Sommaire des motifs de décision portant sur Vidaza ®

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VidazaMC

Azacitidine, 100 mg/flacon, Poudre pour suspension, Injection sous-cutanée

Celgene

No de contrôle de la présentation : 127108

Émis le : 2010-06-22

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

VidazaMC

Fabricant/promoteur :

Celgene

Ingrédient médicinal :

Azacitidine

Dénomination commune internationale :

Azacitidine

Concentration :

100 mg/flacon

Forme posologique :

Poudre pour suspension

Voie d'administration :

Injection sous-cutanée

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02336707

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Analogue de la pyrimidine

Ingrédients non médicinaux :

Mannitol

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 127108

Date de la présentation :

2009-03-26

Date de l'autorisation :

2009-10-23
2 Avis de décision

Le 23 octobre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene un avis de conformité du produit pharmaceutique VidazaMC.

VidazaMC contient l'ingrédient médicinal azacitidine, un analogue de la pyrimidine utilisé comme agent antinéoplasique. On croit que l'a zacitidine exerce ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples, notamment par une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et par une hypométhylation de l'acide désoxyribonucléique.

VidazaMC est indiqué dans le traitement des patients adultes non admissibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant :

  • un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System);
  • une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) caractérisée par un taux de blastes de 20 % à 30 % et une dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'étude pivotale était une étude comparative de phase III, internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée (1:1) et à groupes parallèles. Dans la population en intention de traiter, constituée de 358 patients, le traitement par VidazaMC était associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois, soit 9,4 mois de plus que les patients recevant les traitements classiques (15,02 mois). Le risque de décès était moins élevé chez les patients du groupe VidazaMC que chez ceux recevant les traitements classiques. Le rapport de risques correspondant aux effets du traitement était de 0,58. Le taux de survie à 2 ans était de 50,8 % dans le groupe VidazaMC et de 26,2 % dans le groupe recevant les traitements classiques.

VidazaMC (100 mg/flacon, azacitidine) est offert sous forme de poudre pour solution injectable par voie sous-cutanée. Avant l'administration du produit pharmaceutique, les patients devraient recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements. Il est à noter que VidazaMC n'a pas fait l'objet d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. La posologie doit être ajustée en fonction de la tolérabilité. La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours consécutifs, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de six cycles de traitement, à moins que les effets toxiques ne soient inacceptables. Le traitement doit être interrompu si l'on ne peut en atténuer les effets toxiques en différant l'administration de l'azacitidine, en ajustant la posologie ou en administrant un traitement de soutien standard, par exemple une transfusion sanguine, des facteurs de croissance ou des antibiotiques. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il est bénéfique au patient ou jusqu'à la progression de la maladie. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

VidazaMC est contre-indiqué chez les patients présentant des tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé et chez les patients présentant une hypersensibilité à l'azacitidine, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant.

VidazaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de VidazaMC sont décrites dans la monographie de produit.

VidazaMC a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait permettre de traiter, prévenir ou diagnostiquer de manière efficace une maladie ou une affection grave, potentiellement fatale ou sévèrement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VidazaMC est favorable aux indications ci-dessus.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

L'azacitidine, l'ingrédient médicinal de VidazaMC, est un analogue de la pyrimidine ayant un effet antinéoplasique. On croit que l'a zacitidine exerce ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples, notamment par une cytotoxicité à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et par une hypométhylation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'a zacitidine peut également rétablir le fonctionnement normal de gènes ayant un rôle crucial dans la différentiation et la prolifération des cellules hématopoïétiques.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'azacitidine est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. 

Caractérisation

La structure de l'azacitidine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes. 

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'azacitidine ont été jugées acceptables.

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie, finie, ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants. 

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés. 

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme étant acceptables. 

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était jugée bien étayée et satisfaisante.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

Chaque flacon de VidazaMC contient 100 mg d'azacitidine et 100 mg de mannitol sous la forme d'une poudre stérile blanche lyophilisée, destinée à être reconstituée pour donner une suspension injectable par voie sous-cutanée (SC).

VidazaMC (azacitidine pour injection) est offert dans des flacons à usage unique de 100 mg conditionnés dans des boîtes individuelles.

