Sommaire des motifs de décision portant sur Idelvion
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Idelvion est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Idelvion
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Idelvion
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Idelvion, un produit dont les ingrédients médicinaux sont le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02451336 – 250 UI/flacon, le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP), administration intraveineuse
- DIN 02451344 – 500 UI/flacon, le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP), administration intraveineuse
- DIN 02451352 – 1000 UI/flacon, le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP), administration intraveineuse
- DIN 02451360 – 2000 UI/flacon, le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP), administration intraveineuse
- DIN 02489627 – 3500 UI/flacon, le facteur IX de coagulation (recombiné) et la protéine de fusion albumine (rIX-FP), administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| PM No 261572 | 2022-02-16 | Lettre d’annulation reçue 2022-02-24 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. Les changements n'étaient pas dans la portée d'un PM mais étaient considérés comme des changements de niveau III. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif. |
| PM No 253788 | 2021-06-15 | Délivrance d’une LNO 2021-08-20 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 248963 | 2021-01-28 | Délivrance d’une LNO 2021-05-05 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 242888 | 2020-08-13 | Délivrance d’une LNO 2020-09-29 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des contrôles effectués durant le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse, et des spécifications des matériaux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 241052 | 2020-06-25 | Délivrance d’une LNO 2020-09-29 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN No 233069 | 2019-10-31 | Délivrance d’un AC 2020-09-22 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude 3003. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
| PM No 239557 | 2020-05-14 | Délivrance d’une LNO 2020-08-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une changement d'un composant de l'emballage ou du dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 238110 | 2020-04-15 | Délivrance d’une LNO 2020-07-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN No 235824 | 2020-02-05 | Délivrance d’un AC 2020-04-15 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de réviser les étiquettes intérieures et extérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM No 234411 | 2019-12-12 | Délivrance d’une LNO 2020-03-23 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération du produit médicamenteux, des contrôles effectués durant le procédé de fabrication du produit médicamenteux, et la fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 234252 | 2019-12-06 | Délivrance d’une LNO 2020-03-05 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse, et des contrôles effectués durant le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 230729 | 2019-08-14 | Délivrance d’une LNO 2019-10-15 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02451352) | Sans objet | Date de la première vente : 2019-07-04 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PM No 226965 | 2019-04-18 | Délivrance d’une LNO 2019-06-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN No 221567 | 2018-11-01 | Délivrance d’un AC 2019-06-18 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une augmentation des échelles de production de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, et une nouvelle teneur (3500 UI/flacon). Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. Un nouveau DIN (02451352) a été émis pour la nouvelle teneur. |
| PM No 222737 | 2018-12-05 | Délivrance d’une LNO 2019-02-05 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 219951 | 2018-09-07 | Délivrance d’une LNO 2019-01-10 | Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », et Mode d’action et pharmacologie clinique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN Nº 214449 | 2018-03-13 | Délivrance d'un AC 2018-05-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de proposer des modifications au matériel d'emballage imprimé. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM Nº 203434 | 2017-03-03 | Délivrance d'une LNO 2017-04-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Effets indésirables, et Renseignements pharmaceutiques. Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 201528 | 2016-12-23 | Délivrance d'une LNO 2017-01-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Effets indésirables, et Formes posologiques, composition et conditionnement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PDN Nº 180793 | 2015-02-09 | Délivrance d'un AC 2016-01-26 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Idelvion
SMD émis le : 2016-03-09
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Idelvion.
