Sommaire des motifs de décision portant sur Vesicare
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Vesicare
Succinate de solifénacine, 5 mg, 10 mg, Comprimés, Orale
Astellas Pharma Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 97340
Émis le : 2006-07-27
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments;
- et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrVESICARE®, solifenacin succinate, 5 mg and 10 mg tablets, Astellas Pharma Canada Inc. Submission Control No. 097340
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02277263
- 02277271
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 20 février 2006, Santé Canada a émis à l'intention d'Astellas Pharma Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique VesicareMD.
VesicareMD contient du succinate de solifénacine, un ingrédient médicinal qui sert d'agent anticholinergique.
VesicareMD est indiqué pour le traitement, chez les adultes, de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire et des mictions fréquentes. Le succinate de solifénacine a été reconnu comme un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques présentant une sélectivité tissulaire pour les muscles lisses de la vessie et une sélectivité moindre pour les glandes salivaires.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. Les études cliniques consistaient principalement en quatre essais multicentriques randomisés, à double insu, contrôlés contre placebo et à groupes parallèles; les essais duraient 12 semaines et regroupaient 3 027 patients, soit 1 811 traités par VesicareMD et 1 216 recevant un placebo. Chez les groupes de traitement par VesicareMD, on a observé des réductions significatives du nombre de mictions et d'épisodes d'incontinence sur une période de 24 heures, et une augmentation significative du volume éliminé par miction. L'innocuité du médicament a été évaluée chez les mêmes 1 811 patients. Les données soumises démontrent que VesicareMD peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
VesicareMD (succinate de solifénacine, 5 mg et 10 mg) est offert en comprimés. La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour. Si cette dose est bien tolérée, on peut l'augmenter à 10 mg par jour. Les recommandations de dosage sont décrites dans la monographie de produit.
VesicareMD est contre-indiqué chez les patients présentant, ou susceptibles de présenter, une rétention urinaire, une gastroparésie, un glaucome à angle fermé ou une dépendance à la dialyse, ainsi que chez ceux souffrant d'une hypersensibilité connue au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. Les conditions détaillées relatives à l'usage de VesicareMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VesicareMD est favorable au traitement de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire et des mictions fréquentes.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le succinate de solifénacine est un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
Le succinate de solifénacine est synthétisé sous forme d'isomère unique spécifique . La structure de la substance médicamenteuse a été confirmée et bien expliquée.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme justifiées, c.-à-d. conformes aux normes établies par l'ICH et/ou qualifiées par des études toxicologiques, et sont donc acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (le succinate de solifénacine) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables. Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse.
Les résultats de l'analyse de lots se sont situés dans les critères d'acceptation prévus.
Les matériaux d'emballage prévus ont été jugés acceptables. Le système d'emballage de la substance médicamenteuse respecte les normes de l'industrie.
Stabilité
À la lumière des études sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, les conditions proposées de contre-essai, d'entreposage et d'expédition de la substance médicamenteuse sont considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés de VesicareMD sont offerts en deux concentrations : 5 mg et 10 mg de succinate de solifénacine. Ils sont ronds, recouverts d'une pellicule et emballés dans des flacons ou des plaquettes alvéolaires unitaires. Les comprimés de 5 mg sont jaune pâle et gravés du logo de la société et du nombre « 150 ». Les comprimés de 10 mg sont rose pâle et gravés du logo de la société et du nombre « 151 ».
Chaque comprimé de VesicareMD contient 5 ou 10 mg de succinate de solifénacine (ce qui correspond à 3,8 mg et à 7,5 mg de solifénacine, respectivement) et est formulé pour l'administration par voie orale. En plus de l'ingrédient actif, le succinate de solifénacine, chaque comprimé de VesicareMD contient les ingrédients inactifs suivants : lactose monohydraté, fécule de maïs, hypromellose 2910, stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol 8000 et dioxyde de titane avec oxyde de fer jaune (comprimés de VesicareMD de 5 mg) ou oxyde de fer rouge (comprimés de VesicareMD de 10 mg) .