Le mannitol constitue un bon agent d'étoffement utilisé dans la préparation des produits pharmaceutiques lyophilisés. Cette substance est autorisée par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'azacitidine avec le mannitol.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. 

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. 

Contrôle du produit pharmaceutique

VidazaMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, le dosage, les matières particulaires étrangères, la stérilité, la teneur en humidité, la concentration des produits de dégradation, les impuretés liées au médicament et les endotoxines bactériennes; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations d'azacitidine et des impuretés liées au médicament sont jugés acceptables. Bien que les valeurs limites des substances liées au produit n'aient pas été jugées qualifiées selon les exigences réglementaires actuelles, après évaluation clinique, on a conclu qu'elles étaient considérées comme étant acceptables dans la population indiquée de patients. Si le promoteur dépose une demande d'autorisation de commercialisation pour d'autres indications ou une autre population de patients, les valeurs limites des impuretés pourraient alors devoir être qualifiées.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée pour VidazaMC de 48 mois à une température de 15 à 30°C est considérée comme étant acceptable. 

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de VidazaMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine. 

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de VidazaMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Les principales activités pharmacodynamiques de l'azacitidine sont l'inhibition de la méthylation de l'ADN et la cytotoxicité. Les publications scientifiques étayent le mode d'action proposé de cette substance.

Les études ont montré que :

  • l'entrée de l'azacitidine dans la cellule est nécessaire, et que cette entrée est facilitée par un système de transport faisant intervenir des nucléosides;
  • une phosphorylation enzymatique en cascade est nécessaire pour la production d'azacitidine-5'-triphosphate;
  • la forme phosphorylée de l'azacitidine est incorporée dans l'acide ribonucléique (ARN) et l'acide désoxyribonucléique (ADN).

On croit que les mécanismes suivants seraient à l'origine de l'activité anticancéreuse :

  • déméthylation de l'ADN cellulaire menant à une réactivation de gènes inducteurs de l'apoptose et/ou de la différenciation, qui ont été réduits au silence;
  • induction de lésions à l'ADN en raison de la formation d'adduits de l'ADN liés de façon covalente (irréversible) par des enzymes, ces adduits provoquant l'apoptose;
  • perturbation de la synthèse protéique à la suite d'une altération de l'ARN.

Dans une étude menée in vivo pour examiner les effets cardiovasculaires chez des chiens à qui on a administré par voie intraveineuse des doses uniques d'azacitidine supérieures ou égales à 2 mg/kg, on a observé une augmentation de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG ainsi qu'une élévation des concentrations sériques de la créatinine kinase (CK) et de l'isoenzyme 2 de la CK (CK-MB). Aucune étude in vitro (gène human Ether-à-go-go Related Gene [hERG], essai sur les fibres de Purkinje chez le chien) n'a été réalisée pour exclure l'effet de VidazaMC sur l'allongement de l'intervalle QT. En dépit de l'interprétation limitée des résultats de l'étude effectuée chez le chien en raison des effets confusionnels concomitants liés à la toxicité induite par les expositions importantes à l'azacitidine, la possibilité d'un allongement de l'intervalle QTc ne peut être écartée. Les sections « Mises en garde et précautions » et « Toxicologie » de la monographie de produit comprennent des remarques sur l'allongement de l'intervalle QTc observé chez des chiens conscients et indiquent qu'aucune étude clinique exhaustive sur l'intervalle QT/QTc ni aucune étude in vitro n'ont été menées pour exclure les effets de Vidaza sur l'allongement de l'intervalle QT.

3.2.2 Pharmacocinétique

L'évaluation pharmacocinétique (PK) non clinique était réduite. Aucune étude sur la formulation clinique ou sur la détermination exhaustive de la biodisponibilité après administration SC n'a été menée. La distribution et l'excrétion de l'azacitidine après une administration intrapéritonéale (IP) ont été bien caractérisées chez la souris. La substance était rapidement distribuée et éliminée presque exclusivement dans les urines.

La caractérisation des effets éventuels de l'azacitidine sur le cytochrome P450 (CYP) était plus exhaustive que celle de la PK. Les résultats indiquent que l'azacitidine, in vitro, à des concentrations dépassant considérablement la concentration plasmatique maximale (Cmax) du médicament chez l'humain, n'est pas un substrat des isoenzymes du CYP, n'inhibe pas le métabolisme des substrats du CYP et ne constitue pas un inducteur de la CYP. Dans la littérature scientifique, on fait amplement état d'un catabolisme de l'azacitidine par le système des cytidine déaminases.

