Sommaire des motifs de décision portant sur Vimpat ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VimpatMC
Lacosamide
50 mg, 100 mg, 150 mg, et 200 mg, Comprimés, Voie orale;
10 mg/mL, Solution pour injection, Voie intraveineuse
UCB Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 116632
Émis le : 2011-09-08
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
10 mg/mL
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02357615 - 50 mg/comprimé
- 02357623 - 100 mg/comprimé
- 02357631 - 150 mg/comprimé
- 02357658 - 200 mg/comprimé
- 02357666 - 10 mg/mL solution pour injection
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lécithine, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, et pigments de colorant :
Comprimés dosés à 50 mg : oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir, bleu FD&C no 2/carmin d'indigo sur substrat d'aluminium
Comprimés dosés à 100 mg : oxyde de fer jaune
Comprimés dosés à 150 mg : oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir
Comprimés dosés à 200 mg : bleu FD&C no 2/carmin d'indigo sur substrat d'aluminium
Solution pour injection :
Acide chlorhydrique, chlorure de sodium et eau pour injection
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 30 septembre 2010, Santé Canada a émis à l'intention d'UCB Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Vimpat.
Vimpat contient l'ingrédient médicinal lacosamide, un agent antiépileptique.
Vimpat est indiqué comme traitement d'appoint contre les crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie dont l'état n'est pas suffisamment amélioré par la thérapie conventionnelle. En cas que l'administration par voie orale est temporairement impossible, une solution à injecter par voie intraveineuse (IV) est disponible.
Le mécanisme précis par lequel le lacosamide exerce son effet antiépileptique chez les humains demeure inconnu; toutefois, les études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide améliore de façon sélective l'inactivation lente des canaux ioniques de sodium dépendants du voltage.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Vimpat ont été établies surtout sur trois études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo dont 944 patients adultes ont été randomisés afin de recevoir Vimpat et 364 patients adultes ont été randomisés pour recevoir un placebo. Les patients avaient des crises partielles avec ou sans généralisation, et ils n'étaient pas traités adéquatement avec d'un à trois médicaments antiépileptiques concomitants. Le paramètre primaire d'efficacité dans les trois études était le changement de la fréquence des crises à 28 jours de l'étape initiale à l'étape d'entretien dans le groupe ayant reçu Vimpat comparativement au groupe placebo. Les résultats des trois études relatifs au paramètre primaire indiquent un effet significatif, du point du vue statistique, dans la réduction de la fréquence des crises de l'étape initiale à l'étape d'entretien a été observé avec des doses de Vimpat de 200 mg/jour (étude 3), 400 mg/jour (études 1, 2 et 3) et 600 mg/jour (études 1 et 2). Le pourcentage de patients qui présentaient une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises du début à l'étape d'entretien était aussi significatif du point de vue statistique pour les doses de Vimpat de 400 mg et 600 mg/jour, comparativement au placebo. L'efficacité de la solution IV est étayée par la bioéquivalence de la formulation orale. D'après les données sur l'innocuité présentées, le traitement avec Vimpat était habituellement bien toléré.
Vimpat (lacosamide) est offert sous forme comprimés enrobés de 50 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg, de même qu'en solution injectable de 10 mg/mL. La dose initiale recommandée pour Vimpat est 50 mg deux fois par jour, avec ou sans nourriture, qui devrait être augmentée à une dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine. D'après la réaction et la tolérabilité des patients, la dose d'entretien peut être augmentée de 50 mg deux fois par jour chaque semaine, jusqu'à une dose quotidienne recommandée d'un maximum de 400 mg (200 mg deux fois par jour). Les doses de plus de 400 mg/jour ne confèrent aucun bienfait supplémentaire, sont associées à des réactions indésirables plus sévères et légèrement plus fréquentes; elles ne sont pas recommandées. La conversion de l'administration par voie orale vers la voie IV et vice versa peut se faire directement sans titrage. En cas que l'administration par voie orale est temporairement impossible, la solution à injecter IV peut être utilisée. La solution injectable est infusée pendant une période de 30 à 60 minutes deux fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Vimpat est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à la substance active ou l'un ou l'autre des excipients et pour les patients qui ont déjà présenté ou qui présentent actuellement un bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré. Les patients qui présentent une hypersensibilité aux arachides ou au soya ne devraient pas prendre les comprimés enrobés Vimpat. Vimpat devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés á l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Vimpat sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Vimpat est favorable à un traitement d'appoint contre les crises partielles chez les patients adultes atteints d'épilepsie dont l'état n'est pas suffisamment amélioré par la thérapie conventionnelle.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'épilepsie est une condition neurologique caractérisée par des crises récurrentes. Les manifestations d'épilepsie comprennent une perturbation de conscience, des mouvements involontaires, du trouble du système nerveux autonome, ou des expériences psychotiques ou sensorielles.