Facteur IX de coagulation (recombinant), albumine (PF-IXr)
250 UI/flacon, 500 UI/flacon, 1000 UI/flacon, and 2000 UI/flacon
Poudre pour solution, injection intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02451336 - 250 UI/flacon,
- DIN 02451344 - 500 UI/flacon,
- DIN 02451352 - 1000 UI/flacon
- DIN 02451360 - 2000 UI/flacon
CSL Behring Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 180793
Le 26 janvier 2016, Santé Canada a émis à l'intention de CSL Behring Canada, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Idelvion.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que sur les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Idelvion a un profil avantages/risques favorable pour les patients atteints d'hémophilie B ou maladie de Christmas (déficit congénital en facteur IX) :
- En prophylaxie systémique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence
- En traitement et en prévention des épisodes hémorragiques
- En traitement et en prévention des hémorragies périopératoires
Les études cliniques n'ont porté que sur des patients ayant reçu un traitement préalable.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Idelvion, protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation (recombinant) et l'albumine (PF-IXr), est un produit à base de facteur IX de coagulation sanguine antihémorragique (FIX). Idelvion a été autorisé pour les patients atteints d'hémophilie B ou maladie de Christmas (déficit congénital en facteur IX) :
- En prophylaxie systémique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence
- En traitement et en prévention des épisodes hémorragiques
- En traitement et en prévention des hémorragies périopératoires
Les études cliniques n'ont porté que sur des patients ayant reçu un traitement préalable.
Idelvion est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à Idelvion, à l'un de ses ingrédients ou excipients ou aux protéines de hamster. L'usage d'Idelvion a été approuvé dans les conditions mentionnées dans la monographie de produit d'Idelvion, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration.
Idelvion (à raison de 250 UI, 500 UI, 1000 UI et 2000 UI du principe actif PF-IXr) se présente sous forme de poudre pour solution en flacons à usage unique.
En plus de l'ingrédient médicinal (actif), la poudre pour solution contient du mannitol, du polysorbate 80, du sucrose et du citrate trisodique.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Idelvion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Idelvion a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Idelvion a un profil avantages/risques favorable pour les patients atteints d'hémophilie B ou maladie de Christmas (déficit congénital en facteur IX) :
- En prophylaxie systémique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence
- En traitement et en prévention des épisodes hémorragiques
- En traitement et en prévention des hémorragies périopératoires
Les études cliniques n'ont porté que sur des patients ayant reçu un traitement préalable.
Le déficit congénital en facteur IX (FIX) (également appelé hémophilie B ou maladie de Christmas) est un trouble récessif lié au sexe qui est quatre fois moins fréquent que l'hémophilie A (déficit en facteur VIII). Les patients dont les phénotypes sont fortement touchés (activité du FIX endogène = 2 %) sont sujets à des hémorragies spontanées dans les articulations ou les organes majeurs qui, au mieux, sont invalidantes et, au pire, menacent le pronostic vital. Les traitements visant à remplacer le facteur plasmatique faisant défaut peuvent réduire considérablement les risques et permettre au patient d'avoir une qualité de vie et une espérance de vie plus normales. Les préparations de substitution du FIX actuellement disponibles ont une demi-vie plasmatique limitée et doivent être administrées de deux à trois fois par semaine, ce qui représente un lourd fardeau pour les enfants atteints de la maladie.
Idelvion (protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation [recombinant] et l'albumine [PF-IXr]) est une protéine purifiée recombinante produite à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), par la fusion génétique d'une albumine humaine et du facteur IX de coagulation humain. Cette fusion génétique vise à prolonger la demi-vie du FIX par comparaison à celle du FIX plasmatique endogène. L'activité de la PF-IXr est comparable à celle du FIX natif, mais sa demi-vie est plus longue.
Il a été démontré qu'Idelvion est efficace chez les patients préalablement traités qui sont atteints d'une hémophilie B sévère (activité du FIX endogène = 2 %). L'autorisation de mise en marché est fondée sur une étude clinique prospective multicentrique et ouverte. Idelvion s'est révélé efficace comme traitement de substitution d'un déficit congénital en FIX, tant comme traitement des épisodes hémorragiques qu'en prophylaxie. Les schémas prophylactiques basés sur l'administration d'Idelvion pendant 7 jours et 14 jours se sont tous deux révélés efficaces pour réduire le nombre d'hémorragies spontanées par année.