3.2.3 Toxicologie

La majorité des données toxicologiques non cliniques proviennent de publications scientifiques. La plupart des études de toxicité ont été menées pendant les années 1970 et au début des années 1980 conformément aux lignes directrices et aux normes en vigueur à cette époque. Elles n'ont pas été réalisées selon les normes scientifiques ou réglementaires (non conformes aux bonnes pratiques de laboratoire [BPL]) ou les lignes directrices actuellement en vigueur. Les voies d'administration utilisées dans les études in vivo étaient les suivantes : IP, intraveineuse (IV) et orale, mais pas SC.

Malgré les points faibles de la plupart de ces études ou rapports en regard des normes et des directives réglementaires actuelles de BPL applicables aux études pharmacologiques sur l'innocuité et aux études toxicologiques, le promoteur indique qu'il est actuellement peu utile de mener d'autres études non cliniques, car il existe des quantités considérables de données sur l'innocuité de l'azacitidine administrée à des humains. Pour réaliser des études toxicologiques additionnelles ou de plus longue durée, il faudrait utiliser des doses plusieurs fois inférieures à la dose clinique, ce qui ne permettrait pas d'obtenir d'autres données pertinentes sur l'innocuité. Il semble raisonnable de souscrire à la justification du promoteur selon laquelle il n'est probablement pas nécessaire pour l'instant de mener d'autres études sur les animaux, étant donné la quantité adéquate de données sur l'innocuité obtenues à partir des études cliniques effectuées chez l'humain.

Toxicité à dose unique et à doses multiples

Selon les études in vitro et les études non cliniques menées avec des animaux dans lesquelles l'azacitidine a été administrée par voie parentérale (dans la majorité des études), il est conclure que les doses uniques d'azacitidine sont associées à une toxicité aiguë modérée à élevée et que les doses élevées administrées à des rongeurs ont provoqué l'apparition de signes pouvant évoquer des effets sur le système nerveux central (SNC); la toxicité aux faibles doses après l'administration de doses multiples se comparait à celle associée à l'administration de doses uniques.

La toxicité élevée et les décès occasionnés par les doses multiples témoignent principalement des effets de la substance sur la moelle osseuse et les cellules hématopoïétiques, peu importe la lignée, comme on s'y attend d'une substance ayant tendance à être cytotoxique. La toxicité chez les animaux qui s'est manifestée notamment par des effets sur les organes cibles (moelle osseuse, tissus lymphoïdes, foie et rein), a été observée à des doses considérablement plus faibles que la dose clinique proposée de 75 mg/m2.

Mutagénicité

L'azacitidine était mutagène et clastogène dans les cellules de bactéries et de mammifères. Chez les souris et les rats traités à l'azacitidine, on a observé une fréquence accrue de tumeurs du système lymphoréticulaire, du poumon, de la glande mammaire, du testicule et de la peau.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Il a été établi que l'azacitidine peut avoir des effets indésirables sur la reproduction et sur la fertilité chez les mâles, y compris un poids diminué des testicules et des épididymes, une numération plus faible des spermatozoïdes et une baisse du taux de gestation. Dans les études sur le développement embryofoetal réalisées chez la souris et le rat, l'azacitidine a entraîné une toxicité et une mortalité chez l'embryon, ainsi qu'une tératogénicité.

3.2.4 Conclusion

Le mécanisme d'action de l'azacitidine a été bien établi par des études pharmacologiques non cliniques réalisées autant in vitro qu'in vivo. Aucune étude non clinique n'a été effectuée pour caractériser la pharmacocinétique de la formulation clinique. On n'a pas non plus quantifié de façon exhaustive la biodisponibilité après l'administration SC (voie d'administration prévue).

Des effets toxiques sur les organes cibles (moelle osseuse, tissus lymphoïdes, foie et rein), une cancérogénicité et une toxicité grave pour l'appareil reproducteur ont été observés chez les animaux ayant reçu des doses considérablement plus faibles que la dose clinique proposée, qui est de 75 mg/m2. Des déclarations adéquates relatives aux problèmes d'innocuité décelés ont été ajoutées dans la monographie de produit.

