS (Meningococcal Antigen Typing System) de typage des antigènes méningococciques. Le système MATS a été conçu afin de rapprocher les profils antigéniques de diverses souches de méningocoques de groupe B et la destruction de ces souches d'après les titres hSBA. L'examen d'environ 157 isolats de MenB recueillis entre 2006 et 2009 par le réseau de surveillance IMPACT (Immunization Monitoring Program ACTive) a permis de constater que 66 % des isolats contenaient les bons antigènes en quantité suffisante pour que l'on s'attende à ce que Bexsero les neutralise, avec une variabilité empirique de 43 à 78 % . Cet examen reposait sur les seuils bactéricides établis à partir de mélanges de sérums prélevés chez des nourrissons qui avaient reçu quatre doses de Bexsero, à l'âge de 2, 4, 6 et 12 mois. Ces prévisions présentent toutefois des limitations, et l'on ne pourra en vérifier la justesse qu'avec l'usage du vaccin après sa mise sur le marché. Cette limitation figure dans la monographie de produit de Bexsero.

Souches de référence dans les titres hSBA

Pour mesurer les titres de hSBA, on a utilisé quatre souches virulentes de méningocoques du sérogroupe B chez des patients atteints de méningococcie invasive choisies comme souches de référence, notamment les souches H44/76, 5/99, NZ98/254 et M10713. D'après l'ensemble des données présentées sur la sélection des souches de référence dans la présentation initiale et la réponse à l'AI, on estime que ces souches de référence sont acceptables afin de mesurer les titres hSBA dans les études cliniques.

Populations étudiées

Les études cliniques portaient sur des nourrissons de plus de 2 mois, des enfants de 6 à 8 mois pour les vaccinations de rattrapage, des enfants de 12 à 15 mois pour les vaccinations primaires, des adolescents de 11 à 17 ans ainsi que certains adultes entre 18 à 50 ans. Dans la réponse à l'AI, le promoteur a fourni des données supplémentaires concernant les enfants de 24 à 62 mois provenant des études V72P6E1, V72P9E1, V72P12E1 et V72P13E2, et concernant des adolescents de 11 à 17 ans de l'étude V72_41.

Détermination posologique

Dans l'étude V72P16, la dose complète (150 ug) de rMenB (trois antigènes protéiques recombinants sans VME) a produit des moyennes de titre géométrique (MTG) de hSBA plus élevées avec les souches H44/76 et 5/99 après la première dose et le rappel que celles obtenues avec la moitié de la dose (75 ug) de rMenB. La réponse immunitaire dépendante de la dose a été montrée avec les doses complètes, deux fois moins élevées et quatre fois moins élevées de VME.

Schémas d'administration des vaccinations initiales

En ce qui concerne les schémas de vaccination initiale chez les nourrissons, deux schémas ont été évalués : administration à l'âge de 2, 3 et 4 mois dans les études V72P12 et V72P16, et administration à l'âge de 2, 4 et 6 mois dans les études V72P6, V72P12 et V72P13. Pour les deux schémas, la réponse immunitaire au vaccin a été jugée suffisante pour les trois souches de référence H44/76, NZ98/254 et 5/99. Toutefois, le schéma d'administration à l'âge de 2, 4 et 6 mois a entraîné une réponse immunitaire plus importante au NHBA (taux de séropositivité et MGT) que l'administration à l'âge de 2, 3 et 4 mois.

Le schéma d'administration chez les nourrissons âgés de 6 à 8 mois a été examiné dans l'étude V72P9 sous forme de deux doses à deux mois d'intervalle, avec une troisième dose injectée à l'âge de 12 mois environ. On dispose de données limitées à l'appui de la vaccination initiale en deux doses chez les nourrissons âgés de 6 à 11 mois. Toutefois, l'information disponible pour les tranches d'âge des moins de 6 mois et des plus de 12 mois appuie de façon indirecte l'utilisation du vaccin chez les 6 à 11 mois. Des données supplémentaires sur cette tranche d'âge provenant de l'étude en cours V72_28 et de sa prolongation V72_28E1 doivent être fournies lorsqu'elles seront disponibles.

Les schémas d'administration chez les nourrissons âgés de 12 à 15 mois ont été évalués dans le cadre des études V72P13E1 et V72P12E1, avec deux doses injectées à l'âge de 12 et de 14 mois ou bien de 13 et de 15 mois. On considère que les données appuient le schéma d'administration de la vaccination initiale dans cette tranche d'âge.