Dans l'ensemble, Idelvion a été bien toléré. Dans quatre études cliniques, les céphalées ont constitué l'effet indésirable le plus fréquent (1,9 %). Les autres effets indésirables liés au traitement incluaient les étourdissements, les éruptions cutanées et les réactions à la perfusion. Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le FIX, ni anticorps dirigé contre les protéines des cellules hôtes CHO n'a été détecté durant l'utilisation d'Idelvion. Aucun cas de réaction anaphylactique ni de thrombose n'a été signalé.
CSL Behring Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Idelvion. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.
Par comparaison à d'autres produits de substitution du FIX, Idelvion offre l'avantage d'améliorer sensiblement la qualité de vie des patients en réduisant la fréquence d'administration et en pouvant diminuer la dose annuelle totale requise pour obtenir un même effet. Ces deux facteurs revêtent une grande importance, en particulier chez les enfants.
Le profil d'innocuité d'Idelvion est acceptable et rien n'indique qu'Idelvion présente des risques particuliers supérieurs à ceux associés aux autres préparations de FIX actuellement en usage. La monographie de produit d'Idelvion présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Idelvion?
Étapes importantes de la présentation: Idelvion
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2015-02-09 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2015-04-01 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | 2015-11-02 - 2015-11-06 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2016-01-21 |
| Évaluation clinique terminée : | 2016-01-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-01-14 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2016-01-26 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
De plus, le promoteur a accepté de fournir les rapports sur deux études en cours pour compléter les données sur l'innocuité et les données sur les groupes insuffisamment étudiés, à savoir les enfants (étude 3002) et les patients n'ayant jamais été traités (étude 3003), ainsi que pour fournir des données plus robustes sur le risque de formation d'anticorps inhibiteurs lors d'un usage à long terme (étude 3003). Un petit sous-groupe de l'étude 3003 pourrait passer à un cycle de perfusion de 21 jours.
Le promoteur s'est également engagé à mener d'autres analyses et à mettre au point d'autres méthodes pour mesurer les différentes formes de la protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation (recombinant) et l'albumine (PF-IXr).
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'hémophilie B est un trouble congénital de la coagulation sanguine lié au sexe. Il est dû à un déficit en facteur IX (FIX) causant des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes qui surviennent spontanément ou à la suite d'un accident ou d'une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution permet d'augmenter les taux plasmatiques de FIX et ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur IX et la tendance hémorragique.
La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Idelvion pour l'indication précisée.
Les études pharmacocinétiques réalisées chez les adultes confirment une demi-vie plus longue (104 heures), comparativement à une demi-vie de 18 heures pour le FIX dérivé du plasma et le FIX recombinant selon les données historiques. Une demi-vie légèrement inférieure (91 heures) a été rapportée chez des enfants (âgés de 1 an à moins de 12 ans) ayant reçu Idelvion.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Idelvion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Idelvion (protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation [recombinant] et l'albumine [PF-IXr]) a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique prospective multicentrique et ouverte. Cette étude a comparé le traitement épisodique (sur demande) à la prophylaxie hebdomadaire systématique, ainsi que la prophylaxie hebdomadaire systématique à une prophylaxie systématique tous les 10 ou 14 jours. Elle a également déterminé l'efficacité hémostatique du traitement lors d'épisodes hémorragiques ainsi que son efficacité hémostatique durant la prise en charge périopératoire de patients ayant subi une intervention chirurgicale.