Lacosamide, l'ingrédient médicinal de Vimpat, est un agent antiépileptique. Vimpat appartient à une catégorie nouvelle d'acides aminés fonctionnels. Bien que son mécanisme d'action précis chez les humains demeure inconnu, on estime qu'il exerce ses effets anticonvulsivants en améliorant de façon sélective l'inactivation lente des canaux ioniques sodiques dépendants du voltage.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Lacosamide est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de lacosamide a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes. La voie de synthèse de lacosamide appuie la structure chimique déterminée.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés comme acceptables. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de lacosamide ont été jugées acceptables. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, accélérés, et de longue durée, la période de contre-essai et la durée de conservation proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés recouverts d'une pellicule Vimpat de 50 mg, 100 mg, 150 mg, et 200 mg sont colorés, ovales, biconvexes de format variable, et sont des formulations proportionnelles sur le plan de la composition. Les comprimés sont marqués en creux avec l'inscription « SP » sur un côté et la concentration (« 50 », « 100 », « 150 », ou « 200 ») sur l'autre côté. Les comprimés Vimpat sont emballés en flacons de polyéthylène haute densité munie d'une fermeture en polypropylène, ainsi que des plaquettes alvéolées en chlorure de polyvinyle et en polychlorure de vinylidène scellées avec du papier d'aluminium.
En plus de lacosamide, chaque comprimé Vimpat contient les excipients suivants : dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lécithine, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane et les colorants énumérés ci-après :
- Comprimés à 50 mg : oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir, bleu FD&C no 2/carmin d'indigo sur substrat d'aluminium;
- comprimés à 100 mg : oxyde de fer jaune;
- comprimés à 150 mg : oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir; et
- Comprimés à 200 mg : bleu FD&C no 2/carmin d'indigo sur substrat d'aluminium.
La solution pour injection Vimpat 10 mg/mL est un liquide transparent, incolore et inodore. Le système récipient-fermeture est un flacon transparent en verre incolore de type I muni d'un bouchon de caoutchouc chlorobutyle ayant un polymère fluoré sur le côté inférieur et une capsule à bride en aluminium avec opercule détachable. Le flacon contient 20 mL de solution pour injection.
En plus de lacosamide, la solution pour injection Vimpat contient les excipients suivants : acide chlorhydrique, chlorure de sodium, et eau pour injection.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de lacosamide avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pour les comprimés Vimpat et la solution pour injection Vimpat tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fabrication des comprimés Vimpat implique un processus de granulation par voie humide, le séchage à lit fluidisé, la compression, et le pelliculage. Le granulé utilisé est le même pour toutes les concentrations. La solution pour injection Vimpat est formulée, stérilisée par filtration et remplie. Les deux procédés de fabrication utilisent de l'équipement et des installations pharmaceutiques classiques.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés Vimpat ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, la teneur en humidité, les concentrations des produits de dégradation, et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
La solution pour injection Vimpat a été soumise à des tests visant à en vérifier que l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, le volume de remplissage, les matières particulaires, la stérilité, l'osmolalité, les concentrations des produits de dégradation, d'endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse pour le contrôle des deux produits pharmaceutiques sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots des comprimés Vimpat ainsi que de la solution pour injection Vimpat ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, de longue durée, accélérés et sous contrainte, la durée de conservation proposée pour les comprimés Vimpat de 36 mois à une température de 15° à 30 °C est considérée comme acceptable. De la même manière, les résultats des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour la solution pour injection Vimpat de 36 mois à une température de 15° à 30 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Vimpat sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Les installations sont conformes aux bonne practiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vimpat montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
Le mécanisme d'action précis par lequel lacosamide exerce son effet chez les humains demeure inconnu. Les résultats d'études électrophysiologiques in vitro indiquent que lacosamide améliore de façon sélective l'inactivation lente des canaux sodiques dépendants du voltage.
Lacosamide a exercé un effet protecteur contre les crises dans de nombreux modèles de rongeurs (souris et rats) des crises d'épilepsie partielles et primaires généralisées ainsi que de retard de l'embrasement. Lors d'expériences non cliniques sur l'emploi de lacosamide en association avec le lévétiracétam, la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine, on a observé des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
Lacosamide n'était pas efficace contre l'absence épileptique chez le modèle de rat WAG/Rij et a causé une légère augmentation reliée à la dose du nombre de décharges de pointe-ondes caractéristiques relevées à l'électroencéphalogramme (EEG) pendant 1 heure après l'administration par voie intrapéritonéale (IP) de doses uniques de 3 à 30 mg/kg. Un phénomène semblable est également survenu chez le rat WAG/Rij ayant reçu d'autres anticonvulsivants, soit la phénytoïne et la carbamazépine.
