Sommaire des motifs de décision portant sur Velcade

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Velcade

Bortézomib, 3,5 mg/fiole, Poudre lyophilisée pour injection, Intraveineuse

Janssen-Ortho Inc.

No de contrôle de la présentation : 90084

Émis le : 2005-12-29

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiens à maintenir et à améliorer leur santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :

  • en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé des aliments;
  • et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), VELCADE*, Bortezomib, 3.5 mg/vial, Lyophilized Powder for Injection, Janssen-Ortho Inc., Submission Control No. 090084

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Velcade

Fabricant/promoteur :

Janssen-Ortho Inc.

Ingrédient médicinal :

Bortézomib sous forme d'ester boronique de mannitol

Dénomination commune internationale :

Bortézomib

Concentration :

3,5 mg/fiole

Forme posologique :

Poudre lyophilisée pour injection

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02262452

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent antinéoplasique

Ingrédients non médicinaux :

Mannitol

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle; no de contrôle 090084

Date de la présentation :

2004-03-01

Date de l'autorisation :

2005-01-27

* Marque de commerce de Millennium Pharmaceuticals, Inc. Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence.

2 Avis de décision

Le 27 janvier 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité pour l'agent antidans le cadre de la politique Avis de conformité avec conditions (AC-C), portant sur l'agent antinéoplastique Velcade. Le produit a été autorisé dans le cadre d'un avis de conformité avec conditions à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité d'une étude de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. On doit aviser les patients que l'autorisation de commercialisation était émis avec conditions.

Velcade contient l'ingrédient actif bortézomib, qui agit comme inhibiteur sélectif réversible du protéasome. Le protéasome joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie à l'intérieur des cellules; toute perturbation de ce processus cellulaire normal peut entraîner la mort cellulaire. Les expériences ont permis d'établir la cytotoxicité du bortézomib pour différents types de cellules cancéreuses. Le bortézomib a réduit la croissant tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, don't le myélome multiple.

L'innocuité et l'efficacité de Velcade ont été évaluées dans le cadre d'essais cliniques portant sur 202 patients, dont 183 étaient atteints d'un myélome récidivant et réfractaire, quit avaient reçu au moins 2 traitements antérieurs et chez qui la maladie avait progressé au cours du dernier traitement. L'efficacité était fondée sur les taux de réponse. Le taux de réponse global était de 28 %. Aucun essai comparatif n'a été effectué pour démontrer les avantages cliniques, par exemple une amélioration du taux de survie.

Velcade est indiqué dans le traitement du myélome multiple chez les patients qui ont eu une rechute à la suite d'un traitement de première intention et qui sont réfractaires à leur traitement le plus récent. Le traitement doit être instauré et administré sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié, ayant de l'expérience dans le traitement antinéoplastique.

Velcade est offert en fiole de 10 mL renfermant 3,5 mg de bortézomib sous forme d'ester boronique de mannitol. Le médicament est contra-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à tout autre excipient.

La dose initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, administrée par injection intraveineuse en bolus deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11), suivie d'une période de repos de 10 jours (jours 12 à 21). Cette période de 3 semaines constitue un cycle de traitement. Il faut attendre au moins 72 heures entre les doses consécutives de Velcade administrées par voie intraveineuse.

Les conditions détaillées relatives à l'usage de Velcade sont décrites dans la monographie de produit.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Procédés de fabrication et contrôles de processus

Les produits utilisés dans la fabrication de la substance médicamenteuse (bortézomib) sont jugés appropriés et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.

Caractérisation

Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits sont conformes aux normes établies par la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse de lots, et ils sont par conséquent jugés acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants et permettent de justifier les spécifications de la substance médicamenteuse.

Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées conformes aux spécifications de la substance médicamenteuse.

Stabilité

À la lumière des données soumises sur la stabilité, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la période d'entreposage ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Velcade est offert en fioles de 10 mL dans des emballages individuels en carton contenant 3,5 mg de bortézomib sous forme d'ester boronique de mannitol, qui se présente comme une poudre ou poudre agglomérée blanc à blanc cassé.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les changements apportés aux procédés de fabrication et à la formulation pendant toute la durée de la mise au point du produit ont été examinés et jugés acceptables. Plusieurs études ont été effectuées à l'appui du type d'excipients et des concentrations proposées pour le produit pharmaceutique, et elles ont été jugées acceptables.

Procédés de fabrication et contrôles en course de fabrication

Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants et permettent de justifier les spécifications du produit médicamenteux.

Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées conformes aux spécifications du produit médicamenteux.

Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits sont conformes aux normes établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse de lots, et ils sont par conséquent jugés acceptables.

Stabilité

À la lumière des données soumises sur la stabilité, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la période d'entreposage de 24 mois, à une température de 15 à 30 °C, proposée pour Velcade est considérée comme satisfaisante.

Après reconstitution selon les directives, Velcade peut être entreposé à
25 °C. Une fois reconstitué, Velcade doit être administré dans un délai de huit heures. La substance reconstituée peut être entreposée dans la fiole original et/ou la seringue avant l'administration. Le produit peut être conservé dans la seringue pendant une durée allant jusqu'à trois heures; toutefois, la période totale d'entreposage de la substance reconstituée ne doit pas dépasser huit heures lorsqu'elle est exposée à un éclairage intérieur normal.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement répondent aux exigences énoncées dans les bonnes pratiques de fabrication (BPF), et sont jugés acceptables pour les produits fabriqués sur place.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

S/O

3.1.5 Résumé et conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Velcade montre que la substance pharmaceutique et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation du produit ont été menées, et des contrôles adéquats ont été mis en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études in vitro et in vivo ont été menées pour caractériser l'activité du bortézomib (Velcade) sur le protéasome et évaluer ses effets sur la croissance d'un vaste éventail de lignées de cellules cancéreuses et de modèles tumoraux, notamment le myélome multiple.

Les études pharmacodynamiques primaires ont montré que le bortézomib agit de la façon suivante :

  • Il inhibe l'activité du protéasome1. Les études portant sur la sous-unité 20S du protéasome isolée à partir de réticulocytes de lapins et sur différents isoformes du protéasome ont montré que le bortézomib inhibe l'activité du protéasome et semble sélectif à l'égard de la sous-unité 20S, par rapport à d'autres protéases. L'inhibition de l'activité du protéasome 20S est réversible, mais la constante Kf de l'inhibition était de beaucoup supérieure à la constante du processus inverse; de plus, dans les conditions testées, l'inhibition était relativement constante dans les différentes préparations de protéasome. On a également constaté une inhibition réversible dans les études effectuées sur des rats et des souris, et des effets antitumorogéniques in vivo ont été observés dans un certain nombre de modèles tumoraux de souris. Les résultats d'une étude effectuée sur des rats indiquent que la durée de l'inhibition du protéasome augmente avec l'administration de doses multiples, comparativement à une dose unique.
  • Il a induit une apoptose, mais n'avait aucun effet sur les taux de paraprotéine en dehors de la mort cellulaire lorsqu'on a évalué ces taux in vitro dans une lignée cellulaire de myélome multiple2.
  • Il n'a montré aucun effet sur la fonction des cellules souches hématopoïétiques. Chez les souris, le traitement par le bortézomib n'a pas empêché les cellules souches hématopoïétiques survivantes de former des colonies in vitro, et les cellules des animaux traités par le bortézomib étaient toujours fonctionnelles car elles ont donné lieu, dans une greffe de moelle osseuse, à une reconstitution complète des cellules du sang périphérique.
  • Il a conservé sa cytotoxicité in vitro en présence d'un système de pompe-efflux conférant une résistance médicamenteuse à d'autres agents chimiothérapeutiques. Il avait un effet antiprolifératif et cytotoxique à basse concentration sur une vaste gamme de lignées de cellules cancéreuses et de cellules cancéreuses fraîchement isolées.
  • Il exerçait un effet antitumorogénique additionnel en association avec une radiothérapie et d'autres agents chimiothérapeutiques, dans des modèles in vivo. Son effet éventuel sur les tumeurs réfractaires à la chimiothérapie et ses avantages thérapeutiques additionnels n'ont pas encore été démontrés sur le plan clinique
  • Il n'a montré aucune affinité ni effet significatifs sur les récepteurs, les canaux ioniques et les enzymes qui ont été criblés, notamment les principaux récepteurs responsables de la régulation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. Malgré la haute sélectivité du bortézomib pour le protéasome, une seule dose de bortézomib a eu un effet significatif sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle des animaux à l'étude, à un faible multiple de la dose et de l'exposition cliniques. Les risques potentiels relevés au cours des études précliniques sont justifiables en regard de l'indication et des avantages cliniques. Il faut poursuivre les études précliniques portant sur l'étiologie de ces changements, et en prévoir d'autres; les résultats de ces études devront être fournis à l'appui de toute présentation ultérieure.

Aucune étude pharmacodynamique secondaire n'a été effectuée à l'égard du bortézomib.