Une série de deux doses administrées chez des enfants de 2 à 10 ans a été évaluée dans les études V72P12E1 et V72P13E2 (âge : entre 24 et 26 mois), V72P6E1 (âge : entre 40 et 44 mois) et V72P9E1 (âge : entre 40 et 44 mois et entre 60 et 62 mois). Les résultats obtenus montrent qu'une série de deux doses entraîne une réponse robuste des anticorps bactéricides.

En ce qui concerne les adolescents (de 11 à 17 ans), une étude menée au Chili appuie l'administration d'au moins deux doses initiales dans cette tranche d'âge. Cependant, la plupart de ces sujets vivent dans une région où le MenB est endémique et risquent d'être exposés à des souches de MenB causant des réactions croisées avec les souches de référence. Santé Canada a demandé des données sur des adolescents canadiens, ce que le promoteur a présenté dans sa réponse à l'AI. Les résultats ont confirmé que le statut avant l'immunisation est différent entre ces deux régions. Après la vaccination, les MGT contre les trois antigènes testés (fHbp, NadA et PorA) et les taux de séropositivité au PorA étaient moins élevés chez les adolescents canadiens que chez les Chiliens. L'étude appuie toutefois le schéma en deux doses pour les adolescents canadiens.

Chez les adultes de 18 à 50 ans, on a évalué le schéma d'administration dans le cadre de deux études (de phase I et II) ayant un nombre limité de sujets. Les objectifs en matière d'immunogénicité étaient de nature exploratoire, sans hypothèse statistique nulle associée à ces objectifs. Aucune donnée sur les titres hSBA avec le NHBA n'est disponible chez les adultes. Les données étaient insuffisantes pour étayer l'indication proposée chez l'adulte.

Persistance des anticorps

La réponse à l'AI comprend de nouvelles données sur la persistance des anticorps chez les nourrissons, les enfants et les adolescents contre trois des quatre antigènes (p. ex., fHbp, NadA et PorA). À l'heure actuelle, on dispose de données sur la persistance des anticorps bactéricides pendant 18 à 20 mois chez les nourrissons après une série de trois doses de vaccination initiale (à l'âge de 2, 4 et 6 mois ou de 2, 3 et 4 mois) provenant de l'étude V72P12E1, pendant 28 à 32 mois chez les nourrissons après trois doses (à l'âge de 6, 8 et 12 mois) provenant de l'étude V72P9E1 et après quatre doses (à l'âge de 2, 4, 6 et 12 mois) provenant de l'étude V72P6E1, pendant 12 mois après une série de deux doses chez les jeunes enfants (à 12 et 14 mois ou à 13 et 15 mois) provenant de l'étude V72P13E2, et pendant 22 à 23 mois après une série de deux doses chez les adolescents (à un mois ou à deux mois d'intervalle) provenant de l'étude V72P10E1. Les données fournies montrent que les anticorps anti-PorA diminuent rapidement chez les nourrissons et les enfants de plus de 6 mois, mais non chez les adolescents. Les anticorps anti-fHbp ont également marqué une baisse sur 12 mois chez les nourrissons dans l'étude V72P12E1. On ne dispose d'aucune donnée sur plus de six mois après la deuxième vaccination concernant le fHbp chez les jeunes enfants (de 2 à 10 ans). Chez les adolescents du Chili, les anticorps contre les trois antigènes se sont maintenus à de fortes concentrations (taux de séropositivité en %) 18 à 23 mois après l'administration de deux doses.

Doses de rappel

On a étudié une dose de rappel à l'âge de 12 mois, soit six mois après les trois vaccinations initiales, dans le cadre des études V72P6 et V72P13E1, et à l'âge de 12 mois après deux vaccinations initiales à l'âge de 6 et 8 mois dans l'étude V72P9. On a observé qu'une dose de rappel administrée après ces séries initiales restaure les taux d'anticorps à des valeurs protectrices chez les nourrissons et les jeunes enfants (de moins de deux ans). Dans une autre étude, une dose de rappel administrée à l'âge de 12 mois après deux doses initiales chez les jeunes enfants a également permis de restaurer des titres de hSBA ≥ 1:5 chez 99 à 100 % des sujets pour les quatre souches.

Il reste à déterminer s'il faut administrer une dose de rappel chez les adolescents canadiens après la série de vaccinations initiales avec deux doses de Bexsero.

De plus, il faut également établir si un rappel est nécessaire, et dans l'affirmative, selon quel calendrier, chez les jeunes enfants qui ont reçu deux vaccinations initiales à l'âge de 6 et de 8 mois. De même, on doit déterminer si un rappel est nécessaire, et selon quel calendrier, chez les personnes ayant reçu une série initiale à l'âge de 12 mois ou plus.