Innocuité pharmacologique
Lacosamide a causé des convulsions chez la souris, le rat, le lapin et le chien dans des études de toxicité orale à doses multiples (se référer à la section 3.2.3 Toxicologie, Toxicologie à long terme). D'ailleurs, un potentiel proconvulsivant était apparent dans les modèles de rats anticonvulsivants (se référer à la section 3.2.1 Pharmacodynamique, Pharmacodynamique primaire). À la suite d'une administration répétée dans un modèle d'engendrement d'embrasement dans l'amygdale chez un rat, une dose IP à 30 mg/kg a déclenché des crises de 5 à 25 minutes après l'administration. Dans le modèle cobalt/homocystéine portant sur des crises tonicocloniques généralisées chez les rats, une dose IP à 100 mg/kg IP de lacosamide a supprimé les crises. Cependant, une dose légèrement élevée de 120 mg/kg IP a engendré la mort de tous les animaux dans les 25 minutes suivant l'injection après avoir manifesté des crises toniques graves et des crises tonicocloniques généralisées.
Lacosamide a également démontré des effets cardiodépresseurs chez des chiens et des singes anesthésiés, composés principalement d'une réduction de pression artérielle, de contractilité, et d'une diminution du débit cardiaque. Ces effets étaient détectés aux concentrations plasmiques qui chevauchaient avec ceux qui étaient observés à la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg deux fois par jour. Un ralentissement de la conductivité cardiaque, un bloc auriculoventriculaire (AV) ainsi qu'une dissociation AV se sont présentés suite aux doses et aux expositions élevées. Des corrélats in vitro étaient la réduction des courants sodiques, de la durée du potentiel d'action, et du taux maximal de dépolarisation dans les cellules cardiaques.
Il est bien possible que les effets proconvulsivants et cardiovasculaires soient liés, au moins en partie, à l'action de lacosamide aux canaux sodiques. Les effets sur le courant sodique dépendent du potentiel de membrane avec de l'inhibition accru aux potentiels plus dépolarisés, évoquant la possibilité d'effet accru dans les conditions telles que l'ischémie myocardique. Dans les essais cliniques chez les humains, la cause de la syncope n'a pas été déterminée dans la plupart des cas. Cependant, plusieurs cas ont été liés soit aux changements dans la pression artérielle orthostatique, soit au flutter ou la fibrillation auriculaire (et la tachycardie connexe), soit à la bradycardie. L'effet proconvulsivant de lacosamide, en particulier si ce dernier déclenche une augmentation du nombre de décharges de pointe-ondes à effet d'absence relevées à l'EEG, peut également être un facteur contributif, en particulier si utilisé pour des indications autres qu'en tant qu'un anticonvulsivant. Des données humaines supplémentaires en forme des mesures issues d'un électroencéphalogramme (EEG), de la pression artérielle et d'un électrocardiogramme (ECG) aux doses élevées, voire suprathérapeutiques, qui n'ont pas été explorées avant dans des essais cliniques peuvent aider à résoudre ce problème.
Étant donné que lacosamide était lié à la prolongation de l'intervalle PR proportionnelle à la dose dans les études cliniques et non cliniques, une contre-indication concernant l'utilisation de Vimpat chez des patients ayant une histoire antérieure, ou la présence, du bloc auriculoventriculaire du deuxième ou du troisième degré a été incluse dans la monographie de produit. De plus, des mises en garde concernant des effets indésirables de nature cardiovasculaire [par exemple (p. ex.), la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la syncope] ont été incluses.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de lacosamide étaient étudiés chez plusieurs espèces d'animaux. Plus de renseignements pharmacocinétiques ont été obtenus à partir des études pharmacologiques visant à établir l'innocuité et des études de toxicologie. Lacosamide était absorbé et éliminé rapidement. Après l'administration orale chez les chiens, le temps écoulé jusqu'à la concentration maximale (Tmax) était légèrement supérieur à une heure, et la demi-vie était de 2 à 2,5 heures. Les augmentations d'exposition étaient linéaires par rapport à la dose. Les valeurs de la concentration maximale (Cmax) et la surface sous la courbe du temps de concentration (SSC∞) variaient selon la dose à travers toutes les études. Au cours d'une étude de 30 jours portant sur la toxicité chez des chiens, après la première dose par voie orale au niveau de la dose sans effet observé (DSEO) (12 mg/kg), le Cmax et la SSC∞ étaient approximativement 12 μg/mL et 45 μg·h/mL, respectivement. Tout au long des études, la variabilité des valeurs SSC parmi les espèces était importante.
Le niveau de concentration plasmique de lacosamide chez les chiens 2 minutes suivant une administration en bolus intraveineux de 4, de 8, et de 12 mg/kg a varié de 11,3 à 22,6, de 29,2 à 46, et de 59,2 à 85,6 µg/mL, respectivement, chez les mâles et de 5,8 à 8,5, de 15,8 à 19,5, de 29 à 44,7, et de 56,5 à 80,2 μg/mL, respectivement, chez les femelles.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Les résultats d'études sur la toxicité aiguë de lacosamide administré par voie orale révèlent une DSEO de 31,6 mg/kg à la fois chez la souris et le rat. La dose létale 50 (DL50) estimée (la dose qui est létale à 50 % des animaux traités) s'établissait à 383 et à 253 mg/kg chez les souris et les rats, respectivement. Après l'administration par voie intraveineuse (IV), les DSEO étaient de 10 et de 25 mg/kg, et la DL50 estimée s'établissait à 178 et à > 100 mg/kg respectivement chez les souris et les rats, respectivement. Lors des études de toxicité aiguë, les signes cliniques observés aux doses élevées comprenaient des effets pharmacodynamiques exagérés de lacosamide sur le système nerveux central (SNC) tels qu'une diminution de la motilité, une ataxie, une position abdominale ou latérale, une perte du réflexe de redressement, une baisse du tonus musculaire, une faiblesse des pattes arrières, des tremblements, une dyspnée et des convulsions.