Étant donné l'utilisation prévue de VidazaMC, on ne peut conclure, d'après cette présentation, à l'existence d'un problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit pour l'indication proposée. On considère que les études non cliniques ainsi que les études cliniques sont suffisantes pour caractériser le profil d'innocuité de VidazaMC.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Les principaux effets pharmacodynamiques dignes d'intérêt de l' azacitidine dans le traitement du syndrome myélodysplasique (SMD) sont les suivants :

  • Inhibition de la méthylation de l'ADN;
  • Cytotoxicité en raison d'une incorporation de l'azacitidine dans l'ADN et l'ARN et l'inhibition de la synthèse protéique.

On n'a pas effectué d'études pharmacodynamiques cliniques. Il importe de souligner qu'aucune étude exhaustive sur l'intervalle QT/QTc n'a été menée pour exclure les effets de Vidaza sur l'intervalle QT. Pour obtenir plus de détails, consultez la section 3.2.1 Pharmacodynamique.

3.3.2 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l' azacitidine a été caractérisée à l'aide d'une étude menée chez six patients atteints de SMD et de deux études décrites dans des articles scientifiques publiés. Les trois études, compte tenu de leurs points forts et/ou de leurs points faibles dans certains cas, ont contribué à l'acquisition de connaissances sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de l'azacitidine. Trente minutes après l'administration en bolus d'azacitidine radiomarquée, la concentration plasmatique de radioactivité s'élevait à 70 % de celle qui avait été mesurée après 5 minutes. Toutefois, moins de 2 % de la radioactivité était associée au médicament mère (azacitidine radiomarquée), ce qui indique une métabolisation ou une dégradation rapide. Au moins deux métabolites ou produits de dégradation ont été décelés dans le plasma. La métabolisation ayant lieu dans le cytosol était responsable de la dégradation du médicament . Des études in vitro dans lesquelles on a incubé de l'azacitidine avec des fractions hépatiques S9 murines ou humaines ont révélé que la métabolisation de l'azacitidine ne faisait pas intervenir d'enzymes du CYP. Les études menées avec de l' azacitidine radiomarquée ont aussi montré qu'une proportion de 73 % à 98 % de la dose administrée était excrétée dans l'urine 1 à 3 jours après l'administration et que la baisse de la concentration plasmatique de l'azacitidine comportait plusieurs phases, la distribution du médicament étant rapide après l'administration. Les volumes de distribution obtenus dans ces études concordaient avec le faible coefficient de partition du médicament (phase organique/phase aqueuse) et sa faible liaison (< 1 %) à l'albumine humaine.

Dans l'étude pharmacocinétique réalisée chez 6 patients atteints de SMD, il a été établi que la biodisponibilité de l' azacitidine était bonne lorsque la substance était administrée par voie SC. La clairance apparente (voie SC) et la clairance systémique (voie IV) de l'azacitidine dépassaient de loin la vitesse de filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal total chez l'adulte moyen, ce qui indique qu'une élimination par une voie autre que rénale (par exemple, métabolisme/hydrolyse/dégradation) a joué un rôle dans l'élimination du médicament mère.

La plupart des EI signalés dans cette étude étaient légers (grade 1) ou modérés (grade 2) en intensité. On a fait état de 24 EI au total chez les 5 patients atteints de SMD au cours de l'étude. Les EI les plus fréquemment signalés étaient les suivants : nausées et vomissements (tous deux observés après l'administration IV et l'administration SC), ecchymose au point d'injection (administration SC uniquement) et arthralgie (administration IV uniquement).

L'une des préoccupations concernait les effets possibles d'un dysfonctionnement rénal (98 % de l'azacitidine est excrétée dans les urines) et d'un dysfonctionnement hépatique (dégradation rapide de l'azacitidine par des enzymes cytosoliques) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine. Les effets d'une insuffisance hépatique ou d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'azacitidine n'ont pas été étudiés. Le dysfonctionnement hépatique ou le dysfonctionnement rénal pourraient aggraver la toxicité de l'azacitidine en raison, respectivement, de la métabolisation ou de la dégradation plus faible de la substance et de la diminution de l'élimination du médicament et de ses produits métaboliques.

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec l'azacitidine. Selon les données in vitro, ces interactions sont peu probables.