Au total, 63 hommes préalablement traités atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène = 2 %) et âgés de 12 à 61 ans (médiane : 30 ans) ont reçu Idelvion pendant au maximum 27 mois. Dans le groupe ayant reçu le traitement prophylactique, 40 patients ont fait l'objet d'une prophylaxie systématique hebdomadaire à raison d'une dose initiale de 35 à 50 UI/kg; au terme du traitement prophylactique hebdomadaire, la dose médiane était de 40 UI/kg. Après environ 26 semaines de prophylaxie hebdomadaire, 26 de ces 40 patients sont ensuite passés à une prophylaxie systématique tous les 10 ou 14 jours à raison de 50 à 75 UI/kg d'Idelvion. Dans le groupe traité sur demande, 23 patients ont reçu Idelvion au besoin pour traiter des épisodes hémorragiques; après environ 26 semaines de traitement épisodique, 19 de ces patients sont passés à une prophylaxie hebdomadaire. Si un patient devait subir une intervention chirurgicale durant l'étude, ce sujet pouvait être inscrit à la sous-étude sur la prise en charge périopératoire.
Le paramètre primaire d'efficacité a été la fréquence annualisée des hémorragies spontanées (FAHs) associée au traitement sur demande des épisodes hémorragiques, par comparaison à la fréquence associée au traitement prophylactique systématique.
Prophylaxie systématique
La prophylaxie systématique par l'administration hebdomadaire d'Idelvion a réduit la fréquence annualisée des hémorragies spontanées de 100 % par rapport au traitement sur demande (population pour l'évaluation du paramètre primaire d'efficacité, p < 0,0001). La FAHs médiane (T1, T3) était de 15,43 (7,98, 17,96) dans le cas du traitement sur demande et de 0,00 (0,00, 0,96) pour la prophylaxie hebdomadaire. Moins de patients ont présenté des épisodes hémorragiques spontanés durant le traitement prophylactique que durant le traitement sur demande (9/19 ou 47,4 % comparativement à 19/19 ou 100 %, respectivement). La FAHs médiane a été de 0,0 avec les schémas prophylactiques de 7 et de 14 jours, ce qui montre l'efficacité des deux traitements. Comme seulement six patients ont suivi le schéma prophylactique de 10 jours, les données à l'appui n'étaient pas suffisantes.
Traitement des épisodes hémorragiques
Au total, 358 épisodes hémorragiques, dont cinq hémorragies du muscle iliopsoas, ont servi à évaluer le traitement par Idelvion.
Dans la plupart des cas, une ou deux injections d'Idelvion ont suffi pour traiter les épisodes hémorragiques nécessitant un traitement, ce qui représente une probabilité globale de succès de 98,6 %. Les résultats observés étaient comparables, quels que soient la cause (spontanée [98,5 %], traumatique [99,3 %] ou inconnue [92,9 %]) ou le siège (articulation [99,2 %], muscle [97,1 %] ou autre [96,2 %]) de l'épisode hémorragique. Au total, 93,6 % des épisodes hémorragiques ont été traités avec succès à l'aide d'une perfusion, les taux étant similaires avec tous les schémas posologiques. La dose médiane par injection requise pour régler les épisodes hémorragiques était de 46,73 UI/kg. Selon l'évaluation du chercheur, l'efficacité hémostatique d'Idelvion était excellente (83,0 %) ou bonne (11,2 %) dans le traitement de la majorité des épisodes hémorragiques. Aucun épisode hémorragique majeur menaçant le pronostic vital n'a été signalé dans cette étude.
Prise en charge périopératoire
Sept patients ont reçu Idelvion pour une prise en charge périopératoire à la suite de neuf interventions chirurgicales. Ces interventions étaient les suivantes : une double mastectomie, deux arthroplasties du genou, une hémorroïdectomie, une rhinoplastie et quatre chirurgies dentaires (trois compliquées et une chirurgie non compliquée). Deux des quatre chirurgies dentaires ont été pratiquées chez des enfants de moins de 12 ans.