1 Le protéasome est un complexe à plusieurs composantes présent dans toutes les cellules et l'un des principaux responsables de la dégradation des protéines et des peptides dans les cellules PRO et eucaryotes. On croit que le protéasome joue un rôle dans l'adhésion cellulaire, la chimiotaxie, l'angiogenèse et la division cellulaire, qui peuvent contribuer à la croissance tumorale; la sous-unité 20S du protéasome est nécessaire à l'activité catalytique in vivo du protéasome.

2 Le myélome multiple est une lymphopathie maligne de lignée B. Les cellules plasmatiques cancéreuses subissent une prolifération clonale produisant une forme d'immunoglobuline monoclonale à chaîne lourde et/ou légère appelée paraprotéine (protéine M). Le taux de paraprotéine dans le sérum et/ou les urines est un marqueur du fardeau tumoral et, à ce titre, permet d'évaluer la réponse au traitement.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption n'a pas été caractérisée de façon approfondie.

Distribution

Les profils cinétiques et métaboliques du bortézomib étaient semblables chez les rats, les singes et les humains. Le bortézomib est distribué rapidement après l'administration intraveineuse (IV). Dans les études chez les animaux, les plus fortes concentrations tissulaires se trouvaient au début dans les organes de l'excrétion et du métabolisme, les tissus liés aux fonctions endocrine et sécrétoire et les régions formées de cellules à division rapide. On a décelé une radioactivité dans l'hypophyse et les plexus choroïdes, ce qui porte à croire que le produit peut pénétrer dans ces parties du système nerveux central. De façon générale, les concentrations tissulaires diminuaient avec le temps, à l'exception des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, où les concentrations les plus élevées ont été observées au moment du dernier échantillonnage chez le singe (144 heures) et à 24 et 48 heures chez le rat. Les résultats des analyses cinétiques des études comportant des doses répétées concordent avec l'accumulation constatée lors de la répétition de doses dans le cadre du schéma posologique clinique, et un état stable a été atteint aussi bien chez le rat que chez le singe. Les données cinétiques pour l'humain sont limitées mais conformes à l'accumulation observée chez l'humain.

Métabolisme

Le bortézomib était fortement métabolisé; plus de 30 métabolites ont été relevés. La principale voie métabolique était la déboronation médiée par le cytochrome (CYP). Peu d'études ont été faites pour caractériser les effets du métabolite déboroné, mais en général il n'agissait pas comme inhibiteur du protéasome.

Le bortézomib ne s'est pas révélé un inhibiteur puissant des isoformes CYP et il apparaît peu probable qu'il influe sur la clairance de médicaments administrés en concomitance. Toutefois, on n'a pas évalué l'effet d'inducteurs/inhibiteurs puissants sur la clairance du bortézomib. Vu le métabolisme important du bortézomib, il est important d'évaluer les interactions médicamenteuses éventuelles entre le bortézomib et des agents dont on sait qu'ils exercent un puissant effet stimulateur ou inhibiteur, en particulier sur les isoformes CYP 3A4. Des mises en garde dans la monographie de produit sur la possibilité d'interaction médicamenteuses sont soulignées.

Excrétion

Le bortézomib était éliminé par le système hépato-biliaire et par le rein; chez le rat, la principale voie d'élimination est l'excrétion biliaire tandis que chez le singe, l'élimination se fait davantage par le rein. On n'a pas caractérisé la voie d'élimination chez l'humain mais, à la lumière des études sur les animaux révélant une clairance hépatique et une clairance rénale quantitativement importantes, il faut déterminer plus précisément les effets potentiels de l'insuffisance rénale ou hépatique sur l'élimination du bortézomib. Des mises en garde à ce sujet figurent dans la monographie de produit.

Aucune étude n'a été menée sur le transfert placentaire du bortézomib et sur son excrétion éventuelle dans le lait. Même si ces données ne sont pas absolument nécessaires étant donné l'indication qui fait l'objet de la présentation, la monographie de produit comporte une mention à ce sujet.

3.2.3 Toxicologie

La toxicité des doses administrées en bolus ou de manière répétée a été évaluée chez les rats et les singes. Ces espèces constituent des modèles convenables pour l'évaluation de la toxicité du bortézomib et de ses métabolites, étant donné que leur métabolisme est qualitativement semblable à celui des humains. Le choix des espèces était acceptable et les études étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et ont été menées conformément aux lignes directrices S4A de l'ICH.

Des études ont été menées pour évaluer la génotoxicité et les effets sur le développement embryonnaire et foetal. Par contre, on n'a pas étudié de façon spécifique la carcinogénicité, la fécondité, le développement embryonnaire précoce ainsi que le développement prénatal et postnatal. Dans les études sur les lapins, on n'a pas déterminé les effets de l'exposition à la dose administrée chez les femelles gravides. Étant donné l'indication qui fait l'objet de la présentation, l'absence de caractérisation de ces effets est acceptable.

Les concentrations plasmatiques du médicament ont été déterminées dans les études de toxicité mais il pourrait y avoir une exposition accrue, encore indéterminée, par suite de l'administration de doses répétées chez les humains tout comme chez d'autres espèces. La dose administrée a été mesurée en mg/m2 de manière à ce qu'on puisse comparer les résultats obtenus chez différents animaux aux résultats éventuels obtenus avec la dose clinique (1,3 mg/m2).

Études de toxicité à dose unique

Lorsque le médicament était administré en une seule dose par voie intraveineuse en bolus, la dose létale était de 1,8 mg/m2 et de 3,0 mg/m2 chez le rat et le singe, respectivement. Chez le singe, la morbidité semble être due aux effets du médicament sur la tension artérielle et sur la fréquence cardiaque. La marge était mince entre la dose létale et les doses non létales après une administration en dose unique chez toutes les espèces étudiées (souris, rat, singe et chien).

Études de toxicité à doses répétées

Les études étaient conformes aux BPL et ont été menées conformément aux lignes directrices S4A de l'ICH.

Dans les études sur les souris, les rats, les singes et les chiens, la marge était mince entre la dose létale et les doses non létales après une administration de doses répétées.

Les résultats indiquent qu'une dose unique de bortézomib avait des effets significatifs sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle chez les animaux à de faibles multiples de la dose et de l'exposition cliniques. L'indication et les avantages cliniques (voir la Section 3.4.1, Évaluation des avantages et des risques) justifient ce risque, mais l'une des conditions associées à la délivrance d'un Avis de conformité avec conditions est justement que les études précliniques en cours et prévues sur l'étiologie de ces changements soient soumises pour révision.

Après l'administration de doses répétées chez les rats comme chez les singes, le bortézomib a induit une toxicité visant plusieurs organes. Les effets chez les animaux étaient semblables à certains des effets secondaires observés dans les essais cliniques (voir la Section 3.3.3, Innocuité clinique). Chez les animaux, l'administration de doses répétées était associée à une neuropathie périphérique, à des diminutions du taux de globules rouges et de plaquettes et à des changements dans les tissus ou les organes lymphoïdes, le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins, les testicules et les ovaires. Les lésions des systèmes hématopoïétique et lymphatique et gastro-intestinal sont considérées comme des facteurs contribuant à l'état débilitant et aux décès prématurés et de létalité observés dans les modèles animaux lors des études de toxicité à doses répétées.

La létalité liée au bortézomib est apparue après des cycles multiples (administration bi-hebdomadaire pendant 2 semaines, suivie de 10 jours de repos) à une dose de 0,9 mg/m2 chez les rats et les singes, c.-à-d. à une dose inférieure à la dose clinique proposée. Les avantages cliniques pour l'indication faisant l'objet de la présentation justifient ce risque. Toutefois, étant donné que les effets sont généralement proportionnels à la dose, il est important que la mise en garde concernant la réduction de la dose et/ou l'arrêt du traitement aux premiers signes de toxicité soit bien en évidence dans la monographie de produit.

Dans les essais cliniques, le bortézomib a été associé à une neuropathie périphérique sensorielle. Dans les essais sur la neurotoxicité périphérique chez le singe, on a constaté que l'incidence augmente avec la dose et/ou la durée du traitement. De plus, les changements semblent persister après l'arrêt du traitement.

Les effets du bortézomib sur le système nerveux central (SNC) soulèvent des préoccupations. Dans les études sur la pharmacocinétique, on a détecté de petites quantités de bortézomib dans les plexus choroïdes et dans l'hypophyse. Dans les études sur les effets chroniques chez le rat et le singe, on a procédé à des prélèvements supplémentaires de tissus nerveux et les résultats indiquent que la distribution dans le SNC était limitée chez les animaux, et on n'a pas observé de toxicité au niveau du SNC. Il sera capital d'effectuer une surveillance post-commercialisation des effets sur le SNC. Les avantages cliniques du médicament pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire l'emportent sur ce risque théorique.

Génotoxicité

La batterie de tests menés pour évaluer la toxicité génétique du bortézomib étaient conformes à la ligne directrice S2B de l'ICH; ces tests incluaient des études valides conformes aux BPL qui ont permis d'évaluer la mutagénicité bactérienne, un test visant à déceler les aberrations chromosomiques chez les mammifères et un test in vivo pour évaluer les effets chromosomiques. Selon les résultats obtenus, le bortézomib n'est pas mutagène mais présente une activité clastogène dans les tests in vitro effectués sur des cellules de mammifères. Cette dernière activité était attribuable à l'interruption du cycle cellulaire découlant de l'inhibition du protéasome.