3.3.3 Efficacité clinique

L'étude pivotale AZA-001 était une étude de phase III internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée (1:1) et à groupes parallèles. L'objectif de cette étude était de comparer les effets de l' azacitidine administrée par voie SC en association avec le meilleur traitement de soutien (MTS) avec ceux des traitements classiques associés au MTS chez des patients atteints d'un SMD avec risque élevé d'évolution de la maladie. Les patients présentaient un score intermédiaire 2 selon la classification de l'International Prognostic Scoring System (IPSS) ou un SMD primitif à risque élevé d'évolution de la maladie, diagnostiqué comme étant une anémie réfractaire avec excès de blastes (A REB) ou une anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (A REB-t) selon la classification franco-américano-britannique. Selon la classification en vigueur de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), on considère maintenant les patients A REB-t (20 % à 30 % de blastes dans la moelle osseuse) comme étant des patients atteints de leucémie myéloïde aigüe (LMA) présentant 20 % à 30 % de blastes et une dysplasie touchant plusieurs lignées.

Parmi les 358 patients randomisés, 179 ont reçu VidazaMC en association avec le MTS, et 179 ont reçu un traitement classique en association avec le MTS ou le MTS seul (105, MTS seul; 49, faibles doses de cytarabine; et 25, chimiothérapie associant la cytarabine et l'anthracycline). Les patients traités par VidazaMC ont reçu par voie SC une dose quotidienne de 75 mg/m 2 pendant 7 jours consécutifs, suivis d'une période de repos de 21 jours, pour un nombre médian de 9 cycles. Il é tait recommandé que les patients soient traités pendant 6 cycles au minimum, à moins qu'une toxicité indésirable apparaisse.

Le paramètre primaire d'efficacité était la survie globale. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient les suivants : délai avant évolution en LMA, état hématologique et épisodes d'infections nécessitant des antibiotiques et/ou des antiviraux administrés par voie IV, délai avant rechute après rémission complète ou rémission partielle, et progression de la maladie selon les critères de réponse.

Dans la population en intention de traiter, constituée de 358 patients, la survie globale médiane selon la méthode de Kaplan-Meier était de 24,5 mois dans le groupe ayant reçu VidazaMC comparativement à 15,0 mois dans le groupe constitué de tous les patients ayant reçu un traitement classique. Le traitement par VidazaMC était statistiquement supérieur à tous les traitements classiques pour ce qui est de prolonger la survie, la survie globale médiane ayant été allongée de 9,4 mois. Selon l'estimation obtenue à partir de la stratification du modèle des risques proportionnels de Cox, le groupe VidazaMC présentait un risque de décès de 42 % inférieur à celui de tous les patients ayant reçu un traitement classique. Le taux de survie à deux ans était de 50,8 % chez les patients traités par VidazaMC comparativement à 26,2 % chez les patients ayant reçu un des traitements classiques. Les effets bénéfiques de VidazaMC sur la survie étaient systématiques, peu importe le traitement classique (MTS uniquement, faible dose de cytarabine, ou chimiothérapie inductrice standard) auquel on a eu recours dans le groupe témoin. Les résultats de cette étude clinique témoignent des avantages cliniques substantiels de VidazaMC comparativement aux traitements classiques pour ce qui est du gain de survie globale (paramètre primaire d'efficacité).

Les résultats de l'analyse par sous-groupe montrent que VidazaMC procure un bienfait clinique aux patients atteints de LMA. Dans l'étude pivotale, sur 358 patients (âge médian de 70 ans), 113 avaient reçu un diagnostic de LMA se manifestant par la présence de 20 % à 30 % de blastes et une dysplasie touchant plusieurs lignées. Ces patients atteints de LMA ont été répartis au hasard pour recevoir VidazaMC (n = 55) ou un traitement classique (n = 58). Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui était de l'âge, du sexe, de l'indice fonctionnel et des caractéristiques de la maladie au début de l'étude. Les patients traités par VidazaMC ont présenté une survie globable médiane de 24,5 mois, soit 8,5 mois de plus que ceux qui avaient reçu un traitement classique (16,0 mois). Chez le groupe VidazaMC, le risque de décès était de 53 % inférieur à celui du groupe constitué de tous les patients ayant reçu un traitement classique. Le taux de survie à deux ans était de 50,2 % dans le groupe VidazaMC et de 15,9 % dans le groupe des patients ayant reçu un traitement classique. Par conséquent, il a été établi que VidazaMC constitue un traitement efficace chez les patients de LMA selon la classification de l'OMS (20 % à 30 % de blastes et dysplasie touchant plusieurs lignées) non admissibles à une greffe de cellules souches.

