Sommaire des motifs de décision portant sur Vpriv ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VprivMC
Vélaglucérase alfa, 200 U/flacon et 400 U/flacon, Poudre pour solutions, Intraveineuse
Shire Human Genetic Therapies, Inc.
No de contrôle de la présentation : 132604
Émis le : 2011-02-25
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02357100 - 200 U/flacon
- 02357119 - 400 U/flacon
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 1er octobre 2010, Santé Canada a émis B l'intention de Shire Human Genetic Therapies, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Vpriv.
Vpriv contient l'ingrédient médicinal vélaglucérase alfa, qui est une glycoprotéine produite par la technologie d'activation des gènes dans une lignée cellulaire humaine. La vélaglucérase alfa contient la séquence d'acides aminés de l'enzyme naturellement produite par l'être humain glucocérébrosidase (GBA glucosidase; bêta-glucosidase).
Vpriv est indiqué pour l'enzymothérapie substitutive à long terme de patients pédiatriques et adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1. La maladie de Gaucher est une condition génétique caractérisé par une déficience de l'enzyme lysosomiale GBA, dont la fonction est de décomposer les glucosylcéramides en glucose et en molécules de gras simples. Cette déficience enzymatique cause une accumulation de glucocérébroside (matières graisseuses) dans les macrophages, ce qui crée des cellules spongieuses, ou « cellules de Gaucher ». L'accumulation de cellules de Gaucher dans le foie, la rate, la moelle osseuse, le squelette et les poumons peut mener à plusieurs troubles pathologiques, dont l'organomégalie, des anomalies ou des déformations squelettiques, des crises de douleur osseuse, de l'anémie et de la thrombocytopénie. La vélaglucérase alfa, l'ingrédient actif de Vpriv, aide ou remplace l'enzyme bêta-glucosidase déficiente, ce qui réduit par le fait même la quantité de glucocérébroside accumulée et corrige la pathophysiologie de la maladie de Gaucher.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Vpriv ont été évaluées dans cinq études cliniques menées sur un total de 94 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Trois de ces études ont été menées sur des patients naïfs à l'enzymothérapie substitutive (définition différente dans chaque étude) avec une dose d'administration de Vpriv allant de 15 unités/kilogramme (U/kg) à 60 U/kg aux deux semaines, et la durée des études allait de 9 à 12 mois. L'efficacité clinique a été mesurée au moyen du changement du taux d'hémoglobine du début à la fin de l'étude, de la numération plaquettaire, du volume de la rate et du foie et de marqueurs biologiques spécifiques. Les résultats de ces études montrent des améliorations du point de vue clinique et significatives sur le plan statistique (par rapport à la valeur de référence) du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire en aussi peu que trois mois, et dans les volumes du foie et de la rate six et neuf mois après le début du traitement avec Vpriv. Un effet lié à la dose en faveur de la dose de 60 U/kg a été observé en ce qui concerne la dose de 45 U/kg après 12 mois de traitement. Quand on l'a évalué en comparaison avec un comparateur actif (imiglucérase), Vpriv n'était pas inférieur sur les plans cliniques et statistiques.
La quatrième étude clinique menée un essai clinique ouvert à long terme de cinq années auquel 10 patients participants ont reçu des doses de Vpriv allant de 34 à 60 U/kg aux deux semaines. Quatre années de données sur l'innocuité étaient disponibles et ont été évaluées dans le cadre de l'essai.
La cinquième étude était un essai clinique ouvert de 12 mois mené auprès de 40 patients qui avaient reçu une dose stable dose d'imiglucérase pendant au moins six mois avant d'en recevoir pendant l'essai, avec des doses allant de 15 U/kg à 60 U/kg pendant un minimum de 30 mois consécutifs. Le traitement à l'imiglucérase était remplacé par celui à Vpriv et on en administrait le même nombre d'unités en suivant le même schéma posologique que pour l'imiglucérase. Les résultats ont montré que chez les patients qui passaient de l'imiglucérase à Vpriv, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire se maintenaient à des niveaux thérapeutiques après 12 mois de traitement.