Pour l'ensemble des chirurgies, le chercheur a jugé que l'efficacité hémostatique de la prophylaxie chirurgicale avait été excellente ou bonne, tant au moment de la fermeture de la plaie qu'au 14e jour postopératoire, correspondant à la fin de la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Les pertes sanguines peropératoires réelles estimées et les besoins en transfusions étaient comparables aux valeurs prévues par le chercheur ou le chirurgien avant l'intervention, et aucun patient n'a eu besoin d'autre intervention hémostatique ou de soutien transfusionnel. Les taux d'hémoglobine se sont maintenus pendant toute la période chirurgicale, et n'étaient pas inhabituels pour les types de chirurgies pratiquées. L'utilisation d'Idelvion durant la période postopératoire a été faible compte tenu des types de chirurgies pratiquées. Seules 21 perfusions ont été administrées durant la période postopératoire de 14 jours.
Analyse globale de l'efficacité
Idelvion s'est révélé efficace comme traitement de substitution en présence d'un déficit congénital en FIX, tant en traitement des épisodes hémorragiques qu'en traitement prophylactique visant à prévenir ces épisodes. Les études cliniques semblent indiquer que son efficacité est comparable, voire supérieure, à celle des préparations de FIX préalablement utilisées chez les patients. Les données présentées appuient les schémas prophylactiques de 7 et de 14 jours.
Indication
La présentation de drogue nouvelle pour Idelvion a été déposée pour l'indication suivante :
Idelvion, protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation (recombinant) et l'albumine (PF-IXr), est un facteur antihémophilique indiqué chez tous les patients atteints d'hémophilie B ou maladie de Christmas (déficit congénital en facteur IX) :
- En prophylaxie systémique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence
- En traitement et en prévention des épisodes hémorragiques
- En traitement et en prévention des hémorragies périopératoires
Après examen de l'indication, Santé Canada a recommandé le retrait du mot « tous » pour mieux refléter les données provenant des études cliniques pivots. Un énoncé a également été ajouté pour indiquer aux lecteurs que les études cliniques n'avaient porté que sur des patients ayant reçu un traitement préalable. Santé Canada a autorisé l'indication suivante pour la monographie de produit d'Idelvion :
Idelvion, protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation (recombinant) et l'albumine (PF-IXr), est un facteur antihémophilique indiqué chez les patients atteints d'hémophilie B ou maladie de Christmas (déficit congénital en facteur IX) :
- En prophylaxie systémique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence
- En traitement et en prévention des épisodes hémorragiques
- En traitement et en prévention des hémorragies périopératoires
Les études décrites dans cette monographie n'ont porté que sur des patients ayant reçu un traitement préalable.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Idelvion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique d'Idelvion a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques prospectives multicentriques et ouvertes. Au total, 107 patients préalablement traités (= 100 jours d'exposition à une préparation à base de FIX) ont été évalués. Un total de 6384 injections ont été administrées sur une période médiane de 469 jours (intervalle : de 25 à 986 jours), la dose médiane étant de 3000 UI par injection (intervalle : de 138,9 à 10570,0 UI). La quantité médiane totale d'Idelvion administrée a été de 127110 UI (intervalle : de 1900,0 à 999051,4).
Sur ces 107 patients, huit (7,5 %) ont signalé des effets indésirables liés au traitement. Parmi ces huit cas, cinq effets indésirables ont été attribués à l'Idelvion : céphalées (deux cas, 1,9 %), étourdissements (un cas, 0,9 %), éruption cutanée (un cas, 0,9 %) et réaction liée à la perfusion (un cas, 0,9 %). Deux patients se sont retirés de l'étude en raison d'un effet indésirable (céphalée, réaction liée à la perfusion). Aucun effet indésirable grave n'a été attribué à Idelvion. Aucun anticorps neutralisant (inhibiteur) dirigé contre le FIX, ni anticorps dirigé contre les protéines de cellules hôtes CHO n'a été détecté durant l'utilisation d'Idelvion. Aucun cas de réaction anaphylactique ni de thrombose n'a été signalé.
