Sommaire des motifs de décision portant sur Xyrem ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
XyremMD
Oxybate de sodium, 500 mg/mL, Solution, Orale
Orphan Medical, Inc.
No de contrôle de la présentation : 88659
Émis le : 2006-03-22
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02268272
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
La solution orale XyremMD(oxybate de sodium) est une marque déposée d'Orphan Medical, Inc. brevet canadien no2,355,293 émise le 16 août 2005.
2 Avis de décision
Le 5 août 2005, Santé Canada a émis à l'intention d'Orphan Medical, Inc., filiale à part entière de la société Jazz Pharmaceuticals, un avis de conformité du produit pharmaceutique Xyrem. Xyrem est un dépresseur du système nerveux central (SNC) contenant l'ingrédient médicinal oxybate de sodium. L'oxybate de sodium est également appelé gamma-hydroxybutyrate (GHB), drogue bien connue des toxicomanes. Xyrem est indiqué pour le traitement des cataplexies chez les patients atteints de narcolepsie. On ignore par quel mécanisme l'oxybate de sodium produit ses effets anti-cataplectiques. En raison du risque d'abus du GHB et de sa propension à induire des effets indésirables graves et potentiellement mortels, l'utilisation de Xyrem n'est pas recommandée pour d'autres indications, car son innocuité et son efficacité n'ont pas été établies en dehors du traitement des cataplexies.
L'utilisation de Xyrem en association avec des agents sédatifs hypnotiques ou de l'alcool est contre-indiquée. Xyrem est également contre-indiqué chez les patients souffrant d'un déficit en semialdéhyde succinique déshydrogénase, maladie rare découlant d'une erreur innée du métabolisme et variablement caractérisée par une déficience intellectuelle, de l'hypotonie et de l'ataxie.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (substance pharmaceutique et produit pharmaceutique), de même que sur des données provenant d'études précliniques et cliniques. L'efficacité de Xyrem en tant qu'agent anti-cataplectique a été établie dans le cadre de deux essais randomisés, à double insu, contrôlés contre placebo et regroupant 191 patients narcoleptiques. Les effets indésirables ont été évalués auprès de 448 patients narcoleptiques exposés à de l'oxybate de sodium.
L'abus du GHB a été associé à des effets indésirables graves sur le SNC pouvant aller jusqu'au décès. L'usage de l'oxybate de sodium, même aux doses recommandées, peut entraîner un état de confusion, une dépression et d'autres effets neuropsychiatriques. Une dépression respiratoire a également été signalée lors de certains essais cliniques. La plupart des patients auxquels de l'oxybate de sodium a été administré dans les essais cliniques continuaient de faire un usage concomitant de stimulants.
Xyrem est une solution orale d'oxybate de sodium, à la concentration de 500 mg/mL. Xyrem est uniquement accessible aux médecins prescripteurs, aux pharmaciens et aux patients, par l'entremise du Xyrem Success Program, programme de gestion des risques caractérisé par la fourniture des renseignements sur l'utilisation, la conservation et la manipulation sécuritaires du médicament, la tenue d'un registre des médecins prescripteurs, des pharmaciens et des patients, et la distribution restreinte par un unique grossiste. Xyrem ne doit être prescrit que par des médecins spécialisés dans le traitement des cataplexies chez les patients atteints de narcolepsie, et ayant suivi le Xyrem Success Program.
Les conditions détaillées relatives à l'utilisation de Xyrem et aux composantes essentielles du Xyrem Success Program sont décrites dans la monographie de produit. Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Xyrem n'est favorable que pour le traitement des cataplexies chez les patients souffrant de narcolepsie, tel qu'il est précisé dans les conditions d'utilisation proposées.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'oxybate de sodium est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du processus de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les précisions au sujet de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés répondent aux exigences de l'ICH.
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
L'oxybate de sodium est une poudre dont la couleur varie du blanc au blanc cassé. Sa structure a été bien expliquée et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques de l'oxybate de sodium ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Le promoteur a fourni la description sommaire de toutes les impuretés liées à ce médicament. Les impuretés résultant de la fabrication ont été signalées et caractérisées, et sont jugées acceptables parce qu'elles respectent les limites établies par l'ICH.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants, et permettent de justifier les spécifications de la substance médicamenteuse.
Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications de la substance médicamenteuse.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition de la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et ont été acceptées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Xyrem a été autorisé à une seule concentration, soit 500 mg/mL. Le produit pharmaceutique est commercialisé dans un flacon de 8 oz (240 mL) fait de polyéthylène téréphtalate (PET) de couleur ambrée, muni d'un bouchon sécurité-enfants. Le flacon est emballé dans une boîte de carton dont les rabats supérieur et inférieur sont scellés par un ruban inviolable. Un adaptateur à pression p/bouteille (système PIBA) sera fourni et sera inséré dans le flacon à la pharmacie. Un distributeur pour voie orale Exacta-Med (seringue de 10 mL) et deux godets doseurs sécurité-enfants seront également remis au client avec le médicament.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et droguesdu Canada. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'oxybate de sodium avec les excipients utilisés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données relatives à l'élaboration de la préparation pharmaceutique, y compris les propriétés microbiologiques et le pH du produit, sont jugées acceptables. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des agents de conservation/excipients qui entrent dans la fabrication du médicament ont été examinées et elles confirment l'absence vraisemblable d'effets toxicologiques ou immunologiques.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Au cours de la fabrication de Xyrem, le produit est formulé, mélangé, filtré pour éliminer les particules, versé dans des fioles et étiqueté.
Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les tests en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation fournie. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Xyrem a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu et l'absence de produits de dégradation ou d'impuretés microbiologiques. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation et les limites de libération des produits de dégradation, individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Le processus de validation est considéré comme complet. Des rapports de validation concernant les essais sur le produit demi-fini et fini ont été présentés; aucune anomalie n'a été constatée. Le résultat de l'analyse de tous les lots était conforme aux limites des spécifications prévues.
Stabilité
Les données relatives à la stabilité montrent que les flacons en PET munis de bouchons sécurité-enfants sont des types de contenant et de systèmes de fermeture acceptables pour le produit fini.
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 48 mois à une température de 15 à 30oC est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
S.O.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique et pharmacodynamique
On ne connaît pas avec précision le mode d'action de l'oxybate de sodium. Le gamma-hydroxy butyrate (GHB) provoque une sédation proportionnelle à la dose et une anesthésie chez les animaux de laboratoire. Il agit rapidement, mais sa durée d'action est courte, selon la dose administrée et la voie d'administration. Le GHB endogène satisfait aux critères d'un neuromodulateur ou d'un neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Il se lie de façon sélective et réversible, et avec une grande affinité, à deux sites récepteurs différents, dont la distribution hétérogène dans le SNC diffère de celle des récepteurs GABA (acide gamma-aminobutyrique). L'activation des récepteurs GHB entraîne l'altération des systèmes messagers secondaires, notamment l'élévation des taux de cGMP (monophosphate cyclique de guanosine), le renouvellement de l'inositol phosphate et la synthèse du monoxyde d'azote. Le GHB peut moduler l'activité du GABA de même que celle d'autres acides aminés (glutamate, glycine) dans le cerveau en modifiant le taux ou la libération de ces substances; il influence également le système dopaminergique. Bien que le GHB ne semble pas jouer un rôle direct dans la synthèse ou la dégradation de la dopamine, il peut influencer la décharge de neurones dopaminergiques, la libération de dopamine et l'expression des récepteurs D1 et D2 de la dopamine. Par ailleurs, l'influence du GHB sur les peptides opioïdes endogènes a également été mise en évidence.
D'après des études animales, le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium, mais on n'a pas identifié de métabolites actifs. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains en pool révèlent que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon importante l'activité des iso-enzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A et ce, à des doses de loin supérieures à celles prévues pour des fins thérapeutiques.
3.2.2 Toxicologie
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë du GHB, administré principalement par voie parentérale, a été étudiée chez des souris, des rats, des lapins et des chiens. La DL50 chez le rat (associée à une dépression respiratoire) varie de 1 770 mg/kg (injection intrapéritonéale) à 9 990 mg/kg (voie orale).
Toxicité à long terme
Une étude de 90 jours sur des rats n'a pas mis en évidence d'effets toxicologiques attribuables à l'oxybate de sodium administré à raison de 350 mg/kg/jour (2,7 fois la dose quotidienne maximale recommandée pour l'humain). À la forte dose de 1 000 mg/kg/jour, le traitement entraîne notamment une hypoactivité et une prostration transitoires, et une diminution du poids corporel, du gain pondéral et de la consommation d'aliments. Aucun changement histopathologique n'a été décelé dans quelque tissu que ce soit.