Dans l'ensemble, il a été démontré que VidazaMC constituait un traitement efficace lorsqu'il est administré à des patients atteints de SMD avec le plus haut risque qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches. Chez les patients traités par Vidaza MD présentant un SMD primitif avec risque élevé d'évolution de la maladie et les patients par sous-groupe atteints de LMA se manifestant par la présence de 20 % à 30% de blastes et d'une dysplasie touchant plusieurs lignées, on a observé un allongement de la survie globale de 9,4 et 8,5 mois, respectivement. Chez ces patients, on a également constaté une amélioration des fonctions de la moelle osseuse, qui se manifestait notamment par une réduction du nombre de transfusions d'hématies, une cytopénie moins grave et un délai plus long avant l'évolution en LMA. Les résultats sur l'efficacité du médicament tirés de l'étude pivotale ont été corroborés par les résultats d'une autre étude de phase III contrôlée et de deux études de phase II non contrôlées.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de VidazaMC a été évaluée à l'aide de l'étude pivotale AZA-001, de trois études justificatives, y compris l'étude contrôlée ouverte CALGB 9221, et d'une étude de pharmacologie clinique croisée. La majorité des patients de ces études ont reçu des doses de 75 mg/m2 pendant 7 jours durant chacun des cycles. Dans l'étude pivotale, la durée médiane du cycle était allongée d'une semaine, passant de 28 jours à 34 ou 35 jours. La durée médiane du traitement était plus longue chez les patients traités par VidazaMC comparativement à ceux ayant uniquement reçu le MTS dans l'étude AZA-001 [10,43 mois versus (vs) 6,16 mois] et dans l'étude CALGB 9221 (7,34 mois vs 4,13 mois). Les patients aux prises avec un dysfonctionnement hépatique ou rénal ont été exclus des études; par conséquent, les données sur cette population de patients sont limitées.

Dans la logique des propriétés pharmacologiques de l'azacitidine et du profil d'innocuité établis, les événements indésirables apparus avec le traitement (EIAT) signalés le plus fréquemment chez les patients traités par VidazaMC concernaient quatre catégories : troubles du sang et du système lymphatique, troubles généraux et affections au site d'administration, troubles gastro-intestinaux et infections et infestations. Dans l'étude pivotale, les EIAT hématologiques apparus à une fréquence considérablement plus grande dans le groupe VidazaMC que dans le groupe ayant reçu le MTS étaient les suivants : thrombocytopénie (69,7 % vs 34,3 %), neutropénie (65,7 % vs 28,4 %) et leucopénie (18,3 % vs 2,0 %). Parmi les autres EIAT hématologiques fréquemment signalés, figurent l'anémie (51,4 % vs 44,1 %) et la neutropénie fébrile (13,7 % vs 10 %), les pourcentages étant comparables entre le groupe VidazaMC et le groupe ayant reçu le MTS. La majorité des thrombocytopénies, des neutropénies et des leucopénies avaient une intensité de grade 3 ou de grade 4. Les résultats étaient généralement semblables dans les études justificatives, y compris dans l'étude contrôlée CALGB 9221. Après correction pour tenir compte des différences d'exposition au médicament, la fréquence des thrombocytopénies, des neutropénies et des leucopénies est demeurée plus élevée chez les patients traités par VidazaMC que chez les patients ayant reçu le MTS, à la fois dans l'étude AZA-001 et dans l'étude CALGB 9221. Toutefois, malgré la plus grande fréquence des EI tels que la thrombocytopénie et la neutropénie, la fréquence globale des saignements et des infections n'était pas plus élevée chez les patients traités par VidazaMC par rapport aux patients ayant reçu le MTS uniquement.

Les EI non hématologiques fréquemment signalés chez les patients traités par VidazaMC dans les études AZA-001 et CALGB 9221 étaient liés à l'administration du médicament (réactions au point d'injection, nausées et/ou vomissements) ou étaient attribuables à un traitement préalable par des agents anti-émétisants (p. ex. constipation); la gravité de la plupart d'entre eux était de grade 1 ou de grade 2. Ces EIAT non hématologiques constituaient des événements bien connus que l'on observe au cours d'un traitement par l'azacitidine.