Tous les excipients, sauf l'agent de pelliculage Opadry, satisfont aux normes USP/NF. Une description quantitative des formulations d'Opadry a été fournie et l'excipient est considéré comme acceptable. Tous les excipients sont couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication de formes posologiques solides pour administration par voie orale.
Les plaquettes en Aclar et en aluminium ainsi que les flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) sont couramment utilisés et sont considérés comme appropriés pour emballer les comprimés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Au cours de l'élaboration, il y a eu certains changements dans la formulation entre les essais de phase II et ceux de phase III, notamment une légère diminution de la quantité d'excipient, ce qui a permis d'augmenter la quantité de liant. La formulation des comprimés utilisés dans les essais cliniques de phase III est identique à celle des comprimés commerciaux. L'analyse de l'élaboration de la formulation est jugée acceptable.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication employé pour produire des comprimés de VesicareMD est un procédé classique qui comprend les étapes suivantes : prémélange, broyage, granulation, désagrégation, mélange, compression et pelliculage.
La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
VesicareMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, le dosage, l'uniformité de contenu, la dissolution et les niveaux d'impuretés par rapport aux critères d'acceptation.
Les limites prévues pour les produits de dégradation sont considérées comme justifiées (c'est-à-dire conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques).
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les données issues de l'analyse de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Les résultats des études de stabilité sont conformes aux spécifications dans les conditions d'entreposage de longue durée et en temps accéléré de l'ICH. Les données n'ont pas révélé de tendances ni d'échecs. On a jugé que les résultats des études de stabilité appuient la période de conservation du médicament prévue de 36 mois.
La durée de conservation prévue pour les comprimés de VesicareMD (5 mg et 10 mg de succinate de solifénacine) emballés dans des flacons en PEHD (30, 90 et 500 comprimés) et dans des plaquettes en Aclar/aluminium (7 et 10 doses) est de 36 mois lorsqu'ils sont conservés entre 15 et 30 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués. Les installations sont jugées conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Deux excipients d'origine animale, le stéarate de magnésium et le lactose monohydraté, entrent dans la formulation des comprimés de VesicareMD . Des certificats ont été obtenus des fabricants de ces deux ingrédients, attestant leur conformité aux méthodes recommandées de prévention de la transmission de l'agent de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Ces produits peuvent être utilisés sans aucun danger pour les humains.
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de VesicareMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamqiue
La pharmacodynamique de la solifénacine a été étudiée in vitro et in vivo chez différentes espèces animales. Les résultats des études de pharmacologie précliniques montrent que la solifénacine est un antagoniste nouveau du récepteur muscarinique M3 de l'acétylcholine, qui a une plus grande sélectivité pour ce récepteur que pour les récepteurs M1 et M2. En ce qui concerne les tissus porteurs de récepteurs M3, notamment la vessie et les glandes salivaires, la solifénacine a montré une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires, même si la cause de cette sélectivité tissulaire est inconnue.
Des effets indésirables de nature respiratoire et cardiovasculaire ont été observés. Toutefois, ces effets n'ont pas été considérés comme significatifs compte tenu de l'exposition à la solifénacine prévue chez l'humain.
Les résultats ont révélé que la solifénacine peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui suscite des craintes quant à son effet sur les récepteurs M1 du système nerveux central, qui pourrait toucher les fonctions cognitives et neurologiques. Cet effet indésirable peut se produire à des concentrations minimales, mais il ne met pas les adultes en danger. Pendant les études toxicologiques, on a observé des signes indiquant que le passage dans le cerveau du foetus et du nouveau-né serait très important.
Même si le métabolite M4 a prolongé la durée du potentiel d'action dans les fibres de Purkinje chez le chien, les faibles concentrations prévues chez l'humain ne soulèvent pas de préoccupation quant à l'innocuité. D'autres métabolites et stéréoisomères ainsi que le produit de dégradation M2 ont montré peu ou pas d'activité.