Vpriv (200 U/flacon et 400 U/flacon, vélaglucérase alfa) est offert sous forme de poudre lyophilisée pour solutions. La dose recommandée de Vpriv est de 60 U/kg administrées toutes les deux semaines comme injection par intraveineuse de 60 minutes. Les doses peuvent être ajustées au cas par cas, selon l'atteinte et le maintien des objectifs thérapeutiques visés. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Vpriv est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à Vpriv, à tout autre ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Vpriv devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Vpriv sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Vpriv est favorable à l'enzymothérapie substitutive à long terme de patients pédiatriques et adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
Renseignements généraux
Vélaglucérase alfa, l'ingrédient médicinal de Vpriv, est une forme naturelle de l'enzyme lysosomiale humaine glucocérébrosidase, et on l'a mise au point pour l'enzymothérapie substitutive à long terme de patients qui ont reçu un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher de type 1. Les patients atteints de la maladie de Gaucher ne produisent pas assez de glucocérébrosidase, qui est responsable de décomposer un type de lipide (gras) appelé glucocérébroside.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La vélaglucérase alfa est produite par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans une lignée cellulaire humaine continue. Pour fabriquer la vélaglucérase alfa, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (ICH). Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité de la lignée cellulaire et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La stabilité génétique a été mise en évidence pour les cellules de la banque de cellules maîtresses à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
Le procédé de fabrication de la vélaglucérase alfa comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications de libération concernant la vélaglucérase alfa. Le contrôle microbien tout au long du procédé de fabrication est confirmé par les résultats obtenus pour la biocontamination et les tests d'endotoxine bactérienne.
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la vélaglucérase alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la vélaglucérase alfa ont été jugées acceptables. Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
L'emballage du produit médicamenteux est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation proposée pour la vélaglucérase alfa était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Vpriv est une poudre lyophilisée stérile sans agent de conservation qui nécessite une reconstitution et une dilution supplémentaire avant d'être utilisée. Vpriv se présente sous forme de 200 U/flacon et 400 U/flacon. Après sa reconstitution avec de l'eau stérilisée en vue de l'injection, chaque flacon contient 100 U/mL, dont une unité d'activité enzymatique est définie comme la quantité d'enzymes requise pour convertir une micromole de p-nitrophényl-bêta-D-glucopyranoside en p-nitrophénol par minute à 37 °C.
Vpriv est offert dans des flacons de vitre emballés individuellement, qui sont fermés avec un bouchon en butylcaoutchouc revêtu d'un recouvrement de fluororésine et scellés avec une capsule de garantie en aluminium avec une capsule en plastique ouverte par soulèvement. Les flacons sont conçus pour une utilisation unique seulement. Vpriv est disponible en grandeur d'emballage d'un flacon par boîte.
Voici la liste des excipients utilisés dans la formulation de Vpriv : acide citrique monohydrate, polysorbate 20, citrate de sodium dihydraté et sucrose.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la vélaglucérase alfa avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fabrication de Vpriv comporte la formulation, la filtration stérilisante, le remplissage aseptique et la lyophilisation de la substance pharmaceutique. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Vpriv a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la pureté, la stérilité, la potence, l'uniformité du contenu, le pH, les matières particulaires, la teneur en humidité, l'osmolalité, la teneur en protéines et les taux d'endotoxines bactériennes et d'impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et sont jugés satisfaisants.
Après examen, la Documentation de mise en circulation des lots a été jugée acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, la durée de conservation de 18 mois proposée pour le format de 200 U/flacon et celle de 36 mois pour le format 400 U/flacon est jugée acceptable si le produit est entreposé à une température de 2 à 8 °C et protégé de la lumière.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux (Cambridge, MA), des laboratoires des tests (Lexington, MA) et du nouvel entrepôt (North Reading, MA) du 16 au 19 août 2010.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Vpriv sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vpriv montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études acceptables sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études pharmacodynamiques ont été menées chez les souris avec la maladie de Gaucher afin de comparer les effets de la vélaglucérase alfa et ceux d'une thérapie semblable, l'imiglucérase (CerezymeMC), sur la glucocérébroside accumulée dans le foie, la rate et les poumons, de même que les effets sur le nombre de cellules de Gaucher dans le foie. Les doses des deux enzymes s'élevaient à 5, 15 ou 60 U/kg. Pour les trois doses, la vélaglucérase alfa et l'imiglucérase ont rétabli de façon semblable une teneur normale en lipides dans le foie. La teneur en lipides du poumon demeurait inchangée. De plus, les deux enzymes ont montré une réduction comparable du nombre de cellules de Gaucher dans le foie. La réponse observée était semblable après 4 et 8 semaines de traitement, et avec les trois doses. On a conclu que la faible dose de 5 U/kg de vélaglucérase alfa ou d'imiglucérase suffisait pour rétablir la teneur en lipides dans le foie et réduire le nombre de cellules de Gaucher dans le foie. De plus, la teneur en lipides de la rate était réduite, mais dans une moindre mesure. On a par conséquent prédit que la vélaglucérase alfa pourrait être un agent thérapeutique efficace pour le traitement de la maladie de Gaucher chez les patients humains.