Toxicité à long terme
Au cours d'études de toxicité orale à doses multiples, lacosamide à causé des convulsions chez les souris, les rats, les lapins et les chiens après l'exposition à une Cmax seulement un peu supérieure, en général, à la Cmax à l'état d'équilibre de 10,9 μg/mL obtenue après l'administration en clinique de la DMRH de 200 mg, 2 fois par jour (BID). Les convulsions apparaissaient habituellement dans le contexte d'un ou plusieurs autres signes cliniques marqués, notamment un ou plus de tremblements, d'ataxie, d'hypoactivité et de décubitus, ces signes étant également survenus à des doses non associées aux convulsions.
Comme lors des études de pharmacologie visant à établir l'innocuité, lacosamide a causé une baisse de 13 à 37 % de la pression artérielle systolique chez les femelles au cours de l'étude de 12 mois sur la toxicité chronique menée chez le chien, à des niveaux de doses de 10 à 25 mg/kg/jour. La Cmax obtenue à la dose de 10 mg/kg était comparable à celle qui a été observée chez l'être humain ayant reçu la DMRH de 200 mg, 2 fois par jour.
Dans les études de toxicité à doses multiples, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat à partir d'une exposition environ trois (3) fois supérieure à l'exposition clinique. Ces changements comprenaient une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie des hépatocytes, une augmentation des concentrations sériques d'enzymes hépatiques et une augmentation des taux de cholestérol total et de triglycérides. Mise à part l'hypertrophie des hépatocytes, aucun autre changement histopathologique n'a été relevé.
Mutagénicité
Les résultats d'un test d'Ames in vitro, d'un test du micronoyau in vivo chez la souris et d'un test de synthèse non programmée de l'acide désoxyribonucléique (ADN) in vivo de lacosamide se sont révélés négatifs. Lors des tests réalisés in vivo, l'exposition plasmatique (SSC) était jusqu'à environ trois (3) fois supérieure à la SSC plasmatique observée chez l'être humain à la DMRH de 400 mg/jour. Lacosamide a produit une réponse positive au test in vitrosur le lymphome de souris à des concentrations excessivement élevées [c'est-à-dire (c.-à-d.) à des concentrations supérieures à la concentration maximale recommandée de 10 mM].
Cancérogénicité
Aucun signe d'effet cancérogène lié au médicament n'a été relevé chez les souris ou les rats. Des souris et des rats ont reçu lacosamide une fois par jour par voie orale pendant 104 semaines à des doses entraînant une exposition plasmatique (SSC) pouvant être jusqu'à une et trois fois supérieures, respectivement, à la SSC plasmatique obtenue chez l'être humain à la DMRH de 200 mg/jour.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Lors d'études visant à évaluer les effets toxiques possibles sur la reproduction et le développement des rongeurs et des lapins, on n'a noté aucun effet tératogène, mais un nombre accru de petits mort-nés ou décédés durant la période périnatale, ainsi qu'une légère diminution du nombre de petits vivants par portée et du poids des petits lorsque des doses toxiques pour la mère correspondant à une exposition plasmatique significative sur le plan clinique ont été administrées chez les rats. Comme une exposition supérieure ne pouvait être testée chez l'animal en raison de la toxicité maternelle, les données demeurent insuffisantes pour caractériser pleinement l'effet toxique chez l'embryon et le fœtus ainsi que le pouvoir tératogène de lacosamide. Des études réalisées chez des rates gravides ont révélé que lacosamide et/ou ses métabolites traversent facilement la barrière placentaire.
L'administration par voie orale de lacosamide (30, 90 ou 180 mg/kg/jour) à des rats durant les périodes néonatale et juvénile du développement postnatal a entraîné une diminution du poids du cerveau et des modifications neurocomportementales à long terme (altération du comportement en champ libre, troubles d'apprentissage et de mémoire). La pertinence de ces observations demeure équivoque. Cependant, les effets indésirables possibles sur le développement du système nerveux central ne peuvent être écartés. On estime généralement que le début de la période postnatale chez le rat correspond à la fin de la grossesse chez l'humain en ce qui concerne le développement cérébral. La DSEO pour la neurotoxicité développementale chez les rats était associée à une SSC des concentrations plasmatiques de lacosamide environ 0,5 fois supérieure à celle qui a été observée chez l'être humain à la DMRH de 200 mg/jour.