À la lumière de l'ensemble des propriétés pharmacologiques du succinate de solifénacine, notamment la présence de métabolites humains, de stéréoisomères et d'impuretés caractérisés, on ne s'attend pas à ce que des effets indésirables graves soient associés à l'utilisation thérapeutique de la solifénacine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les profils d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination de la solifénacine ont fait l'objet d'une série d'études in vivo, in situ et in vitro chez différentes espèces animales, notamment la souris, le rat et le chien.
Absorption
La solifénacine a été rapidement absorbée. Chez les trois espèces, la solifénacine radioactive et le médicament sous forme inchangée ont atteint leur concentration maximale entre 0,25 et 1 heure après l'administration. Selon les résultats, on s'attend à ce que la solifénacine soit absorbée partout dans le tractus digestif, l'absorption maximale se produisant dans l'iléon et une absorption faible, voire nulle, dans l'estomac.
Distribution
Les plus fortes concentrations de solifénacine radioactive ont été observées dans le foie, les reins, l'estomac et la vessie. À la suite de l'administration de plusieurs doses, des concentrations modérées de radioactivité ont été notées dans les poumons, le pancréas, la rate, les glandes de Harder, les glandes lacrymales, la prostate, les surrénales, la thyroïde, le coeur et l'hypophyse. Une distribution réversible et une élimination lente de la solifénacine ont été observées dans les yeux et les testicules. La distribution dans les yeux, les testicules et la prostate doit être étudiée plus en détail.
Métabolisme
Chez la souris, le rat, le chien et l'humain, la solifénacine a été fortement métabolisée et jusqu'à 10 métabolites ont été caractérisés. Chez la souris et le chien, on a trouvé les mêmes métabolites (m2, M3, M4 et M5) que chez l'humain, le métabolite m2, pharmacologiquement inactif, étant le plus abondant. La souris et le chien sont les espèces les plus appropriées pour les évaluations toxicologiques en raison de la présence des métabolites m2 et M5. La voie enzymatique du métabolisme de la solifénacine n'a pas encore été élucidée.
Élimination
Chez les animaux, l'élimination se faisait par voie fécale et biliaire. Chez l'humain, la solifénacine était éliminée dans l'urine. La demi-vie chez les animaux de laboratoire était de 1 à 4 heures, comparativement à environ 50 heures chez l'humain. Cette longue demi‑vie chez l'humain peut causer des problèmes et devrait être examinée attentivement surtout en regard des interactions médicamenteuses et des effets indésirables potentiels
3.2.3 Toxicologie
L'examen des études de toxicologie non cliniques était conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et aux lignes directrices de l'ICH. Les espèces choisies pour les études de toxicologie étaient la souris, le rat et le chien; le lapin a également été utilisé dans les études de tératologie. Les essais d'irritation oculaire et de sensibilisation cutanée ont été effectués chez le lapin et le cobaye, respectivement. Les données sur la toxicité obtenues chez la souris et le chien sont considérées comme les plus pertinentes, car leurs profils métaboliques ressemblent beaucoup à celui de l'humain.
Toxicité à dose unique
Les études à dose unique appropriées ont été menées chez le rat et le chien. Chez le rat, les signes de toxicité comprennent : mydriase, réduction de l'activité locomotrice, position couchée sur le ventre, écoulement oculaire, position couchée sur le côté, spasmes, salivation et convulsions cloniques. À des doses supérieures ou égales à 250 mg/kg, on a remarqué des pertes de poids corporel ou une réduction du gain de poids. L' examen macroscopique et histopathologique des mâles morts à la suite de l'administration de doses de 2 000 mg/kg a révélé un oedème et une nécrose de la muqueuse glandulaire de l'estomac. La dose létale approximative était de 1 000 mg/kg chez le mâle et de 500 mg/kg chez la femelle.