Cancérogénicité

Aucune étude n'a été menée sur la cancérogénicité du médicament, mais ce type d'étude n'est pas nécessaire étant donné l'indication actuelle (ligne directrice S1A de l'ICH).

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

On a évalué les effets du médicament sur le développement embryonnaire et foetal chez des rates et des lapines gravides en leur injectant quotidiennement du bortézomib par voie intraveineuse pendant la période d'organogenèse, conformément à la ligne directrice S5A de l'ICH. Aucune étude n'a été menée expressément pour évaluer les effets sur la fécondité ainsi que sur le développement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnatal. Étant donné l'indication pour laquelle une autorisation est demandée, l'absence de caractérisation de ces effets est acceptable.

Une étude de 6 mois sur la toxicité chez les rats a révélé des effets dégénératifs au niveau des ovaires à une dose de ≥ 0,3 mg/m2 et des modifications dégénératives dans les testicules à une dose de 0,9 à 1,2 mg/m2. Étant donné ces résultats chez le rat, il est important que l'étiquette du produit contienne une mise en garde concernant une éventuelle réduction de la fertilité. Le bortézomib n'avait pas d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais avait un effet létal pour l'embryon chez le lapin. Étant donné la toxicité pour les lapins femelles, le bortézomib a été évalué à des doses inférieures à la dose clinique. Il convient d'inclure dans la monographie de produit une mise en garde recommandant aux femmes d'éviter de devenir enceinte pendant le traitement.

Tolérance locale

Le produit reconstitué n'a pas causé d'irritation après une administration IV ou sous-cutanée, mais en a causé une après administration périvasculaire et intramusculaire.

3.2.4 Questions d'ordre non clinique/recommandations

D'après les études de toxicité à dose unique, les effets du bortézomib sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque semblent être la cause de la morbidité. Les études de toxicité à doses répétées inférieures à la dose thérapeutique ont révélé que le bortézomib induit une toxicité visant plusieurs organes sans réversibilité complète après l'arrêt du traitement. On a établi que les effets chez les animaux sont semblables aux effets secondaires observés dans les essais cliniques. L'administration de doses répétées chez les animaux est associée à une neuropathie périphérique, à une diminution du taux de globules rouges et de plaquettes et à des modifications dans les tissus/organes lymphoïdes, le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins, les testicules et les ovaires. Les effets étaient généralement proportionnels à la dose. La monographie de produit comporte des mises en garde bien claires qui recommandent de réduire la dose et/ou de cesser le traitement aux premiers signes de toxicité.

Étant donné l'importante toxicité aiguë du bortézomib observée chez toutes les espèces dans les études précliniques, toxicité qui semblait être causée par des modifications cardiovasculaires proportionnelles à la dose, et l'incidence élevée d'événements cardiovasculaires reliés au bortézomib dans les essais cliniques, le promoteur devra soumettre les résultats d'autres études cardiovasculaires menées chez des chiens, pour appuyer toute demande ultérieure. Il devra notamment évaluer la chronologie et l'étiologie potentielle des changements cardiovasculaires, notamment par une surveillance appropriée des électrolytes, de l'équilibre acide/base et des modifications physiologiques et hémodynamiques au cours des 24 premières heures suivant l'administration. Le promoteur devra également soumettre une évaluation neurologique (test d'Irwin) chez le rat, à des fins d'examen.

Malgré les questions en suspens relevées ci-dessus, Velcade est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple - une maladie qui met la vie en danger - qui ont fait une rechute à la suite du traitement de première intention et qui sont réfractaires à leur dernier traitement. À la lumière des données précliniques, il n'y a pas de raison de refuser l'autorisation demandée pour Velcade, pour l'indication proposée. Des mesures de précaution figurent dans la monographie de produit.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

Pharmacodynamique

Les effets inhibiteurs du bortézomib sur le protéasome ont été évalués dans trois études de phase 1 à doses progressives et deux études de phase 2. Les études de phase 1 à doses progressives avaient pour but de définir les profils de toxicité et de déterminer le schéma posologique approprié pour les études de phase 2. Les essais de phase 1 portaient sur 123 patients souffrant d'un cancer avancé à qui l'on a administré des doses unitaires de bortézomib par voie IV en bolus allant de 0,13 mg/m2 à 2,0 mg/m2. Étant donné qu'une activité antitumorale a été observée dans les études de phase 1, on a décidé d'entreprendre deux études de phase 2 (M34100-025 et M34100-024) sur des patients atteints d'un myélome multiple3.

Dans toutes les études de phases 1 et 2, on a noté une inhibition maximale moyenne du protéasome du même ordre, ainsi qu'une variabilité similaire d'un sujet à l'autre. Les valeurs témoins du protéasome 20S avant le traitement étaient variables, ce qui explique les différences importantes entre les données obtenues après l'administration de faibles doses de bortézomib et celles enregistrées avant l'administration subséquente de doses de bortézomib. Selon le promoteur, on a obtenu des résultats robustes pour les niveaux d'inhibition du protéasome élevés observés à la suite de l'administration de doses cliniques appropriées de bortézomib; d'une étude à l'autre, on a pu constater les mêmes effets proportionnels à la dose pour une inhibition maximale, et les résultats concordaient à différents points du cycle de traitement et d'un cycle à l'autre; de plus, les intervalles de valeurs étaient proches, pour une inhibition maximale, d'une étude à l'autre. Néanmoins, on a noté une grande variabilité dans les niveaux d'inhibition et dans la cinétique de récupération.

Il existe une relation dose-effet et une relation entre la concentration plasmatique et l'inhibition du protéasome, mais elles sont basées sur un nombre limité de patients pour lesquels on dispose de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La chronologie de l'inhibition du protéasome se caractérisait par un rétablissement partiel de l'activité du protéasome dans les 6 à 24 heures, suivi de niveaux d'inhibition faibles persistants et variables jusqu'à la dose suivante. Les doses associées à un niveau élevé d'inhibition se situaient entre 1,0 mg/m2 et 2,0 mg/m2. Chez les patients présentant un myélome multiple réfractaire, le niveau d'inhibition du protéasome semblait ne pas être relié au taux de réponse observé. Les analyses multiples n'ont pas révélé de relations significatives entre le degré d'activité du protéasome 20S et la réponse au traitement ou un changement maximal par rapport à la valeur de référence de la protéine M.

Le schéma posologique choisi pour les études de phase 2 était fondé sur les résultats pharmacodynamiques obtenus lors des essais précliniques et sur les résultats des études de phase 1. Les études ont démontré un manque de corrélation entre l'inhibition du protéasome et la toxicité. L'évaluation était basée sur les observations cliniques, pour la toxicité limitant la posologie et la dose maximale tolérée. La dose maximale tolérée de bortézomib allait de 1,04 mg/m2 à 1,6 mg/m2, selon la posologie. L'administration intermittente entraînait une inhibition de l'activité du protéasome élevée et transitoire, mieux tolérée que l'inhibition soutenue; les concentrations revenaient à leurs niveaux préalables au traitement et l'activité protéasomique reprenait entre les doses et les cycles, ce qui minimisait la toxicité. Le schéma posologique d'administration bi-hebdomadaire était fondé sur un retour aux niveaux de référence (après environ 72 heures) et sur les données à l'appui selon lesquelles on parvenait à une meilleure tolérance avec une période de repos après deux semaines d'administration bi-hebdomadaire. Toutefois, la reprise de l'activité protéasomique de référence n'était pas un prérequis pour la poursuite du traitement.

Il n'a été fait mention d'aucune étude officielle visant à évaluer les effets de l'âge, du sexe, de la race, de l'insuffisance rénale ou hépatique et de la médication concomitante sur la pharmacocinétique et sur la durée de l'inhibition du protéasome 20S par le bortézomib.

Le fait que le bortézomib ait été éliminé rapidement dans un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine réduite indique que l'excrétion n'est pas influencée par les variations de la clairance de la créatinine (de 31 mL/min à 169 mL/min, qui sont des taux représentatifs d'une fonction rénale normale ou d'un dysfonctionnement modéré) mais aucun patient ne souffrait d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). L'effet éventuel d'une insuffisance rénale allant de modérée à sévère sur l'inhibition de l'activité du protéasome 20S par le bortézomib et l'excrétion terminale n'a pas été évalué dans cette étude. Les essais de phase 2 sur le myélome multiple comptaient 10 patients présentant une clairance de la créatinine se situant entre 10 mL/min et 30 mL/min, mais les concentrations n'ont pas été mesurées à leur pic ni sur un grand nombre de cycles.

3 Plusieurs mécanismes distincts pourraient expliquer les effets antinéoplasiques du bortézomib sur le myélome multiple : inhibition des voies de transmission de signaux pour la croissance cellulaire et induction d'une apoptose, inhibition de l'activation du facteur nucléaire κβ avec inhibition des molécules d'adhésion cellulaire, production de facteurs angiogènes et d'IL-6 et réduction de l'adhérence des cellules du myélome aux cellules stromales de la moelle osseuse. Dans les cellules du myélome multiple, on observe une surexpression de la protéine IL-6, qui a un effet important sur la croissance ainsi qu'un effet anti-apoptotique sur les cellules du myélome multiple.