3.2.4 Résumé et conclusion
Des questions d'innocuité relevant des études non cliniques comprenaient des événements d'ordre cardiovasculaire (par exemple, la prolongation de l'intervalle PR/bloc auriculoventriculaire) et des convulsions. La divulgation complète de ces résultats a été faite par l'inclusion des énoncés appropriés dans la monographie de produit Vimpat.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une analyse de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique (efficacité) a été réalisée à partir de données groupées provenant de trois essais visant à établir l'efficacité contre les crises d'épilepsie partielles. L'exposition au lacosamide est corrélée à la diminution de la fréquence des crises d'épilepsie. Cependant, lors d'analyses groupées, les doses supérieures à 400 mg/jour n'apportaient aucun bienfait additionnel et étaient associées à des effets indésirables plus graves et nettement plus fréquents.
L'évaluation de la pharmacodynamique de Vimpat se trouve dans la section 3.2.1 Pharmacodynamique.
3.3.2 Pharmacocinétique
Chez les humains, lacosamide est complètement absorbé après son administration par voie orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 100 % et qui n'est pas touché par la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales de lacosamide sont atteintes environ 0,25 à 4 heures après l'administration orale du médicament, dont la demi-vie biologique est d'environ 13 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après l'administration du médicament deux fois par jour durant 3 jours. La pharmacocinétique de lacosamide est proportionnelle à la dose entre 100 mg et 800 mg. Le principal métabolite de lacosamide, l'O-desméthyl-lacosamide, montre un Tmax de 0,5 à 12 heures et une demi-vie biologique de 15 à 23 heures. Ce métabolite n'a aucune activité pharmacologique connue.
Lacosamide est principalement éliminé de la circulation générale par l'excrétion rénale et la biotransformation par le cytochrome P450 (CYP) 2C19. Les composés majeurs qui sont excrétés dans l'urine après l'administration orale ou IV étaient lacosamide (environ 40 % de la dose administrée), son métabolite O-desmethyl (environ 30 % de la dose; aucune activité connue), et une fraction polaire, qu'on propose être des dérivés sérine (environ 20 % de la dose). De faibles quantités d'autres métabolites (p-hydroxy-, O-desmethyl-p-hydroxy-, O-desmethyl-m-hydroxy-, et des dérivés désacetyl de lacosamide) représentant 0,5 % à 2 % de la dose ont été également trouvées dans l'urine.
Populations particulières
Cytochrome P450 (CYP) 2C19 Polymorphisme
Une étude a été réalisée pour examiner la question du polymorphisme CYP2C19 et du métabolisme de lacosamide. Les résultats n'ont pas montré de différences significatives du point de vue clinique dans la pharmacocinétique de lacosamide entre des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides de CYP2C19; cependant, la quantité du métabolite O-desmethyl excrété dans l'urine a été réduit d'environ 70 % chez les métaboliseurs lents.
Insuffisance hépatique
Lacosamide subit un métabolisme hépatique. On recommande un ajustement posologique effectuée avec soin chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, à une dose maximale de 300 mg/jour. Vimpat n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
Lacosamide et son principal métabolite sont surtout éliminés de la circulation générale par voie rénale. Aucun réglage posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée. L'administration d'une dose maximale de 300 mg/jour est recommandée en présence d'insuffisance rénale grave [clairance de la créatine (CLCR ) ≤ 30 mL/min] et dans les patients avec une insuffisance rénale terminale.
3.3.3 Efficacité clinique
Formulation orale
L'efficacité des comprimés Vimpat a été établie lors de 3 essais multicentriques comparatifs avec placebo et menés à double insu après répartition aléatoire (études 1, 2, et 3) réalisés aux États-Unis, en Europe et en Australie. Dans ces études, Vimpat à des doses de 200 à 600 mg/jour a été administré aux patients adultes atteints des crises partielles en tant que thérapie d'appoint à un à trois médicaments antiépileptiques concomitants. Dans les trois études combinées, 944 patients étaient randomisés pour recevoir Vimpat et 364 étaient randomisés pour recevoir le placebo. Les patients inscrits étaient épileptiques depuis 24 ans en moyenne et une fréquence médiane de base des crises s'inscrivant entre 10 et 17 crises par période de 28 jours, avec aucune période sans crise dépassant les 21 jours. Les patients étaient âgés de 16 à 71 ans (moyenne : 38,6 ans), et les femmes comptaient pour environ 50 % des participants. En total, ces études avaient très peu de patients pédiatriques [< 18 ans; nombre total (n) = 10] ou de patients âgés (≥ 65 ans; n = 18).