Chez le chien, les vomissements étaient le signe de toxicité le plus fréquent. Un chien femelle ayant reçu une dose de 60 mg/kg est mort pendant l'étude. Cet animal a vomi et a eu des haut-le-coeur. Il a aussi montré les signes suivants : spasmes, mydriase, démarche anormale, convulsions toniques et incontinence urinaire. La dose létale approximative était de 60 mg/kg et la dose maximale tolérée, de 30 mg/kg.
Toxicité à doses multiples
Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez la souris, le rat et le chien. Un grand nombre de résultats ont été jugés sans danger. Toutefois, on doit prêter attention aux résultats suivants :
- La solifénacine administrée au chien pendant 4, 13 et 52 semaines a modifié de manière significative l'ECG. Ces modifications justifient des validations supplémentaires dans les études chez l'humain.
- Une diminution du poids de la rate a été observée, non associée à des résultats histopathologiques, chez les souris traitées par 250 ou 400 mg/kg/jour de solifénacine pendant 13 semaines.
- Lors de l'étude de 26 semaines chez les rats recevant 30 à 100 mg/kg/jour de solifénacine, le poids de la rate a diminué par rapport à celui des animaux témoins. Une augmentation du poids des surrénales a accompagné cette diminution.
- Chez les chiens traités par 30 mg/kg/jour de solifénacine pendant 4 semaines, une involution du thymus a été observée, attribuable à la diminution des lymphocytes corticaux. L'involution du thymus et la diminution du poids de la rate peuvent indiquer une immunotoxicité.
- Chez les chiens recevant de la solifénacine pendant 4 semaines, une augmentation du poids des reins a été observée, liée à la dose et associée à des résultats pathologiques. Cette observation peut avoir des applications cliniques, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
- Chez les chiens femelles traités par 20 mg/kg/jour de solifénacine pendant 52 semaines, on a noté une augmentation de la fréquence et de la gravité de l'accumulation périvasculaire de cellules lymphoïdes dans la vessie, accompagnée d'oedème de la couche sous-muqueuse, ou sous-muqueuse et musculaire, et/ou d'une légère augmentation du nombre de cellules de transitions et d'une faible vacuolisation de celles-ci. Ces résultats sont apparemment liés à la rétention urinaire.
- Chez la souris, le rat et le chien, l'administration de solifénacine entraînait une atrophie et une pathologie des ovaires et de l'utérus. Ces troubles ont été observés chez les souris recevant des doses de 250 ou 400 mg/kg pendant 13 semaines, chez les rats recevant des doses de 30 ou 45 mg/kg pendant 26 semaines et chez les chiens recevant des doses de 18 ou 25 mg/kg pendant 13 semaines. La marge de sécurité associée à ces effets n'a pas été établie.
Génotoxicité
Lors des études de génotoxicité, les tests in vitro portaient à croire que la solifénacine et les métabolites observés chez l'humain n'étaient pas mutagènes, mais ce résultat n'a pas été confirmé par un test in vivo. Compte tenu des métabolites isolés chez l'humain, le choix du rat pour le test du micronoyau in vivo a suscité des inquiétudes.
Cancérogénicité
Des risques de cancérogénicité attribuables à la solifénacine n'ont pas été observés.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement ont en grande partie écarté la possibilité que la solifénacine ait des effets importants sur la fertilité et le développement. Toutefois, les résultats suivants doivent être mentionnés :
- Lors d'un des deux tests chez la souris, l'administration de 250 mg/kg/jour de solifénacine a été associée à une augmentation de la fréquence des fentes palatines chez le foetus.
- La survie et le développement des petits des souris gravides ayant reçu 100 ou 250 mg/kg de solifénacine ont été mis en danger. Ces résultats peuvent toutefois être consécutifs à une toxicité maternelle.
Il est cependant à noter qu'au cours des études de toxicité à doses multiples chez la souris, le rat et le chien, l'administration prolongée de solifénacine a été associée à l'atrophie et à une pathologie des ovaires et de l'utérus.