Pharmacocinétique

Nous ne disposons que de données limitées pour la caractérisation de la pharmacocinétique du bortézomib à la dose recommandée chez les patients atteints d'un myélome multiple. Toutefois, les données soumises sont jugées suffisantes pour permettre une évaluation des avantages par rapport aux risques du Velcade dans le traitement d'un myélome multiple récidivant et réfractaire.

Les résultats des profils concentration plasmatique-temps du bortézomib révèlent une distribution rapide et étendue à partir de la circulation systémique; la phase de distribution initiale avait une demi-vie estimée à 30 minutes, suivie d'une demi-vie d'excrétion d'une durée de 9 à 15 heures. Après l'administration de doses multiples de bortézomib, l'exposition systémique a doublé, ce qui a entraîné une diminution de la clairance. La durée de la demi-vie de l'excrétion finale a été multipliée par deux. Des résultats semblables ont été constatés dans les études sur des animaux.

Le profil cinétique du bortézomib n'a pas été caractérisé de façon approfondie. Le promoteur devra soumettre les résultats d'études supplémentaires pour appuyer toute demande de présentation d'utilisation élargie.

Les données soumises sont insuffisantes pour les raisons suivantes :

  • Les données présentaient des limites du fait que très peu de patients ont reçu une monothérapie. L'échantillonnage présentait également des limites pour ces patients, et certains prélèvements se situaient sous le seuil quantitatif établi pour le dosage biologique.
  • La cinétique a été évaluée selon une fourchette posologique étroite, et très peu de conclusions ont pu être tirées sur la relation dose-effet.
  • Une très grande variabilité entre sujets a été signalée, mais aucune raison cinétique n'a été clairement définie (on a invoqué une distribution rapide et des prélèvements peu fréquents, mais cette explication n'a pas été confirmée).
  • On a observé une accumulation après 3 doses du cycle 1 chez des patients traités par le bortézomib en association avec la gemcitabine, mais aucune donnée n'était disponible pour la monothérapie ou le recours à plusieurs cycles. Les données présentaient des limites, mais indiquaient de façon uniforme une accumulation du bortézomib chez les humains. La diminution de la clairance après des doses répétées pourrait entraîner une accumulation et une toxicité au fil du temps si aucun ajustement n'est apporté au traitement.
  • On n'a pas étudié les voies d'excrétion chez les humains. Des études sur des animaux ont permis d'obtenir des données sur les voies d'excrétion hépatique, urinaire et biliaire, ce qui porte à croire que la clairance hépatique tout comme la clairance rénale sont quantitativement importantes. On ne dispose pas de suffisamment de données cliniques pour une analyse de l'effet de l'insuffisance hépatique ou de l'insuffisance rénale modérées à sévères sur l'excrétion finale du bortézomib.
  • On n'a pas mené d'études sur les interactions (inducteurs et inhibiteurs de la CYP 3A4 et de la CYP 2C19).
  • L'influence du sexe, de l'âge ou de la race sur la pharmacocinétique n'a pas été étudiée.
  • On ne s'est pas penché non plus sur le transfert placentaire du bortézomib et son excrétion dans la bile.

3.3.2 Efficacité clinique

Dans deux études multicentriques de phase 2 à étiquetage en clair et non comparatives (M34100-025 et M34100-024), on a utilisé du bortézomib en monothérapie ou en association avec la dexaméthasone pour établir l'efficacité et l'innocuité du bortézomib chez des sujets atteints d'un myélome multiple en rechute (et réfractaires, dans l'étude M34100-025), pendant une durée maximale de 8 cycles.

L'étude de base, soit la M34100-025, comptait 202 patients souffrant d'un myélome multiple, dont 91 % étaient en rechute et réfractaires au traitement et avaient reçu au moins deux traitements antérieurs à une dose de 1,3 mg/m2 administrée par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant deux semaines, suivis d'une période de repos de 10 jours, pendant au plus 8 cycles de traitement. Les données sur l'efficacité et l'innocuité avaient été fournies par l'étude M34100-024, qui avait porté sur 54 patients sélectionnés aléatoirement, en rechute après un traitement de première intention consistant en une à deux doses de bortézomib, de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2, administrées à la même fréquence que dans l'étude M34100-025. On a permis l'utilisation de la dexaméthasone dans les deux études pour les patients qui ne répondaient pas au bortézomid en monothérapie. Ces études de phase 2 avaient pour principal objectif de déterminer le taux global de réponse au traitement par le bortézomib en monothérapie; ce taux de réponse servait de mesure indirecte de la survie, et les paramètres secondaires étaient le temps avant la progression et le taux de survie.

Par ailleurs, l'une des mesures de l'efficacité était l'électrophorèse en série des protéines sériques, laquelle devait permettre de déterminer les taux d'immunoglobulines dans le sérum4. Les autres mesures comprenaient l'électrophorèse des urines et le typage immunologique de la composante M, ainsi que l'analyse de la biopsie et de l'aspirat de moelle osseuse, les données de laboratoire et l'étude squelettique. Le principal objectif était de déterminer le taux global de réponse. Parmi les objectifs et les mesures de l'efficacité secondaires, on note le temps avant l'événement, le temps avant la réponse, la durée de la réponse, le temps avant la progression, le taux de survie et les avantages cliniques (amélioration du taux d'immunoglobulines autres que la protéine M, de la fonction rénale, du taux d'hémoglobine, de la performance et de la qualité de vie, ainsi que réduction du taux de paraprotéine liée au myélome). L'évaluation de l'efficacité et la détermination de la réponse étaient fondées sur les critères établis par Blade5, et toutes les données sur la réponse au traitement ont été passées en revue par un comité de révision indépendant.

Cinq patients des 193 patients visés par l'analyse en intention de traiter (patients traités par n'importe quelle quantité du médicament à l'étude) ont été exclus des analyses d'efficacité en raison du caractère inadéquat du traitement antérieur. Sur les 188 patients pouvant être évalués, on a observé une réponse complète6 (RC) chez 5 (2,7 %) et des réponses partielles (RP) chez 47 (25 %) des patients. La réponse était rapide, à 38 jours, et elle était uniforme d'une catégorie de réponse à l'autre.

Les données à l'appui étaient tirées de l'étude M34100-024; on a analysé la réponse obtenue au niveau de la paraprotéine avec tous les types de traitement et l'on a constaté que 50 % des patients recevant une dose de 1,3 mg/m2 (41 % chez ceux recevant une dose de 1,0 mg/m2) affichaient une réduction ≥ 50 % du taux de protéine M. Il ressort donc clairement qu'une dose de 1,0 mg/m2 induit une activité et qu'il est justifié de poursuivre l'utilisation du bortézomib à cette dose chez les patients qui ont dû réduire leur dose en raison d'effets indésirables. Dans l'étude M34100-025, les résultats ont également révélé que les réductions de dose n'influaient pas sur les taux de réponse au bortézomib7 (RP) chez 47 (25 %) des patients. La réponse était rapide, à 38 jours, et elle était uniforme d'une catégorie de réponse à l'autre.

Les données à l'appui étaient tirées de l'étude M34100-024; on a analysé la réponse obtenue au niveau de la paraprotéine avec tous les types de traitement et l'on a constaté que 50 % des patients recevant une dose de 1,3 mg/m2 (41 % chez ceux recevant une dose de 1,0 mg/m2) affichaient une réduction ≥ 50 % du taux de protéine M. Il ressort donc clairement qu'une dose de 1,0 mg/m2 induit une activité et qu'il est justifié de poursuivre l'utilisation du bortézomib à cette dose chez les patients qui ont dû réduire leur dose en raison d'effets indésirables. Dans l'étude M34100-025, les résultats ont également révélé que les réductions de dose n'influaient pas sur les taux de réponse au bortézomib8. Dans le groupe des sujets à qui l'on a administré le bortézomib en monothérapie, on a observé une réponse au traitement chez 32 (42 %) des 76 patients qui ont dû réduire leur dose en raison d'effets indésirables.

4 Dans le sérum des patients présentant une néoplasie des cellules plasmatiques, on note un accroissement des gammaglobulines, avec un pic prononcé de la composante M (monoclonale). La quantité de composante M dans le sérum est une mesure fiable du fardeau tumoral.

5 Les critères de Blade figurent sur le site Web suivant : http://www.multiplemyeloma.org/treatments/3.08.02.table_1.html.

6 Pour qu'il y ait réponse complète, on exige la disparition à 100 % de la protéine monoclonale originale du sang et des urines dans au moins 2 déterminations par immunofixation, à un intervalle d'au moins 6 semaines, et une concentration < 5 % des cellules plasmatiques dans la moelle osseuse dans au moins 2 déterminations pendant au moins 6 semaines, ainsi qu'une stabilisation des symptômes osseux et du taux calcique.

7 Pour qu'il y ait réponse partielle, on exige une baisse ≥ 50 % de la protéine liée au myélome dans le sérum et une réduction ≥ 90 % de cette protéine dans les urines à au moins 2 occasions, pendant au moins 6 semaines, ainsi qu'une stabilisation des symptômes osseux et du taux calcique.