Après une phase initiale de 8 semaines, les patients ont été répartis aléatoirement et ont entrepris le traitement à la dose de 100 mg/jour (50 mg, BID), qui a ensuite été augmentée chaque semaine par paliers de 100 mg/jour jusqu'à l'atteinte de la dose cible. Une diminution de 100 mg/jour en une étape était permise en cas d'effets indésirables (EI) intolérables à la fin de la période de réglage de la dose. La phase de réglage de la dose était 4 semaines dans l'essai 3 et 6 semaines dans les essais 1 et 2. Par la suite, les patients ont reçu une dose stable de Vimpat pendant 12 semaines (phase d'entretien). L'essai 1 visait à comparer les doses de 200, de 400 et de 600 mg/jour de Vimpat par rapport à un placebo. L'essai 2 avait pour objectif de comparer les doses de 400 et de 600 mg/jour de Vimpat par rapport à un placebo, et l'étude 3 avait pour but de comparer les doses de 200 et de 400 mg/jour de Vimpat par rapport à un placebo.
Les paramètres d'évaluation primaires de l'efficacité des trois essais étaient la variation, entre le début de l'essai et la phase d'entretien, de la fréquence des crises d'épilepsie par 28 jours dans les groupes traités par Vimpat comparativement au groupe placebo (p < 0,05). Les paramètres secondaires comportaient un taux de réponse de 50 % (pourcentage de patients ayant présenté une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises entre le niveau de base et la phase d'entretien).
Toutes les trois études se sont montrées positives par rapport aux paramètres d'évaluation primaires de l'efficacité et aux taux de réponse. Les meilleurs résultats étaient obtenus chez les patients qui prenaient Vimpat à une dose de 400 mg par jour, ce qui est la dose quotidienne maximale recommandée. La dose de 200 mg/jour était efficace aussi et elle est la dose thérapeutique initiale recommandée. Vimpat en dose quotidienne de 600 mg n'était pas plus efficace qu'une dose quotidienne de 400 mg, mais elle avait une incidence plus élevée des EI et des abandons.
Solution pour injection
Au cours d'une étude, la solution pour injection Vimpat s'est révélée bioéquivalente à la formulation orale. D'ailleurs, deux essais ont été réalisés auprès de patients présentant des crises d'épilepsie partielles qui ont été traités au moyen de la solution pour injection Vimpat. Ces essais étaient conçus afin de déterminer la durée adéquate de la perfusion de la solution pour injection Vimpat à titre de traitement de rechange de courte durée des comprimés Vimpat ainsi que pour recueillir des données appuyant l'innocuité des vitesses de perfusion du médicament, y compris 30 et 60 minutes. Au total, 199 patients présentant des crises partielles ont été exposés à la solution pour injection Vimpat (se référer à la section 3.3.4 Innocuité clinique).
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Vimpat a été évaluée lors des trois essais comparatifs avec placebo menés à double insu tels que décrits dans la section 3.3.3 Efficacité clinique, ainsi que lors de trois études de prolongation ouvertes. Un total de 924 patients ont reçu Vimpat au cours des essais cliniques contrôlés qui ont été menés chez des patients atteints de crises d'épilepsie partielles, et 1048 patients l'ont reçu dans le cadre des études de prolongation.
À travers des trois études, les EI liés au traitement les plus fréquents comprenaient des étourdissements, de la nausée et de la diplopie. D'autres IE d'intérêt étaient l'ataxie, l'œdème périphérique, les vertiges, la vision trouble et des éruptions cutanées. La fréquence d'apparition de la plupart des EI a montré une augmentation proportionnelle à la dose. Les effets indésirables graves (EIG) signalés comprenaient les étourdissements, la diplopie et l'ataxie.
Environ 75 % des patients randomisés à Vimpat ont achevé les études contrôlées par rapport à 87 % des patients randomisés au placebo. L'abandon en raison de manque d'efficacité se chiffrait à 0,8 % à travers les groupes Vimpat par rapport à 1,4 % dans le groupe placebo. Les effets menant à l'abandon chez les patients randomisés à Vimpat étaient, entre autres, les étourdissements (5,9 % par rapport au placebo : 0,5 %), l'ataxie (1,9 % par rapport au placebo : 0 %), la diplopie (1,9 % par rapport au placebo : 0,3 %), le vertige (1,3 % par rapport au placebo : 0 %, et la vision trouble (1,1 % par rapport au placebo : 0 %), qui étaient tous proportionnels à la dose. Vimpat en dose de 600 mg par jour n'a pas fourni d'efficacité supplémentaire et était lié à une fréquence élevée des EI et des abandons.
Trois études ouvertes étaient des prolongations des études contrôlées mentionnées ci-dessus. En tout, 1048 patients ont reçu Vimpat à des doses diverses. Globalement, 702 patients ont reçu Vimpat ≥ 400 mg/jour.
Dans les trois études ouvertes de prolongation, les EI signalés les plus courants chez les patients traités par Vimpat étaient les étourdissements (31,0 %), les maux de tête (14,0 %), la diplopie (12,6 %), et la rhinopharyngite (10,2 %). Environ 37 % des patients ont abandonné les essais prématurément. Les raisons les plus courantes de l'abandon étaient un manque d'efficacité (18 %) et des EI (7 %).