3.2.4 Résumé et conclusion
Le programme de mise au point préclinique de VesicareMD semble avoir bien été mené. La batterie d'études exigées, qui étaient généralement conformes aux BPL, semble avoir été réalisée de manière à fournir des données qui portent à croire que ce médicament peut être utilisé sans danger pour traiter l'hyperactivité vésicale chez l'humain. Cependant, les résultats obtenus ont soulevé certaines questions importantes, notamment au sujet des effets du médicament et/ou de ses métabolites sur l'ECG et sur la fonction reproductive chez les femelles, en raison de l'atrophie marquée de l'utérus et des ovaires observée à la suite d'une administration prolongée. On a aussi remarqué que VesicareMD peut traverser la barrière hémato-encéphalique du foetus et du nouveau-né ainsi que la barrière placentaire et peut être sécrété dans le lait. Lors des études précliniques, le médicament a aussi affecté le développement postnatal. Les modifications recommandées à la monographie de produit ont été apportées pour traiter ces questions.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Médicament destiné à l'usage humain
La pharmacologie clinique du succinate de solifénacine a été examinée dans 19 études cliniques, auxquelles ont participé 654 volontaires en santé, 18 patients atteints d'insuffisance rénale et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique. Des 654 volontaires, 541 ont reçu une ou plusieurs doses de succinate de solifénacine.
Un programme classique d'études exploratoires (phases I et II) et de confirmation (phase III) a été utilisé pour la mise au point du nouvel agent chimique, VesicareMD. Au cours de la première partie, la relation dose-réponse concernant les effets indésirables anticholinergiques a été établie chez les volontaires en santé. Elle a été suivie de l'examen de l'efficacité et de l'innocuité chez les patients pour une gamme de doses susceptibles d'être bien tolérées. À la lumière de ces résultats, deux doses ont été choisies pour les études cliniques de phase III. Les études cliniques ont surtout été effectuées en Europe et aux États-Unis (É.-U.) conformément aux BPC de l'ICH.
3.3.2 Pharmacodynamique
Lors des études précliniques in vitro et in vivo, la solifénacine a été adéquatement reconnue comme un antimuscarinique présentant une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires. Des études spécifiquement conçues afin d'évaluer la pharmacodynamique chez l'humain n'ont pas été présentées et ne sont pas exigées.
3.3.3 Pharmacocinétique
Absorption
La concentration plasmatique maximale de solifénacine était atteinte 3 à 8 heures après l'administration par voie orale. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 10 mg était de 88 %. L'ingestion concomitante de nourriture, par rapport à la prise à jeun, n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques.
Distribution
La solifénacine s'est liée très fortement aux protéines plasmatiques humaines. Elle était surtout distribuée dans les tissus qui ne font pas partie du système nerveux central.
Métabolisme
La solifénacine était fortement métabolisée par le foie, et sa principale voie métabolique était le système du cytochrome P450. Quatre métabolites ont été isolés : un des métabolites était pharmacologiquement actif, mais présent en faible concentration; il est donc peu probable qu'il produise un effet clinique. Les trois autres métabolites ont été jugés pharmacologiquement inactifs.
Élimination
Une faible quantité de solifénacine a été décelée dans l'urine sous forme inchangée. On a constaté que le métabolisme est la principale voie d'élimination de la solifénacine. L'élimination rénale était la principale voie d'excrétion des métabolites.
Études d'interaction médicamenteuse
Les études d'interaction médicamenteuse fournissent des preuves raisonnables de l'absence d'interaction entre la solifénacine et la warfarine (Coumadin), les contraceptifs oraux ainsi que la digoxine. Les études confirment également que l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4, modifie de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la solifénacine. La monographie de produit traite de ce résultat.