Les évaluations de l'innocuité et de la tolérabilité ont démontré que la perfusion intraveineuse d'Idelvion présentait un profil d'innocuité favorable et qu'Idelvion était bien toléré lorsqu'il était administré en schéma prophylactique de 7, 10 ou 14 jours, comme traitement sur demande ou pour la prise en charge périopératoire d'une hémorragie. Durant l'étude pivot (décrite à la section Efficacité clinique), la dose prophylactique hebdomadaire moyenne était 46,61 (11,02) UI/kg, et le profil d'innocuité était favorable. Aucun inhibiteur de la PF-IXr ni aucun anticorps dirigé contre la PF-IXr ou contre les protéines de cellules hôtes CHO n'a été détecté chez les patients. Les effets indésirables observés chez cinq patients et attribués par le chercheur à Idelvion ont été considérés comme étant d'une intensité faible à modérée. Aucun décès n'a été signalé. Aucun événement thromboembolique indésirable ni aucun signe d'augmentation de l'activité de coagulation n'a été observé. Une réaction d'hypersensibilité a été rapportée; après examen, toutefois, un comité indépendant de surveillance des données a établi que cet effet indésirable était fort probablement une réaction liée à la perfusion. Aucune réaction anaphylactique n'a été observée. Les évaluations de la tolérabilité locale font état de réactions très légères ou légères sur le site de perfusion chez moins de 15 % des patients après l'administration d'Idelvion. Les données disponibles ne laissent entrevoir aucun problème d'innocuité en cas d'auto-administration à domicile. Les analyses cliniques de laboratoire et les paramètres des signes vitaux n'ont révélé aucune constatation notable.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Idelvion semble comparable à celui d'autres préparations de facteurs de coagulation semblables. Aucun effet indésirable grave n'a été attribué à Idelvion, et rien n'indique qu'Idelvion présente des risques particuliers supérieurs à ceux associés aux autres préparations de FIX actuellement en usage. En raison de la rareté du déficit congénital en facteur IX, le nombre de patients actuellement traités est limité et l'on ne possède pas de données à long terme. Ces lacunes sont reconnues et prises en compte dans le plan de gestion des risques liés à l'innocuité. De plus, Idelvion n'a pas été étudié chez des patients n'ayant jamais été traités, et l'on ignore son immunogénicité dans cette population. Le promoteur soumettra les résultats de deux études en cours pour compléter les données sur l'innocuité ainsi que les données sur les groupes insuffisamment étudiés (les enfants et les patients n'ayant jamais été traités) et pour fournir des données plus robustes sur le risque de formation d'anticorps inhibiteurs lors d'un usage à long terme.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Idelvion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme non clinique sur Idelvion (PF-IXr) comprenait des études pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques. Ce programme a été considéré comme étant complet et conforme aux lignes directrices S6 de l'International Council for Harmonisation (l'ICH).
Des études à court terme sur les animaux ont confirmé l'activité pharmacologique de la PF-IXr et la tolérance à cette préparation; la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 500 UI/kg chez le rat et les primates non humains. De même, des études à doses répétées pendant 28 jours réalisées sur ces deux espèces n'ont révélé aucun effet défavorable jusqu'à des doses de 500 UI/kg.
Dans le cadre d'une étude pharmacocinétique sur des singes, la PF-IXr a été administrée par voie intraveineuse à des doses de 50 UI/kg et de 100 UI/kg. La demi-vie terminale moyenne était de 42,2 heures, ce qui est trois fois plus long que la demi-vie du facteur IX humain recombinant (IXr, 12,7 heures), selon les données publiées.
Dans l'ensemble, les études sur les animaux ont démontré que le produit était bien toléré, données indiquant que la demi-vie de la PF-IXr est plus longue que celle du facteur IX recombinant.