8 Dans les études de phase 2, le protocole indiquait des modifications de dose pour les toxicités de grade 3 ou 4 dues au médicament : on devait reprendre le traitement à une dose réduite de 1,0 mg/m2 dès le retour à une toxicité de grade 1 ou moins. On permettait également une réduction supplémentaire, soit de 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2.

Sous-populations

En raison de leur petite taille, il est difficile d'interpréter les écarts entre les sous-groupes. Un taux de réponse plus élevé a été observé chez les patients < 65 ans et chez les patients dont le taux de cellules plasmatiques dans la moelle osseuse était ≤ 50 % lors de l'examen préliminaire. On n'a noté aucune différence dans les taux de RC et de RP chez les patients présentant des aberrations du chromosome 13 (marqueur connu d'un pronostic sombre) comparativement aux sujets ne présentant pas d'aberrations chromosomiques, mais on a relevé des taux de réponse inférieurs en présence d'une cytogénétique anormale. Les taux de RC et de RP étaient légèrement inférieurs chez les patients pour qui l'analyse unidimensionnelle avait fait ressortir un taux élevé de β2-microglobulines. On n'a relevé aucune différence dans le taux de RC et de RP selon le type ou le nombre de traitements antérieurs, la durée du myélome multiple et le fait que la maladie ait progressé au cours du traitement ou que la maladie ait progressé ou soit stable depuis le dernier traitement.

D'autres effets au niveau de la réponse ont pu être observés après l'ajout de la dexaméthasone. Dans l'étude M34100-025, 39 % des patients (74 patients) ont reçu de la dexaméthasone et 18 % de ces patients ont affiché une meilleure réponse : 11 % une réponse minime et 7 % une réponse partielle. Dans l'étude M34100-024, 12 patients à 1,3 mg/m2 et 16 patients à 1,0 mg/m2 parmi la population en intention de traiter ayant affiché une réponse sous-optimale au bortézomib, 5 des 12 et 4 des 16 ont présenté une meilleure réponse au traitement associatif, dont une RC par groupe de dose.

Conclusion

À la lumière de certaines données tirées des études de phase 2, il semble que les taux de réponse au bortézomib puissent vraisemblablement prédire des avantages cliniques; de plus, une activité biologique a été mise en évidence tant par des données objectives (réductions dans les paramètres mesurables, notamment les taux anormaux de paraprotéine sérique et le pourcentage de cellules plasmatiques dans la moelle osseuse) que par des données subjectives.

La démonstration finale de l'efficacité dépendait des résultats au niveau de l'activité antitumorale et des taux de réponse obtenus dans l'étude M34100-025, complétés par des données à l'appui provenant de l'étude M34100-024. Chaque patient étant également son propre témoin, on a observé une augmentation par un facteur de 2 à 4 dans le temps avant la progression lors du traitement par le bortézomib en monothérapie, comparativement au traitement antérieur, ainsi qu'un taux médian de survie à 16 mois meilleur que celui prévu dans cette population.

L'étude M34100-024 était une étude de faible puissance qui portait sur une population différente (non réfractaire) à celle étudiée dans l'étude de base, et qui a permis d'évaluer deux doses (1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2) de bortézomib. Le groupe traité par la dose de 1,0 mg/m2 a reçu au total une dose moyenne et une dose médiane plus élevées, et la durée du traitement a été plus longue. Néanmoins, à la lumière des résumés statistiques, on relève des différences concordant avec la relation dose-effet dans le cadre de la monothérapie au bortézomib (taux de réponse et réduction du taux de paraprotéine dans les deux groupes de dose). Même si la petite taille des échantillons empêche toute conclusion définitive, certaines données suggèrent une relation dose-effet au niveau de l'efficacité comme au niveau de l'innocuité. Par conséquent, la dose la plus élevée (1,3 mg/m2) était recommandée comme dose optimale de départ, suivie d'une réduction de dose à 1,0 mg/m2 en cas de toxicité.

D'autres analyses des avantages cliniques ont été effectuées chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Ces analyses étaient de nature exploratoire; elles n'ont pas été définies de façon prospective dans le protocole, et l'évaluation des avantages cliniques des essais non comparatifs et à étiquetage en clair sur lesquels ces analyses étaient fondées ne nous fournit pas d'information valable. Néanmoins, d'autres avantages cliniques ont été observés chez les patients répondant au traitement (RC et RP), notamment une augmentation du taux d'hémoglobine assortie d'une diminution du besoin de transfusions, et une amélioration des taux d'immunoglobulines non liées au myélome. Le traitement et les interventions concomitantes peuvent être des facteurs confusionnels, étant donné qu'aucune restriction n'avait été imposée quant à l'usage d'érythropoïétine ou au recours à des transfusions pendant l'étude. Les données concernant les avantages cliniques n'ont été analysées que pendant la phase de traitement, et l'on n'a pas recueilli de données sur la durée de ces réponses pendant la période de suivi.

On ne peut pas considérer la réponse tumorale comme une mesure indirecte des avantages cliniques, mais la littérature vient confirmer qu'il existe une corrélation entre la réponse et le taux de survie chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant, et que les critères de Blade sont une mesure indirecte permettant vraisemblablement de prédire des avantages cliniques. Les données appuient l'hypothèse selon laquelle des rémissions complètes durables, tout comme une réponse partielle au bortézomib, entraînent des avantages cliniques sur le plan aussi bien de la survie que de l'amélioration d'autres complications dues au myélome.

Aucun essai comparatif adéquat et bien conçu n'a été présenté, et l'on ne peut mesurer avec certitude les avantages cliniques sans référence à un agent actif servant de comparateur, étudié de façon concomitante. Parmi les facteurs confusionnels pouvant influer sur l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité d'un groupe de dose à l'autre, mentionnons l'hétérogénéité des patients, suivant le type et le nombre de traitements de première intention reçus, et les différences entre les groupes de dose dans les valeurs de référence. Des études comparatives sont nécessaires si nous voulons évaluer l'association entre la réponse et la durée de survie, ainsi que les véritables avantages cliniques du bortézomib, chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire

3.3.3 Innocuité clinique

Trois études de phase 1 portaient sur un total de 123 patients présentant des tumeurs hématologiques et solides avancées. Les patients ont reçu du bortézomib en doses unitaires de 0,13 mg/m2 à 2,0 mg/m2 suivant trois schémas posologiques différents.

Les données de la phase 1 ont montré que 54 % des patients se sont retirés : 37 % en raison de la progression de la maladie, qui était moins élevée dans le groupe recevant > 1,3 mg/m2 que dans le groupe recevant < 0,7 mg/m2, et 21 % à cause d'effets indésirables ou de l'apparition d'une toxicité. On a observé une relation dose-effet, avec l'apparition d'effets indésirables menant à l'arrêt du traitement : 7 % à une dose < 0,7 mg/m2, 16 % à une dose située entre 0,7 mg/m2 et 1,3 mg/m2 et 37 % à une dose > 1,3 mg/m2. Les effets les plus courants étaient la fatigue (3 %) et la dyspnée (2 %). Les symptômes de toxicité limitant la posologie (TLP) étaient des diarrhées et une neuropathie sensorielle périphérique à une dose 1,56 mg/m2, administrée suivant le même schéma que celui des essais de phase 2. La thrombopénie, les nausées, la constipation, les diarrhées, les vomissements et les céphalées ont tous augmenté avec la dose. Chez 37 % des patients, au moins un effet indésirable grave a été signalé; la plupart du temps, il s'agissait de pyrexie à 5 %, de dyspnée et de diarrhées à 4 %, de douleurs abdominales et d'hypotension non spécifiée autrement (NSA) à 2 %. L'incidence des effets indésirables graves augmentait avec la dose. Les effets indésirables graves consistaient d'insuffisance respiratoire, de pneumonie, de déshydratation, de thrombose de la veine portale, de septicémie et déshydratation, d'un taux accru de bilirubine, d'infection et iléus accompagnés d'une neuropathie périphérique, d'ascite, de cas d'embolie pulmonaire, d'épanchement péricardique, d'arrêt cardiaque et hypotension, de douleurs abdominales et occlusion intestinale, d'enclavement, d'épanchement pleural, de neuropathie périphérique, d'insuffisance rénale aiguë, de septicémie et thrombose veineuse profonde. On a signalé un cas possible d'hypotension posturale neurogène chez un patient présentant une syncope grave et une hypotension orthostatique. Chez un autre patient, on a observé une grave polyneuropathie axonale sensorimotrice généralisée, une légère occlusion intestinale et une détresse respiratoire sévère qui a causé le décès après l'étude.

Deux études de phase 2 (M34100-024 et M34100-025) portaient sur 256 patients atteints d'un myélome multiple, 28 faisaient partie d'un groupe recevant une dose de 1,0 mg/m2 et 228, d'un groupe recevant une dose de 1,3 mg/m2. On a mesuré l'innocuité chez tous les sujets.