Populations spéciales
L'insuffisance rénale prolonge la demi-vie apparente de la solifénacine et augmente l'exposition à celle-ci. C'est aussi le cas de l'insuffisance hépatique modérée. Le promoteur recommande de ne pas prescrire une dose de VesicareMD supérieure à 5 mg aux patients atteints d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance hépatique modérée. Il recommande également de ne pas le prescrire aux patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Ces recommandations sont raisonnables.
L'âge semble augmenter l'exposition à la solifénacine, par rapport aux sujets plus jeunes. Les différences étaient légères (16 à 20 %), et le promoteur les a jugées non significatives sur le plan clinique. Étant donné la petite taille de l'échantillon, il est difficile de formuler une recommandation claire. Il est possible que l'augmentation de l'exposition ait été causée par l'insuffisance rénale associée à l'âge, mais ce facteur n'a pas été examiné par l'étude. S'il est clairement indiqué dans la monographie de produit qu'on doit tenir compte de la fonction rénale lorsqu'on prescrit VesicareMD, il ne semble pas nécessaire de réduire la dose uniquement en fonction de l'âge.
3.3.4 Efficacité clinique
VesicareMD a fait l'objet de quatre études pivotales de douze semaines, à double insu, randomisées, contrôlées contre placebo et à groupes parallèles aux É.-U. et ailleurs dans le monde. Les études menées aux É.-U. faisaient également appel à un comparateur actif, soit la toltérodine (Detrol) à une dose biquotidienne appropriée de 2 mg. Les doses de VesicareMD utilisées dans ces quatre essais étaient de 5 et de 10 mg par jour (essais menés en Europe) et de 10 mg par jour (essais menés aux États-Unis). Ces études pivotales portaient sur 3 027 patients (1 811 recevant VesicareMD et 1 216 recevant un placebo) et environ 90 % des patients ont terminé l'étude de 12 semaines. La population cible était représentée de manière appropriée dans les études. Un nombre acceptable de patients étaient âgés de plus de 65 ans. Toutefois, très peu de sujets autres que des personnes de race blanche ont pris part aux études.
Les quatre études pivotales avaient les mêmes paramètres d'efficacité.
Le paramètre principal de l'efficacité était l'écart entre le nombre initial et le nombre final de mictions sur une période de 24 heures.
Les paramètres secondaires de l'efficacité comprenaient les écarts entre les valeurs initiales et finales suivantes :
- nombre d'épisodes d'incontinence sur une période de 24 heures;
- volume moyen des mictions;
- nombre moyen d'épisodes d'incontinence sur une période de 24 heures;
- nombre moyen d'épisodes de besoin impérieux d'uriner sur une période de 24 heures;
- nombre de mictions nocturnes;
- nombre d'épisodes de nycturie.
En ce qui a trait aux variables secondaires de l'efficacité (sauf le volume des mictions), le patient devait présenter une valeur initiale symptomatique pour être inclus dans les calculs des tableaux récapitulatifs et dans les analyses statistiques déductives.
Lors des études menées en Europe, une évaluation de la modification des scores de qualité de vie obtenus à l'aide d'un questionnaire validé et pertinent a aussi été effectuée.
Des analyses exploratoires supplémentaires ont été réalisées auprès des patients qui répondaient à un ensemble de critères relatifs au nombre de mictions, à l'incontinence, au besoin impérieux d'uriner et à la nycturie :
- Mictions : un répondant était un patient dont le nombre moyen de mictions sur une période de 24 heures était < 8 pendant la période spécifiée du journal de traitement.
- Incontinence : un répondant était un patient qui avait au moins 1 épisode d'incontinence pendant la période de référence et aucun pendant la période spécifiée du journal de traitement.
- Besoin impérieux d'uriner : un répondant était un patient qui avait au moins 1 épisode de besoin impérieux d'uriner pendant la période de référence et aucun pendant la période spécifiée du journal de traitement.
- Nycturie : un répondant était un patient qui avait au moins 1 épisode de nycturie pendant la période de référence et aucun pendant la période spécifiée du journal de traitement.
Toutes les variables de l'efficacité ont révélé une relation dose-effet à l'administration de VesicareMD.