Chez les patients traités par Vimpat à travers tous les essais d'épilepsie, on signale 98 événements qui étaient soit des éruptions cutanées soit liés aux éruptions cutanées (7,4 %). De ces événements, 5 ont mené à l'abandon (0,4 %), 4 étaient considérés « graves » (0,3 %), et 25 étaient considérés « reliés » à l'utilisation de Vimpat (1,9 %).
Concordant avec les observations dans les études contrôlées, le nombre des EI signalés, la fréquence de l'apparition des EI, et les taux d'abandon étaient proportionnels à la dose.
Solution pour injection
Deux essais ont été réalisés auprès de patients présentant des crises d'épilepsie partielles qui ont été traités au moyen de la solution pour injection Vimpat. Ces essais étaient conçus afin de déterminer la durée adéquate de la perfusion de la solution pour injection Vimpat à titre de traitement de rechange de courte durée des comprimés Vimpat, ainsi que pour recueillir des données à l'appui de l'innocuité des vitesses de perfusion du médicament, soit sur 30 et 60 minutes.
Le premier essai était à double insu et en double feinte, qui a également fourni des données pharmacocinétiques pour la solution IV de Vimpat. Trente-neuf patients ont reçu la solution pour injection Vimpat et 21 patients ont reçu le placebo pour un maximum de 2 jours aux vitesses de perfusion de 30 à 60 minutes. En faisant un comparatif des patients qui ont reçu Vimpat (par voie d'administration IV ou orale dans le traitement précédent) au placebo, il n'y avait pas de différence dans le nombre de crises vécues, la gravité ou le type des EI, ni dans le nombre d'événements cardiaques.
La deuxième étude comportait 160 patients qui ont reçu Vimpat IV aux vitesses de perfusion de 10 minutes (20 patients), de 15 minutes (100 patients), et de 30 minutes (40 patients). Les résultats de l'étude ont indiqué que les données pharmacocinétiques de Vimpat IV étaient semblables aux ceux de la formulation orale. La solution IV de Vimpat semblait être un remplacement à court terme efficace pour Vimpat à voie orale en raison du fait que le rythme de la fréquence des crises chez des patients ne paraissait pas différent de celui obtenu 8 semaines avant leur participation à cette étude. Le profil d'EI de cette étude était semblable à celui de la (des) formulation oral(es) sauf dans deux cas. Un événement grave de bradycardie est survenu lors d'une perfusion de 15 minutes au jour 2. De plus, il y a eu une augmentation de l'intervalle PR moyen dans tous les groupes de perfusion. Bien que passagère, 2 patients ont eu un intervalle PR > 250 ms, mais ils sont demeurés asymptomatiques.
Ces données soutiennent l'utilisation de la formulation IV comme un remplacement temporaire pour la formulation orale. Une injection Vimpat devrait être administrée par perfusion durant 30 à 60 minutes.
Questions d'intérêt liées à l'innocuité
Intervalle PR
Les cas de prolongation de l'intervalle PR menant à un bloc auriculoventriculaire ont été observés dans les études cliniques et non cliniques. Chez les humains, les prolongations de l'intervalle PR à l'état d'équilibre de Vimpat étaient proportionnelles à la dose et étaient observées au Tmax pour Vimpat à raison de 400 mg/jour (13,6 ms) et Tmax pour Vimpat à raison de 800 mg/jour (18,2 ms) par rapport à 6,3 ms dans le groupe placebo.
Dans les études contrôlées de Vimpat portant sur l'épilepsie et sur les douleurs neuropathiques, la fréquence du bloc auriculoventriculaire du premier degré en tant qu'un effet indésirable chez les groupes Vimpat était de 0,4 % et 0,6 %, respectivement, par rapport à 0 % pour chaque étude dans le groupe placebo.
La prudence est de mise lorsque Vimpat est administré en concomitance avec des médicaments qui prolongent l'intervalle PR (p. ex., carbamazépine, prégabaline, lamotrigine ou bêtabloquants), car ils pourraient le prolonger davantage.
Syncope
Lors des essais cliniques d'épilepsie de phase I, deux patients traités par Vimpat ont subi une syncope (aucune dans le groupe placebo). Lors des études d'épilepsie contrôlées de phase II et III, deux patients traités par Vimpat (0,2 %) et un patient sous placebo (0,3 %) ont subi une syncope ou une perte de conscience. Dans les études d'épilepsie ouvertes, 12 patients traités par Vimpat ont subi une syncope (2 à 400 mg/jour, 2 à 500 mg/jour et 8 à ≥ 600 mg/jour).
Dans les essais comparatifs contrôlés avec placebo portant sur la douleur neuropathique, un total de 15 patients traités par Vimpat ou 1,0 % (9 patients subissant un traitement de 600 mg/jour) ont subi une syncope ou une perte de conscience par rapport à 0 % dans le groupe sous placebo. Quinze patients de plus ont subi une syncope ou une perte de conscience dans les études ouvertes; quatre de ces patients se sont retirés de l'étude en raison de tels EI.