Dans l'étude AZA-001, les autres EIAT d'importance apparus chez 2 % et plus des patients du groupe VidazaMC avec une fréquence deux fois plus grande que dans le groupe de patients ayant reçu le MTS étaient les suivants : insuffisance médullaire, pancytopénie, hémorragie conjonctivale, hémorragie des yeux, hémorragie des hémorroïdes, stomatite, réactions au point d'injection (hémorragie, inflammation et/ou prurit), malaise, herpès, septicémie consécutive à une neutropénie, pharyngite, sinusite, myalgie, état de confusion, alopécie et purpura.

En résumé, les EIAT les plus fréquents associés à l'administration de VidazaMC étaient principalement liés à une myélosuppression, à des événements secondaires associés à la myélosuppression (p. ex. infections et/ou hémorragies) et à des événements gastro-intestinaux, ce qui concorde avec la pharmacologie de l'azacitidine. Les autres EI fréquents étaient liés à l'administration du médicament (réactions au point d'injection) ou étaient attribuables à un traitement préalable par des agents anti-émétisants (constipation). Les événements hématologiques étaient plus fréquents au cours des cycles 1 et 2. Peu de patients ont dû faire l'objet d'une réduction de la dose. Les mesures suivantes ont permis de maîtriser la plupart des EIAT hématologiques : interruption du traitement ou administration plus tardive du médicament, traitement médicamenteux concomitant ou transfusions. La plupart des patients traités par VidazaMC dans l'étude AZA-001 et l'étude CALGB 9221 ont reçu un traitement de soutien pour les événements associés à la cytopénie (transfusions et/ou administration d'antibiotiques), de même qu'un traitement préalable par des agents anti-émétisants pour prévenir les nausées et les vomissements. Les résultats sur l'innocuité de l'étude AZA-001 concordaient avec ceux de l'étude CALGB 9221 et avec ceux tirés de la base de données post-commercialisation.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

VidazaMC a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire et l'autorisation accordée était fondée sur les données sur l'efficacité et l'innocuité obtenus dans l'étude AZA-100 chez des patients atteints de SMD avec risque élevé d'évolution de la maladie qui ne sont pas admissibles à un traitement curatif faisant intervenir une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les syndromes myélodysplasiques constituent un groupe hétérogène de troubles hématopoïétiques graves et menaçant le pronostic vital. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques peut guérir le SMD, mais on l'envisage uniquement pour les jeunes patients atteints de SMD étant donné la morbidité et la mortalité qui lui sont associées. Aucun médicament n'est actuellement vendu au Canada pour le traitement de patients atteints de SMD avec risque élevé d'évolution de la maladie (intermédiaire 2 et SMD à risque élevé selon l'IPSS) et de patients atteints de LMA (20 % à 30 % de blastes et dysplasie touchant plusieurs lignées selon la classification de l'OMS) qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans cette population de patients présentant des cancers graves et potentiellement fatals, il a été établi que l'utilisation de VidazaMC était avantageuse en raison d'une survie globale supérieure à celle qui est associée aux options de traitement standards ayant un profil d'innocuité acceptable offerts au Canada. Par conséquent, le profil avantages/risques de VidazaMC est favorable dans la population indiquée. VidazaMC était généralement bien toléré par les patients âgés et améliorait la survie de façon significative et pertinente en clinique.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que VidazaMC a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients adultes qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques présentant  :

  • Un syndrome myélodysplasique intermédiaire 2 à risque élevé d'évolution de la maladie selon l'International Prognostic Scoring System.
  • Une leucémie myéloïde aigüe associée à 20 % à 30 % de blastes et une dysplasie touchant plusieurs lignées, selon la classification de l'OMS.

La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: VidazaMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2009-01-15
Demande de traitement prioritaire
Déposé :2009-02-03
Approuvée par le Directeur/Directrice, le Bureau/Centre :2009-02-17
Dépôt de la présentation :2009-03-26
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2009-04-27
Examen 1
Évaluation de la qualité terminée :2009-10-20
Évaluation clinique terminée :2009-10-21
Évaluation de l'étiquetage terminée :2009-10-21
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2009-10-23