Variable principale de l'efficacité - Toutes les études ont montré que les comprimés de VesicareMD de 5 et de 10 mg sont plus efficaces que le placebo en ce qui concerne la variable principale de l'efficacité.
Variables secondaires de l'efficacité - L'efficacité de VesicareMD a aussi pu être établie pour la plupart des paramètres secondaires. Toutefois, VesicareMD n'a pas amélioré la nycturie et les mictions nocturnes (ni d'ailleurs le placebo ou la toltérodine). L'analyse des scores de qualité de vie a révélé qu'une dose quotidienne de 5 mg de VesicareMD améliore certains des dix aspects mesurés, et qu'une dose quotidienne de 10 mg de VesicareMD améliore la plupart de ces dix aspects.
Études d'extension de longue durée
Deux études à étiquetage en clair de longue durée ont été effectuées. L'une d'entre elles a suivi les deux études pivotales menées en Europe et l'autre, les études pivotales menées aux États-Unis. Pour pouvoir faire partie de ces deux études, les sujets devaient avoir terminé l'étude pivotale correspondante de douze semaines, à double insu. Chacune de ces études portait sur une période d'au moins 52 semaines de traitement actif par VesicareMD.
Une seule de ces études avait pour objectif d'évaluer l'efficacité. Au cours de cette étude, l'amélioration montrée par les études à double insu a été maintenue pendant toute la durée de l'étude à étiquetage en clair. Plus de 1 500 patients ont participé aux études de longue durée.
3.3.5 Innocuité clinique
L'innocuité et la tolérabilité de VesicareMD ont été évaluées dans toutes les études où VesicareMD a été administré à des volontaires humains, y compris les quatre études pivotales de douze semaines décrites à la section 3.3.4 Efficacité clinique.
Dans toutes ces études, certains effets indésirables ont été observés, prévisibles à la lumière des effets antimuscariniques connus (et nécessaires) du médicament. Un nombre significatif de patients (entre 15 et 35 %) ont signalé une sécheresse buccale dérangeante. Toutefois, très peu d'entre eux ont mis fin à leur participation pour cette raison. Une constipation et une vision trouble ont aussi été signalées, mais ont occasionné peu d'abandons. Cependant, un patient a souffert d'une occlusion intestinale nécessitant une hospitalisation, laquelle pourrait être attribuable à l'effet constipant de VesicareMD.
De nombreux autres effets indésirables, dont la plupart étaient mineurs, ont été signalés pendant les études. En général, environ 4 à 7 % des patients se sont retirés en raison des effets indésirables.
Populations spéciales
Insuffisance rénale et hépatique - Des études ont été menées pour évaluer l'innocuité chez les sujets atteints de néphropathie et d'hépatopathie. Il est impossible de formuler des recommandations définitives, car un nombre insuffisant de sujets ont été examinés. Cependant, la dose quotidienne de VesicareMD ne devrait pas être supérieure à 5 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance hépatique modérée (selon l'échelle de Child-Pugh). VesicareMD n'est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et il est contre-indiqué chez les patients en dialyse.
Âge, sexe et race - La tolérabilité ne variait que faiblement selon l'âge et le sexe. On ne peut se prononcer sur l'effet de la race, car un nombre insuffisant de personnes de race autre que blanche ont participé à l'étude. Il n'y a pas eu de résultat cliniquement significatif à cet égard.
Paramètres de laboratoire
On n'a pas relevé de tendances manifestes dans les marqueurs biochimiques et hématologiques pendant les études de phases II et III. Quelques personnes ont obtenus des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, mais en général, ils ont disparu ou n'ont pas été aggravés par la poursuite de l'exposition au médicament. Cependant, chez un sujet, un ensemble de modifications des enzymes hépatiques a été observé après la prise d'une seule dose de VesicareMD. Ces résultats étaient très caractéristiques d'une hépatotoxicité d'origine médicamenteuse.