Des doses allant jusqu'à 17 mg/kg administrées sous forme de bolus intraveineux (IV) hebdomadaires n'ont eu aucun effet sur le système cardiovasculaire des singes. De fortes doses de 17 mg/kg de poids corporel (pc) offrent une marge de sécurité 11 fois supérieure en ce qui concerne la plus forte dose humaine de 1,5 mg/kg pc (60 U/kg pc). On a aussi observé que dans toutes les études de la toxicité générale ou développementale et de la toxicité pour l'appareil reproducteur menées, il n'y avait aucune constatation clinique d'effets de la vélaglucérase alfa sur le système cardiovasculaire, le système nerveux central ou l'appareil respiratoire.
3.2.2 Pharmacocinétique
Au moment de l'examen, les études pharmacocinétiques (PC) réalisées chez les humains avaient été effectuées et jugées plus pertinentes que les études PC non cliniques. Par conséquent, on n'a pas examiné les études PC non cliniques pour cette présentation.
3.2.3 Toxicologie
Dans toutes les études de la toxicologie menées, on a utilisé la voie d'administration IV, car il s'agit de la voie d'administration clinique prévue. De plus, des animaux mâles et femelles ont fait l'objet de tests, car la maladie de Gaucher est une maladie autosomale récessive qui peut affecter tant les hommes que les femmes.
Toxicité à dose unique
Des doses uniques de 23 mg/kg chez les rats (la plus forte dose testée; 15 fois la dose clinique la plus élevée) n'ont montré aucun signe de toxicité.
Toxicité à doses multiples
Vélaglucérase alfa était généralement bien tolérée dans les études de toxicité à doses multiples chez les rats et les singes à des doses allant jusqu'à 17,0 mg/kg administrées toutes les deux semaines; cependant, une enflure transitoire de surdosage des pattes et/ou du visage, en conjonction avec des taux d'histamine accrus, a été observée chez les rats. Ce phénomène n'a pas été observé chez les autres espèces testées, et l'on a considéré qu'il s'agissait d'une réponse propre aux rats à la vélaglucérase alfa.
Cancérogénicité et mutagénicité
On n'a pas mené d'étude de la cancérogénicité ni d'étude visant à évaluer le potentiel de mutagénicité de la vélaglucérase alfa. Étant donné que la vélaglucérase alfa est une forme purifiée de l'enzyme d'origine naturelle glucocérébrosidase, on ne s'attend pas à un tel potentiel de la vélaglucérase alfa. Le manque d'études est conforme aux lignes directrices de l'ICH intitulées S1A « Guidelines on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals » et S6 « Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals ».
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études de la toxicité pour l'appareil reproducteur ont été menées chez les rats à des doses de 1,5, 5,0 et 17,0 mg/kg. De plus, une étude sur le développement de l'embryon et du foetus a été menée chez les lapins à des doses de 1,5, 10,0 et 20,0 mg/kg. Chez les rats, aucun effet lié au traitement n'a été signalé sur la fertilité des mâles et des femelles, le développement prénatal et postnatal ou la fonction maternelle. Il n'y avait aucun effet lié au traitement sur le développement de l'embryon et du foetus chez les rats ou les lapins, et il n'y avait aucune donnée probante de tératogénicité à toutes les doses testées.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. La pharmacologie non clinique et la base de données sur la toxicologie non clinique ont été jugées adéquates pour évaluer le profile d'innocuité de la vélaglucérase alfa et appuyer son utilisation chez les humains comme enzymothérapie substitutive à long terme de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Aucune étude pharmacodynamique distincte n'a été effectuée qui est jugée acceptable pour ce type de produit. La pharmacodynamique de Vpriv a été évaluée dans les études cliniques décrites à la section 3.3.4 Innocuité clinique. Vélaglucérase alfa, l'ingrédient actif de Vpriv, aide ou remplace la glucocérébrosidase, l'enzyme qui catalyse l'hydrolyse de la glucocérébroside, ce qui réduit par le fait même la quantité de glucocérébroside accumulée et corrige la pathophysiologie de la maladie de Gaucher.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique (PC) étaient tirés des études cliniques réalisées auprès de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, et ils sont jugés acceptables.