L'administration de GHB par voie orale pendant 26 semaines à des rats a entraîné une hypoactivité, une perte de poids et une diminution de la consommation alimentaire, à la forte dose de 1 000 mg/kg/jour. Il n'y a pas eu de changement dans les autres paramètres (pathologie clinique, poids des organes, pathologie microscopique). La dose sans effet était de 350 mg/kg/jour (2,7 fois la dose humaine maximale).
Dans l'étude de 90 jours effectuée sur des chiens, les vomissements ont été considérés comme l'effet limitant la dose. Lorsqu'on administrait 350 mg/kg/jour, les vomissements étaient peu fréquents et cette dose a été considérée comme le niveau sans effet nocif observé (NOAEL). L'examen histopathologique des tissus a révélé l'atrophie des glandes salivaires mandibulaires et des glandes sous-muqueuses de l'oesophage chez les animaux ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour.
Dans le cadre d'une étude de 52 semaines sur des chiens, on a administré des doses initiales de 150, 350 et 600 mg/kg/jour; cependant, à la 32esemaine, on a fait passer la dose maximale à 900 mg/kg/jour. Des signes cliniques (vomissements, selles molles, tremblements, amaigrissement, hypoactivité, ataxie, salivation, prostration) ont été observés à des doses de 350 et 600/900 mg/kg/jour. Chez les animaux qui ont reçu la plus forte dose, on a observé une perte de poids corporel et une diminution du gain pondéral. Le seul autre effet observé était l'atrophie des glandes salivaires mandibulaires et des glandes sous-muqueuses de l'oesophage, chez les chiens qui avaient reçu 350 et 600 mg/kg/jour. On n'a observé aucune différence entre les animaux mâles et femelles, ni aucun changement attribuable à des doses répétées. Dans cette étude, le niveau sans effet était de 150 mg/kg/jour (1,2 fois la dose humaine maximale).
Cancérogénicité
Des épreuves de cancérogénicité ont été effectuées sur des rats et des souris auxquelles on a administré par voie orale de la gamma-butyrolactone, composé qui est métabolisé en oxybate de sodium in vivo; ces études n'ont pas mis en évidence de pouvoir cancérigène. Dans ces études, on a obtenu des concentrations plasmatiques (ASC) d'oxybate de sodium équivalant à environ la moitié (chez les souris mâles et femelles et les rates) et le dixième (rats mâles) de ceux des humains ayant reçu la dose quotidienne maximale recommandée d'oxybate de sodium.
Dans une étude de cancérogénicité d'une durée de deux ans effectuée sur des rats et entreprise par le promoteur, on a comparé des doses orales quotidiennes (administrées par gavage) d'oxybate de sodium de 0, 200, 500 et 1 000 mg/kg. À cause de la diminution du taux de survie des rats mâles qui avaient reçu 1 000 mg/kg/jour pendant la deuxième moitié de la deuxième année, on a cessé d'administrer la substance testée à compter de la semaine 83 de l'étude. On n'a pas observé de changement dans le poids des organes ni d'altérations pathologiques, macroscopiques ou microscopiques, liés à la substance administrée. Aucun effet oncogénique n'a été observé.
Mutagénicité
Trois épreuves sur la mutagénicité de l'oxybate de sodium ont donné des résultats négatifs : le test d'Ames, l'épreuve in vitrode détection d'aberrations chromosomiques et l'épreuve in vivodu micronoyau effectué sur des rats.
Toxicité pour l'appareil reproducteur
Une étude de fertilité a été effectuée sur des rats auxquels on a administré des doses de 150, 350 et 1 000 mg/kg/jour pendant 28 jours (mâles) et 14 jours (femelles) avant l'accouplement. Les femelles ont été traitées jusqu'au 7ejour de gestation. Cette étude n'a pas mis en évidence d'effets sur la capacité reproductrice globale.
D'après les études de tératologie effectuées, l'oxybate de sodium n'a pas d'effet tératogène. On n'a observé aucun effet toxique sur le développement de rats et de lapins après l'administration de doses allant jusqu'à 1 000 et 1 200 mg/kg/jour, respectivement.