Les résultats des études de phase 2 coïncidaient avec ceux des études de phase 1 en ce qui concerne les organes cibles pour la toxicité, ainsi que la relation entre la dose et les effets indésirables. La dose la plus faible, soit 1,0 mg/m2, était plus facilement tolérée que la dose de 1,3 mg/m2; 39 % des patients recevant la dose de 1,3 mg/m2 ont terminé l'étude, comparativement à 67 % chez les sujets traités par une dose de 1,0 mg/m2; et 23 % des patients à la dose de 1,3 mg/m2 se sont retirés en raison d'effets indésirables, comparativement à 11 % des patients à la dose de 1,0 mg/m2. Une exposition accrue au bortézomib était associée à une apparition plus fréquente des effets indésirables les plus communs (constipation, pyrexie, dyspnée, étourdissements, dépression, anxiété, rigor, hypoesthésie et douleurs) et à des taux supérieurs d'effets indésirables graves et d'arrêt du traitement. Les effets indésirables suivants ont été signalés plus souvent (≥ 10 %) dans le groupe recevant la dose de 1,3 mg/m2 (N = 228) que dans le groupe recevant 1,0 mg/m2 (N = 28) : nausées (64 % contre 46 %), diarrhées (51 % contre 25 %), constipation (43 % contre 32 %), thrombopénie (42 % contre 32 %), vomissements (36 % contre 14 %), anorexie (32 % contre 11 %), neuropathie périphérique NSA (30 % contre 18 %), neutropénie (23 % contre 11 %) et déshydratation (18 % contre 0 %).

Dans l'étude M34100-025, où la plupart des patients ont été traités à la dose proposée de 1,3 mg/m2 pendant les premiers cycles, les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement étaient les suivantes : neuropathie périphérique (4 %), thrombopénie (4 %), diarrhées et progression de la maladie (3 %), déshydration et syncope (2 %). Les résultats indiquent que 68 % des patients avaient éprouvé au moins un effet indésirable de grade 3, les plus courants étaient la thrombopénie (28 %), la fatigue (12 %), la neuropathie périphérique (12 %) et la neutropénie (11 %). Les effets indésirables de nature gastro-intestinale de grade 3 les plus courants étaient les vomissements (8 %), les diarrhées (7 %) et les nausées (6 %)9. Chez 64 % des patients, au moins une dose n'a pas été administrée en raison d'un effet indésirable (thrombopénie [17 %], neutropénie/baisse du taux de neutrophiles [14 %], neuropathie périphérique [10 %] et nausées [8 %]).

Des effets indésirables de grade 4 sont survenus chez 14 % des patients traités par la dose de 1,3 mg/m2, et des effets indésirables graves sont apparus chez 50 % des patients (dont 39 % recevaient la dose de 1,0 mg/m2). Les effets indésirables de grade 4 les plus fréquents à la dose de 1,3 mg/m2 étaient la thrombopénie (3 %) et la neutropénie (3 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la pyrexie (7 %), la pneumonie (7 %), les diarrhées (6 %), les vomissements (5 %), la déshydratation (5 %) et les nausées (4 %) avec les effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez 18 % des patients (11 % à la dose de 1,0 mg/m2). Les effets indésirables les plus courants ayant mené à l'arrêt du traitement étaient la neuropathie périphérique (5 %), la thrombopénie (4 %), les diarrhées (2 %) et la fatigue (2 %). Il importe de noter que 40 à 50 % de toutes les doses de 1,3 mg/m2 ont été maintenues ou réduites. Sur les 98 % qui ont reçu une dose de départ de 1,3 mg/m2, seulement 28 % ont été maintenus à cette dose pendant toute l'étude, tandis que 33 % ont eu des réductions de dose.

Dans les deux études de phase 2, 11 patients (5 %) sont décédés dans les 20 jours suivant l'administration de la dernière dose de bortézomib (ou ultérieurement, dans les cas où l'on considère que le décès était relié au bortézomib). La plupart des décès étaient dus à la progression de la maladie, mais deux patients sont morts en raison d'effets dus au médicament : l'un est décédé d'un arrêt cardiopulmonaire 9 jours après la dernière dose et l'autre, d'une insuffisance respiratoire consécutive à une insuffisance diaphragmatique liée à une myopathie 39 jours après la dernière dose. Tant sur le plan des effets de grades 3 ou 4 que des effets indésirables graves ou de l'arrêt du traitement, on n'a pas noté de différences significatives sur le plan clinique selon l'âge, le sexe, la race et la surface corporelle atteinte. Les taux d'incidence de tous ces événements n'étaient pas plus élevés chez les patients présentant des niveaux accrus d'inhibition de l'activité du protéasome.

9 Les critères utilisés pour le classement des effets indésirables observés lors des essais oncologiques cliniques (appelés critères CTCAE) figurent sur le site Web de l'Institut national du cancer du Canada : http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html.

Effets indésirables

Nota : Les résultats suivants sont tirés des deux études de phase 2 (M34100-024 et M34100-025) à moins d'indication contraire. Les effets indésirables sont présentés séparément selon la dose (1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2), la majorité se rattachant au groupe ayant reçu la dose de 1,3 mg/m2.

Effets gastro-intestinaux : Selon les résultats, 88 % des patients ont éprouvé au moins un effet indésirable lié au traitement (nausées, diarrhées, constipation, vomissements), 21 % des patients avaient eu des effets de grade 3 ou 4 et 13 % des patients (faisant tous partie du groupe recevant la dose de 1,3 mg/m2) avaient éprouvé des effets indésirables graves. Les effets les plus fréquents étaient les nausées (64 %), les diarrhées (51 %), la constipation (43 %), les vomissements (36 %), la dyspepsie (13 %) et douleurs abdominales NSA (13 %). Le mécanisme est inconnu. Ces effets sont apparus de façon précoce et ont persisté pendant plusieurs cycles avant de disparaître; on a noté une tendance à une incidence accrue avec l'augmentation de la dose. Des cas d'iléus ont également été observés.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation : Les résultats révèlent que 63 % des patients ont éprouvé un effet indésirable lié au traitement dans cette catégorie, et que 18 % ont eu des effets de grade 3 ou 4. Les effets les plus courants étaient l'anorexie et la perte d'appétit NSA (43 %), la déshydratation (18 %; effets de grade 3 chez 7 %, effets graves chez 5 %); on a également observé des cas d'hypercalcémie et d'hyperuricémie de grade 4.

Troubles cardiaques : L'incidence de troubles cardiaques était de 20 %; 4 % des patients ont éprouvé des effets indésirables graves et 5 % des patients ont eu, des effets de grade 3 ou 4, notamment insuffisance cardiaque sévère (épisode aiguë ou exacerbation), oedème pulmonaire, amyloïdose, arrêt cardiaque et arrêt cardiorespiratoire, extrasystoles ventriculaires, embolie pulmonaire, fibrillation atriale, embolie périphérique, oedème des membres inférieurs, tachycardie sinusale et ventriculaire sévère et arhytmie ventriculaire.

Hypotension (orthostatique et posturale) : Selon les résultats, 12 % des patients ont souffert d'hypotension (NSA, orthostatique et posturale); sur ce nombre, la moitié présentaient au préalable une hypertension. Des effets de grade 3 sont apparus chez 4 % des patients. Le mécanisme sous-jacent à l'hypotension demeure inconnu, mais il pourrait être associé à une neuropathie autonomique. Le tiers des patients avec de l'hypotension souffraient d'une neuropathie périphérique concomitante. Dix patients (4 %) ont fait une syncope en même temps que leur épisode d'hypotension.

Syncope : Une syncope grave a été signalée chez 17 des patients recevant la dose de 1,3 mg/m2; 13 patients ont eu des effets de grade 3, 4 patients ont cessé le traitement en raison d'une syncope et 3 patients ont dû réduire leur dose; bon nombre de ces sujets ne présentaient aucun problème sous-jacent de réserve cardiovasculaire ou de déshydratation.

Neuropathie autonomique : Un patient a reçu un diagnostic de neuropathie autonomique et un autre, de dysautonomie. On a observé une association entre la neuropathie périphérique et la syncope ou les étourdissements. Une neuropathie périphérique grave a été signalée chez 6 patients, dont 4 ont dû être hospitalisés; 3 de ces patients ont fait une syncope ou éprouvé des étourdissements en même temps. Étant donné cette association et le taux d'incidence de l'hypotension, de la syncope et des effets gastro-intestinaux, en plus du fait que le mécanisme d'action demeure inconnu, on soupçonne fortement l'induction d'une neuropathie autonomique par le médicament. Il faut prendre des précautions spéciales chez les patients présentant un risque accru d'hypotension (déshydratation, médicaments antihypertensifs, antécédents de syncope). Une mise en garde à ce sujet a été ajoutée à la monographie de produit, et le promoteur a prévu une étude visant à évaluer la possibilité d'une neuropathie autonomique.