La cause de la syncope n'a pu être déterminée chez la majorité des patients atteints. Cependant, plusieurs épisodes ont été associés soit à des modifications de la pression artérielle orthostatique, soit à une fibrillation ou à un flutter auriculaire (et à la tachycardie qui en découle), soit à une bradycardie.
Effets ophtalmologiques
Durant les essais cliniques comparatifs chez des patients atteints de crises partielles, le traitement par Vimpat a été associé avec des effets indésirables d'ordre visuel comme la vision trouble (8 % pour Vimpat et 3 % pour le placebo) et la diplopie (11 % pour Vimpat et 2 % pour le placebo). Ces événements étaient principalement proportionnels à la dose. Trois pour cent des patients ont abandonné le traitement par Vimpat en raison de tels effets indésirables (principalement une diplopie).
Conclusion portant sur l'innocuité
Les conclusions d'ordre cardiovasculaire de la prolongation de l'intervalle PR proportionnelle à la dose, de la fibrillation auriculaire, du flutter auriculaire et de la syncope ont été abordées dans la monographie de produit. La monographie du produit comporte une contre-indication portant sur l'utilisation chez des patients atteints d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou ayant une histoire médicale antérieure d'un tel état. Des mises en garde ont été ajoutées pour aborder les problèmes de santé qui peuvent être affectés par la prolongation de l'intervalle PR. De plus, des mises en garde concernant des effets indésirables d'ordre cardiovasculaire (p. ex., la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la syncope) ont été incluses.
Des mises en garde ont été ajoutées également à la monographie de produit Vimpat pour aborder des questions portant sur l'innocuité, y compris les événements ophtalmologiques.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Le rapport entre les avantages et les risques de Vimpat est favorable au traitement adjuvant dans la prise en charge des crises d'épilepsie partielles chez les patients épileptiques dont les crises ne sont pas maîtrisées de manière satisfaisante par les traitements classiques lorsqu'utilisé selon le mode d'emploi détaillé dans la monographie du produit. La dose de 200 mg/jour était efficace et constitue la dose initiale thérapeutique recommandée avec Vimpat à 400 mg/jour comme dose cible, ce dernier étant également la dose maximale quotidienne recommandée. Vimpat à une dose quotidienne de 600 mg n'était pas plus efficace qu'une dose quotidienne de 400 mg, mais elle avait une incidence plus élevée des EI et des abandons.
Vimpat n'est pas indiqué chez les enfants (< 18 ans d'âge) en raison du fait qu'il n'y avait que 10 patients pédiatriques dans l'ensemble des études.
À la lumière des résultats des études menées chez les animaux, lacosamide a démontré le potentiel de provoquer des convulsions chez les patients humains, en particulier si les concentrations plasmatiques sont sensiblement plus élevées que la Cmax moyenne de 10,9 μg/mL après l'administration de la DMRH de 200 mg BID, ou éventuellement chez les personnes qui sont particulièrement vulnérables. Des événements indésirables appelés « des convulsions et des événements connexes » ont été signalés, quoiqu'à des niveaux d'incidence faibles, chez les patients atteints de neuropathie diabétique et traités par lacosamide. Il est probable que, si lacosamide déclenche des convulsions chez certains patients atteints de l'épilepsie, ce fait se refléterait dans la réduction ou la perte d'efficacité et mènerait à l'abandon du traitement par lacosamide.
Afin d'atténuer les risques associés à Vimpat, une contre-indication pour l'utilisation de Vimpat chez des patients ayant une histoire antérieure, ou la présence, du bloc auriculoventriculaire du deuxième ou du troisième degré a été incluse dans la monographie de produit. Des mises en garde ont été ajoutées pour aborder les problèmes de santé qui peuvent être affectés par la prolongation de l'intervalle PR. De plus, des mises en garde concernant des effets indésirables d'ordre cardiovasculaire (p. ex., la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la syncope) signalés dans les essais cliniques ainsi que dans la base de données post commercialisation de ce produit ont été incluses. Jusqu'à la fin août, 2010, l'exposition mondiale à Vimpat après la commercialisation se chiffre à environ 49720 patients. Des données après la commercialisation soutiennent l'inclusion des contre-indications et de mises en garde indiquées présentement dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Vimpat a un profil avantages/risques favorable au traitement adjuvant dans la prise en charge des crises d'épilepsie partielles chez les patients épileptiques dont les crises ne sont pas maîtrisées de manière satisfaisante par les traitements classiques. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VimpatMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-11-20 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-03-17 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-05-08 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-07-08 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-09-17 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-09-29 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-09-24 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2010-09-30 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VIMPAT | 02357623 | UCB CANADA INC | Lacosamide 100 MG |
| VIMPAT | 02357615 | UCB CANADA INC | Lacosamide 50 MG |
| VIMPAT | 02357631 | UCB CANADA INC | Lacosamide 150 MG |
| VIMPAT | 02357658 | UCB CANADA INC | Lacosamide 200 MG |
| VIMPAT | 02357666 | UCB CANADA INC | Lacosamide 10 MG / ML |