Autres vaccins concomitants

Bexsero peut être administré avec n'importe lequel des vaccins antigéniques suivants, qu'il s'agisse de vaccins univalents ou polyvalents : vaccin contre la diphtérie et le tétanos, vaccin acellulaire contre la coqueluche, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b, vaccin inactivé contre la poliomyélite, vaccin contre l'hépatite B, vaccin conjugué heptavalent antipneumococcique, vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle.

L'utilisation concomitante de Bexsero avec les vaccins infantiles communs [c'est-à-dire (c.-à-d.) Infanrix-hexa et Prevenar] a été examinée dans les études V72P12 et V72P13. Dans ces deux études, la réponse immunitaire a rempli le critère de réponse immunitaire suffisante, la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % relativement au pourcentage de sujets présentant des titres de hSBA ≥ 1:5 un mois après la troisième vaccination étant ≥ 70 % pour les trois souches de référence H44/76, NZ98/254 et 5/99. Toutefois, dans l'étude V72P12, le pourcentage de sujets présentant des titres de hSBA ≥ 1:5 pour la souche NZ98/254 était moins élevé dans le groupe de vaccination concomitante (79 %, IC à 95 % 75-82) que dans le groupe de vaccination décalée (87 %, IC à 95 % 84-89) un mois suivant la troisième vaccination [la limite inférieure de confiance à 95 % (LIC à 95 %) était de -12 %]. Administré seul, Bexsero a également produit des MGT de hSBA plus élevées avec toutes les souches par rapport au groupe d'utilisation concomitante. On ignore encore la signification clinique de ces différences.

La non-infériorité de la réponse aux vaccins infantiles communs administrés de façon concomitante a été démontrée pour la plupart des antigènes dans le cadre des études V72P12 et V72P13. Cependant, on a constaté des résultats variables entre les études en ce qui concerne la réponse au poliovirus de type 2 et au conjugué antipneumococcique de sérotype 6B. On a également noté des titres d'anticorps inférieurs contre la pertactine coquelucheuse. Ces données ne semblent pas indiquer d'interférence significative sur le plan clinique.

En ce qui concerne l'utilisation concomitante de Bexsero et du vaccin RROV (contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle) dans l'étude V72P13E1, la non-infériorité a été atteinte pour les antigènes vaccinaux de la rougeole, des oreillons et de la rubéole. Concernant la varicelle, la non-infériorité a été démontrée pour la séroconversion [dosage immunoenzymatique de la glycoprotéine (gpELISA) ≥ 1,25  unité/mL], mais non pour la séroprotection (gpELISA ≥ 5 unités/mL) à la première dose. La signification clinique de ces résultats reste inconnue.

L'information relative à l'utilisation concomitante de Bexsero avec ces vaccins figure dans la monographie de produit de Bexsero.

Usage prophylactique du paracétamol avec les vaccinations

Dans une étude clinique, l'usage prophylactique du paracétamol (ou de l'acétaminophène) n'a eu aucune incidence sur la réponse immunitaire à Bexsero et à la plupart des antigènes des vaccins communs.

Uniformité des lots

Trois lots consécutifs de vaccin Bexsero ont montré l'uniformité de l'immunogénicité chez les enfants et les adolescents.

Conclusion

L'efficacité de Bexsero a été évaluée en mesurant la réponse des anticorps bactéricides à chacun des antigènes du vaccin (fHbp, NadA, NHBA et PorA P1.4), en utilisant un ensemble de quatre souches de référence du méningocoque de sérogroupe B (H44/76, 5/99, M10713 et NZ98/254, respectivement).

Dans les études présentées, on a constaté une réponse robuste dans les titres de hSBA contre trois souches de référence choisies (44/76 SL, 5/99 et NZ98/254) chez les nourrissons (âgés de 2 mois), les enfants (de moins de 10 ans) et les adolescents (entre 11 et 17 ans). De plus, certaines études ont aussi montré une réponse des titres de hSBA contre la souche M10173 pour le NHBA. Les données étaient toutefois insuffisantes pour étayer l'indication chez l'adulte.

On a observé qu'une dose de rappel administrée dans la deuxième année de vie après la série de vaccinations initiales restaure les taux d'anticorps à des valeurs protectrices chez les nourrissons et les jeunes enfants (de moins de 2 ans).

Bexsero peut être administré avec n'importe lequel des vaccins antigéniques suivants, qu'il s'agisse de vaccins univalents ou polyvalents : vaccin contre la diphtérie et le tétanos, vaccin acellulaire contre la coqueluche, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b, vaccin inactivé contre la poliomyélite, vaccin contre l'hépatite B, vaccin conjugué heptavalent antipneumococcique, vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bexsero approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Dans la présentation de drogue initiale, un total de 6427 sujets ont été exposés à au moins une dose de Bexsero dans huit études, et 1630 nourrissons ont reçu une dose de rappel durant leur deuxième année de vie. Des données complémentaires ont été fournies en réponse à l'AI, augmentant ainsi l'analyse de l'innocuité par un total de 5853 nourrissons et jeunes enfants, 298 enfants, 1963 adolescents et 81 adultes supplémentaires.