Troubles du système nerveux : Les résultats indiquent que 73 % des patients ont souffert d'au moins un trouble du système nerveux lié au traitement; 25 % ont eu des effets de grade 3 ou 4 (et 2 patients, des effets de grade 4). Les troubles du système nerveux incluent la neuropathie périphérique NSA (30 %), des céphalées NSA (28 %, 4 % de grade 3), des étourdissements (21 %), la paresthésie (12 %), l'hypoesthésie (11 %), modifications de l'état mental et confusion, perturbations émotionnelles, irritabilité, agitation et changements d'humeur, anxiété, insomnie, étourdissements et syncope et, plus rarement, démarche anormale, attaque d'apoplexie hémorragique et paralysie crânienne. Dans la plupart des cas, il s'agissait d'une neuropathie périphérique sensorielle, mais certains cas de neuropathie sensorimotrice ont été observés. On a également signalé, quoique assez rarement, des épisodes de convulsions.

Neuropathie sensorielle périphérique : Dans l'étude de phase 1, la neuropathie sensorielle périphérique était une toxicité limitant la posologie. On a noté une augmentation linéaire dans les risques estimés, en fonction de la dose cumulative. Dans le groupe recevant la dose de 1,3 mg/m2, 34 % des patients ont signalé des symptômes de neuropathie « assez fréquents » ou « très fréquents » et 18 % avaient de la difficulté à marcher. Au cours d'un examen neurologique, 85 % des patients recevant la dose de 1,3 mg/m2 ont déclaré des symptômes sensoriels ou moteurs et 51 %, une incapacité fonctionnelle due aux symptômes signalés. On a relevé un taux global de neuropathie périphérique grave plus élevé chez les patients présentant initialement une affection de ce type; l'incidence des effets de grade 3 était beaucoup plus faible en l'absence de neuropathie périphérique au départ. La réversibilité n'a pu être établie que chez 14 % des patients ayant souffert de symptômes plus graves. On a observé une réversibilité de la toxicité dans la plupart des organes cibles à la suite du rétablissement, à l'exception de la dégénération axonale du nerf sciatique. On ne sait pas encore si des résultats semblables pourraient être observés pour d'autres nerfs, et cette question fait l'objet d'une mise en garde dans la monographie de produit. On ne connaît pas encore le mécanisme par lequel Velcade induit une neuropathie périphérique, et l'on n'a pas encore entièrement caractérisé la chronologie complète de cette toxicité. Il faut procéder à une évaluation attentive des risques par rapport aux avantages pour les cas qui présentent une neuropathie grave au départ.

Asthénie : Selon les résultats, 65 % des patients souffraient d'une affection de ce type : 18 % ont eu des effets de grade 3 ou 4, et 52 % ont éprouvé une simple fatigue.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Les résultats n'ont mis en lumière aucune toxicité cumulative pour la moelle osseuse; les cas de myélosuppression étaient rares. La toxicité hématologique la plus fréquente était la thrombopénie. Les résultats ont montré que c'était reliée à la dose. La trombopénie est apparue tôt pendant la période d'administration du médicament (jours 1 à 11), et la numération plaquettaire s'est normalisée pendant la période de repos (jours 12 à 21) du cycle de traitement. La thrombopénie est apparue chez 65 % des patients recevant la dose de 1,3 mg/m2 (et 46 % de ceux traités par une dose de 1,0 mg/m2); 27 % des patients traités à la dose de 1,3 mg/m2 ont eu des effets de grade 3 (32 % chez ceux recevant une dose de 1,0 mg/m2), 3 % ont eu des effets de grade 4 et 2 %, des effets jugés graves. On a signalé des complications hémorragiques graves, aussi bien gastro-intestinales que cérébrales. Le risque d'apparition de ces effets a été clairement indiqué dans la monographie de produit. Les patients qui présentent des facteurs de risque d'hémorragie doivent être surveillés attentivement, et un traitement prophylactique doit être envisagé étant donné les importantes séquelles cliniques qui pourraient en résulter. Les autres affections hématologiques fréquemment rapportées étaient l'anémie (30 % des patients, de grade 3 chez 9 %) et la neutropénie (23 % des patients, de grade 3 chez 13 %).

Infections : Selon les résultats, 61 % des patients ont eu au moins un effet indésirable lié au traitement dans cette catégorie, et 13 % ont éprouvé des effets de grade 3 ou 4.

Pyrexie (> 38) : Les résultats indiquent que 36 % des patients avaient des températures corporelles élevées; 4 % ont eu des effets de grade 3 ou 4, 7 % des effets jugés graves, et 13 % de ces cas étaient attribuables à une infection importante sur le plan clinique. La dysautonomie pourrait être l'un des mécanismes sous-jacents.

Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : Selon les résultats, 64 % des patients ont souffert d'au moins un effet indésirable lié au traitement dans cette catégorie : 21 % des effets étaient de grade 3, 5 % étaient graves et 3 % ont mené à l'arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : arthralgie, douleurs aux membres, douleurs osseuses, douleurs lombaires, crampes musculaires et myalgie.

Déséquilibre électrolytique : On ne connaît pas le mécanisme sous-jacent au déséquilibre électrolytique. Dans l'étude de phase 1, l'hyponatrémie était une toxicité limitant la posologie. L'hyponatrénie a été noté chez 8 % des patients et, chez 5 %, il était de grade 3. On a observé une hypokaliémie chez 7 % des patients et, chez 2 %, elle était de grade 3. On a signalé une hyperkaliémie chez 4 % des patients. Des cas d'hypomagnésémie et d'hypophosphatémie ont également été rapportés.

Affections respiratoires et thoraciques : Les résultats indiquent que 57 % des patients ont eu au moins un effet indésirable lié au traitement dans cette catégorie. Le plus fréquent était la dyspnée, chez 22 % des patients; 7 % ont eu des effets de grade 3 ou 4, 8 patients ont eu des effets graves ou mettant la vie en danger, et 2 cas d'insuffisance respiratoire ont été signalés. L'incidence de la dyspnée NSA augmentait selon le groupe d'âge, et la variabilité était > 10 %. De plus, on a signalé des épisodes de toux fréquents (17 %) et quelques rares cas d'hémoptysie et d'épanchement pleural.

Affections rénales et urinaires : Selon les résultats, 23 % des patients ont souffert d'un effet indésirable lié au traitement dans cette catégorie; chez 5 % des patients, il était de grade 3 ou 4, et l'on a observé une insuffisance rénale NSA chez 4 % des patients. Des anomalies ont été signalées au niveau de la créatinine chez 29 % des patients; chez 3 %, cette insuffisance était de grade 3 et chez 4 patients, on a observé une insuffisance rénale sévère ou mettant la vie en danger.

Réactions médiées par les complexes immuns : Un patient atteint de myélome multiple inscrit dans la phase 1 des études et recevant la dose de 1,04 mg/m2 a présenté une réaction d'hypersensibilité médiée par les complexes immuns, c'est-à-dire une réaction au sérum accompagnée d'une éruption cutanée et de dyspnée, considérée comme un effet grave. Dans la phase 2, on a signalé un cas de polyarthrite et d'éruption cutanée diffuses et un cas d'insuffisance rénale aiguë.

Syndrome de lyse tumorale : Les patients chez qui on risque de voir apparaître ce syndrome sont ceux qui ont un fardeau tumoral élevé avant le début du traitement. Ces patients doivent être suivis de près, et les précautions nécessaires doivent être prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale : Les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ont été exclus des études, et les 6 patients chez qui on a noté des clairances de créatinine ≤ 30 mL/min dans le groupe recevant la dose de 1,3 mg/m2 ont subi des effets indésirables graves. Les patients présentant une insuffisance rénale allant de légère à modérée ont affiché des taux semblables d'effets indésirables, mais la fréquence des effets indésirables graves augmentait avec la sévérité de l'insuffisance rénale. Les effets les plus fréquents étaient la neutropénie et les affections rénales et urinaires.

Insuffisance hépatique : Le profil d'innocuité du bortézomib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique n'est pas connu car les patients présentant ce type de dysfonction ont été exclus des études de phase 2. Le bortézomib est métabolisé par le foie et c'est pourquoi la clairance peut être diminuée chez les patients présentant une anomalie hépatique. Il faut user d'une extrême prudence lorsqu'on traite ces patients, et surveiller tout signe de toxicité. Une mise en garde concernant ce problème a été ajoutée à la monographie de produit.

Reproduction : Des études sur la fécondité n'ont pas été performées. Les études de toxicité sur les rats ont révélé des effets dégénératifs sur les ovaires et les testicules.

Femmes enceintes et femmes allaitantes : Les femmes enceintes ou allaitantes ont été exclues des études.

Enfants et adolescents : L'efficacité et l'innocuité du bortézomib chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Patients diabétiques : On a observé une hypoglycémie et une hyperglycémie liées au bortézomib chez les patients diabétiques prenant des hypoglycémiants par voie orale. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée.

Patients âgés : Chez les patients qui avaient > 65 ans (35 % des patients), on a observé un taux de réponse au traitement plus faible ainsi qu'une incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3 ou 4 (allant de 74 % chez les ≤ 50 ans à 85 % chez les >65 ans), principalement l'anorexie, la déshydratation, l'hypotension, les troubles cardiaques (insuffisance cardiaque congestive) et les affections respiratoires (dyspnée).