Dans l'étude 032 (décrite à la section 3.3.4 Innocuité clinique), le profil PC de la vélaglucérase alfa était semblable entre la semaine 1 et la semaine 37. Les concentrations sériques de vélaglucérase alfa ont monté rapidement, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne atteinte 40 minutes après le début de la perfusion. Les taux de la Cmax et de la surface sous la courbe (SSC) ont augmenté environ proportionnellement à la dose. Le volume de distribution à l'état d'équilibre allait de 8,2 à 10,8 % du pc. La demi-vie d'élimination moyenne s'élevait à 11 ou 12 minutes pour les deux groupes de dose. L'élimination rapide de la vélaglucérase alfa du sérum (moyenne d'élimination de 6,7 à 7,6 mL/min/kg) était conforme au captage dans les macrophages par les récepteurs du mannose. La fourchette d'élimination chez les patients pédiatriques correspondait à celle des valeurs d'élimination des patients adultes. Il n'existait pas de différence PC apparente entre les hommes et les femmes atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Un patient a testé positif pour les anticorps neutralisants (inhibition de 42 %).
Dans l'étude 025/025EXT (décrite à la section 3.3.4 Innocuité clinique), des patients ont été évalués à la semaine 65 pour des paramètres PC à une dose IV de 30 U/kg (perfusion pendant une heure). Le temps de concentration sérique maximale (Tmax) se situait autour de 55 minutes après le début de la perfusion, la Cmax à environ 2,3 µg/mL, la demi-vie d'élimination à environ 9 minutes, l'élimination s'élevait à environ 6,5 mL/min/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre moyen correspondait à 8,3 % pc.
Aucune étude clinique sur l'interaction médicamenteuse n'a été menée, car l'interaction entre les médicaments n'est pas prévue avec l'enzymothérapie substitutive.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Vpriv (vélaglucérase alfa) ont été évaluées dans cinq études cliniques menées sur un total de 94 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui étaient âgés de quatre ans ou plus. Les études 025, 032 et 039 ont été menées sur des patients naïfs à l'enzymothérapie substitutive. L'étude 025EXT était une extension de l'étude 025. L'étude 034 a été menée sur des patients qui recevaient un traitement à l'imiglucérase. Tous les patients ont reçu leur traitement par perfusion IV.
Chez les patients naïfs au traitement et ceux qui sont passés de l'imiglucérase à Vpriv, Vpriv a été administré toutes les deux semaines à des doses allant de 15 à 60 U/kg. Parmi les 54 patients naïfs au traitement qui ont reçu Vpriv, 41 (76 %) ont reçu une dose initiale de 60 U/kg toutes les deux semaines. Vpriv a été administré par perfusion IV durant 60 minutes.
Les manifestations cliniques de la maladie de Gaucher de type 1 comprennent, sans toutefois s'y limiter, l'anémie, la thrombocytopénie, l'hépatomégalie, la splénomégalie, les tendances au saignement, l'hypermétabolisme, les pathologies du squelette, le retard de croissance, les maladies pulmonaires et la baisse de la qualité de vie (QV). Le paramètre d'efficacité primaire de toutes les études cliniques a été mesuré au moyen du changement du taux d'hémoglobine du début à la fin de l'étude. Les paramètres secondaires comprenaient la numération plaquettaire, le volume de la rate et du foie et des marqueurs biologiques spécifiques tels que les taux de chitotriosidase et de chimiokine ligand 18 (motif C-C) (CCL18). Dans les cinq études, Vpriv a répondu aux paramètres primaires et secondaires.
Patients naïfs au traitement
Les études 025, 032 et 039 ont été menées sur des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui étaient naïfs à l'enzymothérapie substitutive. Les patients des études 025 et 039 n'ont pas été traités à l'enzymothérapie substitutive pendant au moins 12 mois avant leur enrôlement dans l'étude, alors que les patients de l'étude 032 n'avaient pas reçu d'enzymothérapie substitutive pendant au moins 30 mois avant leur enrôlement dans l'étude.