Dans une étude sur les effets périnatals et postnatals, on a administré de l'oxybate de sodium à des rates gravides à raison de doses de 150, 350 et 1 000 mg/kg/jour, du 6ejour de gestation jusqu'au 20ejour de lactation. L'administration de cette substance n'a pas eu d'effets sur la grossesse, le site de nidation ni le taux de naissances vivantes, quelle que soit la dose. La mortalité postnatale a augmenté chez les animaux qui avaient reçu 1 000 mg/kg/jour, et les animaux survivants ont présenté un plus faible taux de croissance. L'évaluation du comportement et du développement après le sevrage, y compris de la fertilité, n'a pas mis en évidence d'effets attribuables au médicament. Dans cette étude, la dose sans effet était de 350 mg/kg/jour.
3.2.3 Résumé et conclusion
Les études précliniques sur Xyrem n'ont pas permis d'élucider le mode d'action précis de l'oxybate de sodium, mais elles indiquent que le métabolisme est le principal moyen d'excrétion du médicament et qu'on n'observe la formation d'aucun métabolite actif. Les études de toxicologie sur les animaux n'ont pas dans leur ensemble révélé d'effets indésirables, jusqu'à une dose équivalant à environ trois fois la dose maximale admissible pour l'humain. Cependant, des effets indésirables ont été observés à des doses équivalant à environ 4,5 à 8 fois la dose humaine maximale. Parmi les effets cliniques observés figurent l'hypoactivité, la prostration, une diminution du poids corporel, du gain pondéral et de la consommation d'aliments, des tremblements, un amaigrissement, des selles molles, une ataxie et de la salivation. Une atrophie des glandes salivaires mandibulaires et des glandes sous-muqueuses de l'oesophage a également été observée, de même qu'une augmentation de la mortalité postnatale dans les études portant sur la fonction reproductrice, les rejetons présentant un taux de croissance diminué. Aucune différence n'a été observée entre les animaux mâles et femelles, et il est ressorti des épreuves réalisées que Xyrem n'a pas de pouvoir cancérigène, tératogène ou mutagène. Cependant, étant donné la très étroite marge sécuritaire entre la dose thérapeutique et la dose entraînant des effets indésirables chez l'animal, il faut faire preuve de la plus grande prudence au moment de prescrire et d'utiliser ce médicament.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le promoteur n'a pas réalisé d'étude de pharmacodynamique, mais il a présenté plusieurs études publiées dans la littérature médicale sur la pharmacologie de l'oxybate de sodium (GHB).
Dans le traitement de la narcolepsie, des chercheurs ont constaté que des doses nocturnes fractionnées de 3 à 9 grammes étaient efficaces pour soulager les symptômes subjectifs et qu'elles avaient un effet perceptible sur l'architecture du sommeil, évaluée par polysomnogramme (PSG). La prise de GHB la nuit atténue aussi grandement les symptômes subjectifs de narcolepsie éprouvés pendant la journée.
Des études de surveillance de diverses enzymes hépatiques avant et après l'administration d'une forte dose de GHB n'ont pas mis en évidence de lésions hépatocellulaires. Dans des études sur les effets chroniques de ce médicament, après un traitement quotidien, les taux d'enzymes de patients alcooliques ont considérablement diminué, étant souvent ramenés à l'intérieur de limites normales; toutefois, ces améliorations étaient vraisemblablement attribuables à la diminution de la consommation d'alcool.
D'après les études (en nombre limité) sur le sujet, le GHB n'aurait pas d'effets nocifs sur les reins après une exposition aiguë ou chronique à ce médicament.
Toutefois, il est évident que le GHB peut altérer la fonction endocrinienne. Des études montrent qu'il provoque systématiquement une élévation du taux d'hormone de croissance humaine, de cortisol et de prolactine, mais qu'il a peu ou pas du tout d'effets sur la thyréostimuline, la thyroxine, l'insuline, la mélatonine ou l'hormone lutéinisante. D'après les études réalisées auprès de patients cocaïnomanes et alcooliques, la consommation chronique de fortes doses de cocaïne et d'alcool entraîne une perturbation durable de l'augmentation de l'hormone de croissance humaine provoquée par le GHB, même après des périodes d'abstinence.