Interactions médicamenteuses
VesicareMD est un substrat du CYP 3A4, mais il n'induit pas l'activité de cette enzyme, ni ne l'inhibe. Il a été démontré que les inhibiteurs puissants, comme le kétoconazole, modifient nettement la pharmacocinétique du médicament à l'étude. La monographie de produit a été mise à jour pour en tenir compte, et la dose quotidienne maximale de VesicareMD est de 5 mg pour une administration concomitante avec des inhibiteurs enzymatiques. La monographie de produit a également été révisée pour tenir compte de l'effet du jus de pamplemousse. Il n'y a pas eu d'autres interactions cliniquement significatives entre VesicareMD et d'autres agents étudiés. En particulier, des effets indésirables n'ont pas été observés lors de l'administration concomitante de Coumadin, de digoxine et de contraceptif oral.
ECG et intervalle QTc
On n'a pas constaté de tendance anormale cliniquement significative des paramètres de l'ECG lors des études de phases II et III sur VesicareMD. De plus, les sujets n'ont pas montré de signes d'anomalies imprévues.
Lors d'une étude visant à examiner l'effet de VesicareMD sur l'intervalle QTc, une dose quotidienne de 30 mg (trois fois la dose recommandée) a produit un allongement statistiquement, mais non cliniquement, significatif de l'intervalle QTc. Cet allongement était d'environ 5 à 8 ms, par rapport à 15 à 18 ms pour la moxifloxacine administré au groupe témoin de l'étude.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
VesicareMD (succinate de solifénacine) a été reconnu comme un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques présentant une sélectivité tissulaire pour les muscles lisses de la vessie et une sélectivité moindre pour les glandes salivaires. Les essais cliniques ont révélé que VesicareMD diminuait effectivement le nombre de mictions par jour et agissait efficacement sur un certain nombre d'objectifs secondaires, notamment la qualité de vie (évaluée à l'aide d'un questionnaire). Les études d'extension à étiquetage en clair ont révélé que le médicament est efficace pendant au moins un an.
La plupart des effets indésirables étaient ceux attendus d'un antimuscarinique, c'est-à-dire la sécheresse buccale et la constipation. Comme prévu, on a aussi observé un effet sur l'accommodation visuelle, mais il était peu fréquent. La fréquence des effets secondaires attendus n'était pas tellement différente de celle observée lors des essais sur l'oxybutynine (Ditropan) et la toltérodine (Detrol), et certainement pas plus élevée. En ce qui concerne les effets indésirables graves, trois cas de constipation sévère nécessitant une hospitalisation ont été signalés pendant les études. Il y a eu au total cinq décès au cours des études de phase III, mais aucun n'a été lié à l'utilisation de VesicareMD.
Une des inquiétudes soulevées est l'élévation aiguë des enzymes hépatiques chez un volontaire. L'apparition de cette augmentation était compatible avec une hépatotoxicité idiosyncratique d'origine médicamenteuse, et les anomalies sont disparues en quelques semaines. Il n'y a pas eu d'autre cas évident d'hépatotoxicité pendant les études, mais un certain nombre de cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été observés, sans être assurément associés au médicament. Un avertissement à propos du potentiel hépatotoxique a été ajouté à la monographie de produit. En résumé, le rapport risques-avantages de VesicareMD est acceptable.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que VesicareMD a un profil avantages/risques favorable au traitement, chez l'adulte, de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire et des mictions fréquentes. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et les drogues
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Vesicare
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation: | 2004-12-06 |
| Dépôt de la présentation: | 2005-02-25 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2005-04-27 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2006-02-01 |
| Évaluation clinique terminée: | 2006-02-17 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2006-02-16 |
| AC émis par le directeur général: | 2006-02-20 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VESICARE | 02277263 | ASTELLAS PHARMA CANADA INC | Succinate de solifénacine 5 MG |
| VESICARE | 02277271 | ASTELLAS PHARMA CANADA INC | Succinate de solifénacine 10 MG |