L'étude 025 était une étude ouverte de neuf mois des phases I et II à centre unique menée auprès de 12 patients (18 ans ou plus). L'étude 025EXT a été menée comme étude à long terme afin d'évaluer les effets du traitement. Dix patients ont reçu Vpriv à des doses de 34 à 60 U/kg toutes les deux semaines pendant jusqu'à cinq années.
Dans l'étude 025, des améliorations significatives du point de vue clinique et statistique (par rapport à la valeur de référence) du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire ont été observées en aussi peu que trois mois, et dans les volumes du foie et de la rate six et neuf mois après le début du traitement avec Vpriv. On a observé des améliorations du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire, de même qu'un volume réduit du foie et de la rate, pendant jusqu'à cinq années dans l'étude 025EXT.
L'étude 032 était une étude contrôlée de 12 mois, de la phase III, à multiples centres, randomisée, à double insu et avec contrôle parallèle menée auprès de 25 patients (âgés de 4 à 62 ans). Sept patients pédiatriques participaient à cette étude. Les patients ont reçu Vpriv à une dose de 45 U/kg [nombre de patients (n) = 13] ou Vpriv à une dose de 60 U/kg (n = 12) toutes les deux semaines.
Le traitement à Vpriv 45 U/kg et Vpriv 60 U/kg a eu comme résultat des améliorations des taux d'hémoglobine moyens significatives des points de vue clinique et statistique de l'ordre de +23,81 % et de +23,25 % par rapport à la valeur de référence, respectivement. Les augmentations moyennes par rapport à la valeur de référence de la numération plaquettaire étaient aussi significatives du point de vue statistique, elles qui s'élevaient à 66,38 % et 65,93 %, respectivement. Les réductions des volumes du foie et de la rate étaient supérieures dans le groupe de dose de 60 U/kg de Vpriv. Dans ce groupe, la réduction moyenne du volume du foie s'élevait à 17 % comparativement à 6 % dans le groupe Vpriv 45 U/kg.
La réduction moyenne du volume de la rate s'élevait à 50 % dans le groupe de dose Vpriv 60 U/kg comparativement à 40 % dans le groupe Vpriv 45 U/kg. La dose supérieure (60 U/kg) a eu de meilleurs résultats en ce qui a trait à l'efficacité que la dose inférieure (45 U/kg).
L'étude 039 était une étude de neuf mois, de la phase III, à multiples centres, randomisée, à double insu, avec un comparateur actif (imiglucérase), contrôlée, de non‑infériorité et avec un contrôle parallèle et menée auprès de 34 patients (âgés de 3 à 73 ans). Les patients ont reçu soit 60 U/kg de Vpriv (n = 17) soit 60 U/kg d'imiglucérase (n = 17) toutes les deux semaines.
L'augmentation moyenne du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur de référence s'élevait à 1,624 g/dL après neuf mois de traitement à Vpriv. Cette augmentation a été démontrée comme non inférieure des points de vue clinique et statistique à l'imiglucérase. Il n'existait pas de différence importante du point de vue statistique entre Vpriv et l'imiglucérase en ce qui concerne les changements de la numération plaquettaire et le volume du foie et de la rate après neuf mois de traitement à Vpriv. Les réductions de l'activité de la chitotriosidase dans le plasma et des taux de CCL18 étaient comparables entre Vpriv et l'imiglucérase.