Lorsque Bexsero était administré aux nourrissons de 2 mois avec ou sans autres vaccins infantiles communs (Infanrix Hexa et Prevenar), des réactions locales étaient courantes avec Bexsero. La sensibilité, suivie par l'érythème et l'induration, étaient les réactions locales les plus fréquentes après l'administration concomitante de Bexsero avec des vaccins communs (Bexsero + groupe commun). La plupart des réactions étaient transitoires et se sont résorbées dans les sept jours suivant la vaccination. La majorité des réactions étaient d'intensité légère à modérée. Chez les sujets ayant reçu Bexsero avec des vaccins communs, on a également constaté des taux plus élevés de réactions systémiques que chez les personnes ayant reçu le conjugué MenC avec des vaccins communs ou bien des vaccins communs seuls. Les réactions systémiques les plus courantes après l'utilisation concomitante de ces produits étaient la fièvre (température corporelle ≥ 38 °C), l'irritabilité, la somnolence, les modifications des habitudes alimentaires et les pleurs inhabituels. La plupart des réactions systémiques se sont produites dans les premiers jours suivant la vaccination et se sont résorbées avant le 7e jour. La fièvre liée à la vaccination par Bexsero a atteint le point le plus élevé six heures après la vaccination et a diminué le jour suivant.

Lorsque Bexsero était administré en même temps que le vaccin RROV, on a observé de la fièvre entre le premier et le quatrième jour après la vaccination par Bexsero et durant les cinq à 28 jours suivant la vaccination par le RROV.

Après l'administration de la quatrième dose de Bexsero (rappel), les réactions locales et systémiques les plus courantes étaient, dans l'ordre décroissant, la sensibilité, l'érythème, l'induration et l'irritabilité.

Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, les réactions locales les plus couramment citées sur demande étaient des douleurs ou une sensibilité, puis l'érythème, et les réactions systémiques les plus couramment citées sur demande étaient l'irritabilité, puis la somnolence et les modifications des habitudes alimentaires après la vaccination par Bexsero. La plupart des réactions citées sur demande étaient de gravité légère ou modérée et de nature transitoire.

Chez les adolescents, l'incidence de réactions locales était plus élevée dans le groupe Bexsero que dans le groupe placebo. La réaction locale la plus fréquemment signalée après n'importe laquelle des doses de Bexsero était la douleur, suivie par l'érythème. L'incidence des réactions systémiques individuelles était légèrement plus élevée dans le groupe Bexsero que dans le groupe placebo. Les réactions systémiques les plus fréquemment signalées après n'importe laquelle des doses de Bexsero étaient le malaise, la myalgie et les céphalées. Un pourcentage supérieur de sujets sont restés chez eux après chaque dose que dans le groupe placebo. On dispose de données limitées sur l'innocuité chez les personnes de 18 à 50 ans.

Au total, on a constaté 10 convulsions fébriles et 15 convulsions non fébriles durant la première année de vie des participants aux études V72P12 et V72P13. Parmi ces cas, seuls deux événements de convulsions fébriles ont été observés chez les sujets ayant reçu Bexsero dans les deux jours suivant la vaccination. Durant la deuxième année de vie, parmi les quatre cas de convulsions fébriles observées dans les deux semaines suivant la vaccination, tous se sont produits au moins une semaine après la vaccination par Bexsero (trois cas) ou les vaccins communs seuls (un cas).

On a constaté sept cas soupçonnés de maladie de Kawasaki, six cas chez des sujets ayant reçu Bexsero et un chez un sujet ayant reçu un conjugué de MenC. Ces quelques cas de maladie de Kawasaki n'ont pas permis d'évaluer de façon probante le lien de causalité entre la vaccination par Bexsero et la maladie.

On a également observé deux cas d'arthrite chez des adolescents, que l'on juge potentiellement dus au vaccin. On a constaté deux autres cas chez des nourrissons, dont un cas potentiellement dû au vaccin. En outre, deux cas d'épisode hypotonique-hyporéactif ont été constatés, l'un d'eux dans les 24 heures suivant la vaccination par Bexsero en même temps que des vaccins communs, et l'autre le même jour que la vaccination avec les vaccins communs.

Dans l'ensemble, Bexsero était généralement bien toléré. La monographie de produit approuvée de Bexsero présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bexsero approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.