La monographie de produit d'Idelvion présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Idelvion, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Idelvion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Idelvion, protéine de fusion liant le facteur IX de coagulation (recombinant) et l'albumine (PF-IXr), est une protéine purifiée à action prolongée obtenue par la technique de l'ADN (acide désoxyribonucléique) recombinant, plus précisément par la fusion génétique d'une albumine recombinante et d'un facteur IX de coagulation recombinant (FIXr) exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Idelvion se présente sous forme de poudre lyophilisée stérile, apyrogène et sans agent de conservation, qui doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour injection par voie intraveineuse. Il est offert en flacons à usage unique en quatre teneurs : 250 UI, 500 UI, 1000 UI et 2000 UI du principe actif PF-IXr.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la PF-IXr présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces impuretés liées aux produits et aux processus étaient conformes aux limites établies; elles sont donc considérées comme acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse, la PF-IXr, est obtenue par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules CHO. Pour la fabrication, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend plusieurs étapes, dont la fermentation, la récolte des milieux de culture, la clarification et la purification (incluant deux étapes d'inactivation et d'élimination du virus). Le procédé de fabrication est bien défini et des contrôles en cours de fabrication ainsi que des critères d'acceptation ont été établis pour chacune des étapes de la fabrication. Les paramètres du processus critique, la plage de fonctionnement normale et la plage acceptable éprouvée des paramètres du processus critique ont été définis pour chacune des étapes critiques du processus, afin d'assurer l'uniformité du processus.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend essentiellement la formulation finale du produit en vrac, le remplissage et un processus de lyophilisation. Le procédé de formulation consiste à diluer la substance médicamenteuse à l'aide de tampons et d'une solution de dilution pour obtenir la concentration et le taux d'excipients voulus.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse/du produit pharmaceutique (y compris les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'ICH.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique durant les essais des produits semi-finis et finis et les essais de stabilité ont été jugés satisfaisants. Les spécifications sont jugées acceptables. Le promoteur s'est engagé à élaborer d'autres méthodes ou spécifications à l'appui d'une méthode visant à contrôler les niveaux des différentes formes de PF-IXr. Des contrôles provisoires adéquats sont mis en place.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés. Les résultats du lot final satisfont aux critères d'acceptation de la spécification du produit fini et corroborent l'uniformité du procédé de fabrication du produit pharmaceutique.
Idelvion sera classé dans le groupe 2 (pour ce qui est de l'autorisation de mise en circulation d'un lot), ce qui signifie que le promoteur doit soumettre des échantillons aux fins d'analyse et de la documentation aux fins d'examen.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
La durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 2 °C à 25 °C pour les formulations d'Idelvion à 250 UI et à 500 UI, et de 36 mois à une température de 2 °C à 25 °C pour les formulations à 1000 UI et à 2000 UI, sont jugées acceptables.
Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. Les composantes proposées pour l'emballage sont jugées acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place de l'installation de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse intermédiaire en vrac pour Idelvion.
Aucune évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique Idelvion n'a été jugée nécessaire, car une évaluation avait déjà été faite à cet endroit.
Les deux installations participant à la production d'Idelvion sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l'ADN ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agent adventice. L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale, ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| IDELVION | 02451352 | CSL BEHRING CANADA INC | Facteur IX de coagulation (Recombiné), Protéine de fusion albumine (rIX-FP) 1000 Unité / Fiole |
| IDELVION | 02489627 | CSL BEHRING CANADA INC | Facteur IX de coagulation (Recombiné), Protéine de fusion albumine (rIX-FP) 3500 Unité / Fiole |
| IDELVION | 02451336 | CSL BEHRING CANADA INC | Facteur IX de coagulation (Recombiné), Protéine de fusion albumine (rIX-FP) 250 Unité / Fiole |
| IDELVION | 02451360 | CSL BEHRING CANADA INC | Facteur IX de coagulation (Recombiné), Protéine de fusion albumine (rIX-FP) 2000 Unité / Fiole |
| IDELVION | 02451344 | CSL BEHRING CANADA INC | Facteur IX de coagulation (Recombiné), Protéine de fusion albumine (rIX-FP) 500 Unité / Fiole |