Patients passant de l'imiglucérase à Vpriv
L'étude 034 était une étude de 12 mois, des phases II et III, ouverte et à multiples centres et menée auprès de 40 patients (âgés de 9 à 71 ans) qui ont reçu un traitement à l'imiglucérase à des doses allant de 15 U/kg à 60 U/kg pendant ≥ 30 mois consécutifs avec une dose stable au moins six mois avant leur enrôlement dans l'étude. Au début de l'étude, les patients passaient du traitement à l'imiglucérase au traitement à Vpriv. Vpriv a été administré au même nombre d'unités en suivant le même schéma posologique que pour le traitement précédent à l'imiglucérase. Les changements par rapport à la valeur de référence (définie à la fin du traitement à l'imiglucérase du patient) en ce qui concerne le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évalués. Les patients ont montré une stabilité clinique continue des taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire après 12 mois de traitement à Vpriv. La valeur médiane initiale des taux d'hémoglobine s'élevait à 13,8 g/dL, et, après 12 mois de traitement à Vpriv, la valeur médiane s'élevait à 13,5 g/dL. La valeur médiane initiale de la numération plaquettaire s'élevait à 162 × 109/L et après 12 mois de traitement à Vpriv, la valeur médiane s'élevait à 174 × 109/L.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Vpriv a principalement été évaluée dans les cinq études cliniques décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Au cours de ces études, 94 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 ont reçu Vpriv à des doses allant de 15 à 60 U/kg toutes les deux semaines. Cinquante-quatre patients étaient naïfs à l'enzymothérapie substitutive et 40 patients sont passés de l'imiglucérase à Vpriv. Parmi les 94 patients, vingt (21 %) étaient des patients pédiatriques. Les résultats ne comprenaient pas les données relatives aux enfants âgés de moins de quatre ans. L'innocuité à long terme a été évaluée dans l'étude 025EXT; 10 patients ont reçu Vpriv à une dose médiane de 35 U/kg (de 34 à 60 U/kg) toutes les deux semaines pendant jusqu'à 60 mois (5 années).
Les profils d'innocuité des patients pédiatriques et adultes étaient semblables. Les effets indésirables du médicament comprenaient, sans toutefois s'y limiter, les réactions liées à la perfusion, les réactions d'hypersensibilité, le prurit, l'urticaire, la pyrexie, les céphalées, les étourdissements, la douleur abdominale, la douleur osseuse, l'arthralgie, la douleur lombaire, l'hypertension, l'hypotension, la tachycardie et la nausée. Le médicament a aussi prolongé le temps de thromboplastine partielle activée. Quelques infections des voies respiratoires de grade 1 et 2 ont aussi été signalées. Les effets indésirables les plus graves étaient les réactions d'hypersensibilité. Un des 94 patients traités à Vpriv a développé des anticorps contre vélaglucérase alpha.
Dans l'ensemble, Vpriv était généralement bien toléré chez les patients pédiatriques et adultes. L'innocuité du traitement à Vpriv semblait comparable à celle de l'imiglucérase chez les patients pédiatriques et adultes.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Vpriv s'est avérée efficace pour le traitement de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, comme l'ont déterminé les changements des mesures acceptées du fardeau de la maladie de Gaucher (augmentation du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire, et baisse du volume du foie et de la rate). Les deux doses administrées, soit 60 U/kg et 45 U/kg toutes les deux semaines, étaient efficaces pour améliorer les paramètres cliniques systémiques, alors que la réponse clinique était meilleure à la dose supérieure. Les bienfaits à long terme du médicament ont été démontrés. La non-infériorité par rapport à l'imiglucérase a été démontrée dans les limites imposées par la conception de l'étude.
Les profils d'innocuité et d'efficacité de Vpriv étaient semblables entre les patients pédiatriques et adultes. Les données présentées appuient une évaluation favorable des avantages/risques de Vpriv chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
Les engagements suivants ont été demandés par Santé Canada et acceptés par le promoteur :
- revoir la monographie de produit de Vpriv afin d'y inclure les données pharmacocinétiques (PC) à jour de toute étude PC prospective chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1;
- fournir les rapports finaux des études cliniques issus de toute étude en cours avec Vpriv dans les six mois suivant leur achèvement;
- mettre à jour la monographie de produit de Vpriv avec les données cliniques recueillies dans les trois études pédiatriques qui seront menées auprès de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 dès que ces résultats seront disponibles; et
- fournir à Santé Canada des Rapports périodiques de pharmacovigilance sur Vpriv tous les six mois au cours des deux premières années et tous les 12 mois par la suite; et
- savoir que Santé Canada pourrait demander d'autres engagements après la mise en marché en lien avec le plan de gestion des risques une fois l'examen du présent document achevé, surtout en ce qui concerne le sondage des résultats relatifs à la maladie de Gaucher.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Vpriv est favorable à l'enzymothérapie substitutive à long terme de patients pédiatriques et adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
La Présentation de Drogue Nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de Conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VprivMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-09-11 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2009-09-29 |
| Rejetée/approuvée par le directeur du Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : | 2009-10-24 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-10-21 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-12-07 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | 2010-08-16 - 2010-08-19 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-10-01 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-10-01 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-09-21 |
| Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2010-10-01 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VPRIV | 02357119 | TAKEDA CANADA INC | Vélaglucérase Alfa 400 Unité / Fiole |