Interactions médicamenteuses : On a signalé l'utilisation concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs ou des substrats des isoenzymes 2D6 et 3A4, mais aucune étude n'a officiellement été menée sur les interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs étaient l'amiodarone, la cimétidine et le ritonavir, et les substrats étaient l'amiodarone, la codéine, le dexaméthasone, l'odansétron, l'halopéridol, la lidocaïne et le propanolol. L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients recevant des substrats (89 % contre 78 %), et les patients recevant des inhibiteurs des isoenzymes mentionnés affichaient des taux supérieurs d'effets indésirables de grade 3 ou 4 ou d'effets graves (89 % contre 73 %, et 60 % contre 45 % pour les effets graves). Des effets tels que les nausées, les vomissements, l'anorexie, la constipation, la faiblesse, la thrombopénie et la neutropénie semblent plus fréquents chez les patients recevant des substrats, et l'anorexie, l'insomnie et la dyspepsie étaient signalées plus souvent dans les cas où des inhibiteurs des isoenzymes 2D6 et 3A4 étaient administrés de façon concomitante.

Conclusion

Les données sur l'innocuité du bortézomib chez les patients atteints d'un myélome multiple sont limitées, et d'autres toxicités seront vraisemblablement observées lorsque cet agent sera utilisé sur une plus grande échelle. Ces limites sont dues au fait que des critères d'exclusion ont été appliqués aux essais pour les affections et états suivants : insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère, état d'affaiblissement avancé, infarctus du myocarde récent, hypercalcémie, grossesse et allaitement, et jeune âge. Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique officielle n'a été menée chez ces sous-groupes de patients. La section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit fournit des conseils sur l'utilisation de Velcade chez ces populations particulières, à l'exception des sujets affaiblis et des sujets ayant fait un infarctus du myocarde ou présentant une hypercalcémie. Le médecin prescripteur pourrait juger nécessaire d'appliquer des précautions supplémentaires pour ces populations.

3.3.4 Questions à résoudre

En vertu de la politique sur les AC-C, on a demandé au promoteur de s'engager à fournir ce qui suit :

  • Rapports complets sur l'étude M34101-039 qui consistait en « une étude internationale multicentrique, à répartition aléatoire et à étiquetage en clair, portant sur l'utilisation de Velcade par rapport à la dexaméthasone à forte dose, chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire ».
  • Résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de l'étude M34101-039, et description des effets observés au cours de la surveillance post-commercialisation (effets cardiovasculaires, convulsions) ainsi que des principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité (d'ordre neurologique, psychiatrique et immunologique).

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

L'efficacité du bortézomib a été évaluée dans le cadre d'une étude non comparative à étiquetage en clair (M34100-025), menée auprès de 202 patients dont 91 % étaient atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs et chez qui la maladie avait progressé au cours du dernier traitement. Le traitement du myélome multiple vise avant tout à réduire les taux de paraprotéine : plus la réduction est grande, plus les avantages cliniques sont appréciables. Dans cette étude, on a observé des avantages sur le plan du taux de réponse, du temps avant la progression et de la survie. Quand on a comparé le temps avant la progression sous bortézomib par rapport au temps avant la progression lors du dernier traitement (en se servant des patients comme leurs propres témoins), on a noté une augmentation de ce paramètre par un facteur de 4 chez les sujets répondant au bortézomib, tandis qu'avec les traitements ultérieurs, on observe normalement une tendance inverse, soit un raccourcissement de la durée de réponse. Toutefois, il faut interpréter cette analyse avec prudence, étant donné qu'elle n'était pas prévue et n'avait pas été définie à l'avance dans le protocole de l'étude, et que la comparaison avait été faite, dans certains cas, avec le temps avant la progression observé dans des traitements expérimentaux dont l'efficacité n'était pas confirmée. Les résultats de l'étude révèlent d'autres avantages cliniques, notamment une amélioration du taux d'hémoglobine, une normalisation des immunoglobulines non liées au myélome et une amélioration de la qualité de vie chez les patients ayant présenté une réponse complète ou partielle au bortézomib.

On ne dispose que de peu de données sur la survie et le temps avant la progression chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Toutefois, les avantages sur le plan de la survie chez les cas ayant répondu au traitement sont décrits dans une étude documentaire portant sur un certain nombre de travaux publiés, choisis au hasard. L'étude M34100-025 a également révélé une association entre un taux élevé de réponse et un taux accru de survie : 80 % des patients ayant répondu au traitement étaient vivants après 16 mois, alors que le taux médian de survie chez les patients ne répondant pas au traitement était de 8 mois, ce qui correspond à la durée de survie attendue chez les patients en rechute et réfractaires.

L'innocuité du bortézomib a été évaluée chez 256 patients lors des essais cliniques de phase 2. La plupart des effets indésirables étaient réversibles et pouvaient être traités; les plus fréquents étaient la fatigue, les nausées, les diarrhées et la constipation. La neuropathie périphérique (principalement sensorielle, mais comprenant également des cas de neuropathie sensorimotrice) était reliée à la dose, cumulative et souvent irréversible (on n'a observé une réversibilité complète que chez 14 % des patients présentant des symptômes graves). On a également rapporté certains symptômes de neuropathie autonomique.

L'efficacité observée à la dose de 1,3 mg/m2 était légèrement supérieure à celle notée à la dose de 1,0 mg/m2, mais la différence n'était pas significative sur le plan statistique et était difficilement quantifiable. Après l'évaluation de 98 % des patients recevant la dose de 1,3 mg/m2, seulement 28 % de ceux-ci ont continué de recevoir cette dose jusqu'à la fin de l'étude et 33 % ont eu des réductions de dose. Dans les deux études (M34100-025 et M34100-024), la dose totale moyenne administrée à tous les patients correspondait à 80 % de la dose prévue dans chaque cycle de traitement, ce qui équivaut à une dose réelle de 1,04 mg/m2 par rapport à une dose prévue de 1,30 mg/m2.

Les réductions de dose n'influaient pas sur les taux de réponse. Dans l'étude M34100-025, sur les 76 patients traités par le bortézomib en monothérapie qui ont eu une réduction de dose en raison d'effets indésirables, 32 (42 %) ont répondu au traitement. Il est intéressant de noter que la dose totale moyenne et médiane et la durée du traitement étaient supérieures à la dose de 1,0 mg/m2 chez les patients qui ont vu leur dose réduite en raison d'effets toxiques. La dose de 1,3 mg/m2 augmentait de toute évidence la toxicité sans avoir d'effets bien marqués sur le taux de réponse. On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'efficacité à 1,0 mg/m2, car il s'agit d'un effet non mesurable en l'absence de marqueurs indirects d'efficacité (par exemple, des mesures pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques), mais la dose est certainement plus tolérable. Il faut procéder à d'autres essais cliniques pour explorer davantage l'innocuité et l'efficacité relatives des doses de 1,0 mg/m2 et de 1,3 mg/m2. Les présumés avantages doivent également être confirmés au moyen d'essais comparatifs, qui permettront de mieux évaluer l'association entre, d'une part, la réponse au traitement et, d'autre part, la durée de survie et les avantages cliniques du bortézomib dans cette population, compte tenu de l'importance des avantages et du degré d'homogénéité de la population de patients étudiés.

Par ailleurs, on n'a pas non plus évalué le risque d'effets rares non encore observés par rapport au risque que présenterait l'absence de traitement. Le bortézomib est certainement efficace chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, mais il comporte des risques importants. Pour bon nombre des effets indésirables graves, on ne connaît pas le mécanisme d'action; il est donc difficile de cerner la population à risque. Néanmoins, étant donné le pronostic peu favorable qui pèse sur les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire chez qui au moins deux traitements standard ont échoué, l'avantage du traitement par le bortézomib dépasse le risque posé pour cette population. Le rapport risques/avantages de ce traitement ne justifierait pas qu'on lui accorde la préséance sur les médicaments standard existants, qui comportent beaucoup moins de risques comme agents de première et deuxième intention, mais le bortézomib semble acceptable comme agent de troisième intention.

3.4.2 Recommendation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Velcade a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple qui ont fait une rechute après le traitement de première intention et qui sont réfractaires à leur dernier traitement.

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la politique sur les AC-C. Cette PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

Conformément à la politique sur les AC-C, le promoteur s'est engagé à fournir les informations suivantes :

  • Rapports complets sur l'étude M34101-039 qui consistait en une étude internationale multicentrique, à répartition aléatoire et à étiquetage en clair, portant sur l'utilisation de Velcade par rapport à la dexaméthasone à forte dose, chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire.
  • Résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de l'étude M34101-039, et description des effets observés au cours de la surveillance post-commercialisation (effets cardiovasculaires, convulsions) ainsi que des principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité (d'ordre neurologique, psychiatrique et immunologique).

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Velcade

Étape importante de la présentationDate
Demande d'étude anticipée en vertu de la politique sur les AC-C:2004-02-20
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire:2004-03-17
Examen
Évaluation de la qualité terminée:2004-11-18
Évaluation clinique terminée:2004-11-05
Examen de l'étiquetage terminé:2004-12-10
ACC-AQ émis:2004-12-13
Réponse déposée:2004-12-21
ACC émis par le directeur général:2005-01-27