Le GHB provoque des effets gastro-intestinaux, dont des nausées et des vomissements, qui sont fort probablement médiés par le système nerveux central, étant donné que le GHB peut aussi causer des étourdissements et des vertiges. Les nausées et les vomissements augmentaient après l'administration de doses élevées et anesthésiques, et semblaient influencés par la vitesse d'administration et les médicaments concomitants. On n'a pas observé de problèmes gastro-intestinaux durables.
3.3.2 Pharmacocinétique
Huit études de pharmacocinétique clinique et deux études in vitroont été effectuées. Il s'agissait dans tous les cas d'essais monocentriques ouverts dont aucun ne comportait l'utilisation de biomarqueurs ou de paramètres substituts. Dans ces études, on a utilisé la solution orale devant être commercialisée.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'oxybate ne sont pas linéaires. L'élimination de l'oxybate de l'organisme est proportionnelle à la dose, et l'exposition générale à l'oxybate augmente de façon non proportionnée à mesure qu'on accroît la dose de Xyrem. La demi-vie d'élimination augmente également en fonction de la dose, mais elle n'entraîne pas d'accumulation excessive du médicament lorsque celui-ci est administré en doses fractionnées nocturnes. L'oxybate est détectable dans le plasma à des concentrations négligeables 8 heures après l'ingestion de la dose quotidienne maximale recommandée de Xyrem. L'oxybate est presque exclusivement éliminé par biotransformation et, à la longue, se dégrade en dioxyde de carbone par deux voies métaboliques différentes. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de l'oxybate; moins de 5 % de la dose administrée par voie orale se retrouve tel quelle dans l'urine.
D'après des études in vitroréalisées à l'aide de microsomes hépatiques humains en pool, l'oxybate n'a pas d'effet inhibant ou stimulant appréciable sur l'activité des isozymes humains CYP. On n'observe pas non plus d'interaction pharmacocinétique importante entre Xyrem et le zolpidem (Ambien), la protriptyline (Vivactil) ou le modafinil (Provigil) chez des sujets volontaires en bonne santé. On ne peut cependant exclure la possibilité d'interactions pharmacodynamiques.
Les propriétés cinétiques de Xyrem sont semblables chez les hommes et les femmes et sont comparables chez les sujets narcoleptiques, les volontaires en bonne santé et les patients alcooliques. L'administration prolongée de doses thérapeutiques n'a pas mis en évidence d'accumulation d'oxybate. Cependant, il est démontré que la cirrhose grave modifie nettement la cinétique d'élimination de l'oxybate. À titre de précaution, on recommande de ne prescrire aux patients souffrant d'atteinte hépatique que la moitié de la dose de Xyrem normalement prévue.
3.3.3 Efficacité clinique
Le promoteur a présenté à l'appui de sa demande deux études pivotales bien contrôlées (OMC-GHB-2 et OMC-SXB-21), deux études d'appoint contrôlées (de Scrima et de Lammers) et des données provenant de trois études non contrôlées (OMC-GHB-3, OMC-SXB-6 et OMC-SXB-20). Ces études ont fourni les données démontrant que l'oxybate de sodium est indiqué pour le traitement de la cataplexie associée à la narcolepsie.
étude OMC-GHB-2
Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, randomisée, réalisée en groupes parallèles à double insu et contrôlée contre placebo, dans laquelle on a administré trois doses d'oxybate de sodium et un placebo à des patients qui répondaient à certains critères diagnostiques de la narcolepsie établis par l'American Sleep Disorders Association (ASDA). L'étude visait à évaluer et à comparer l'efficacité et l'innocuité de trois doses (3 g, 6 g et 9 g) d'oxybate de sodium et d'un placebo pour le traitement des symptômes de la narcolepsie. Après un traitement de quatre semaines, le chercheur a évalué le changement dans la sévérité de symptômes de narcolepsie du patient à l'aide de l'échelle Impression clinique globale quant au changement; il a ensuite comparé ce résultat aux résultats de l'échelle Impression clinique globale quant à la gravité de la maladie, obtenus à la fin de la période de référence.
L'étude a été réalisée dans 16 centres, auprès de 136 patients en tout. Les sujets devaient prendre une première dose au coucher et la deuxième, de 2,5 à 4 heures plus tard. La variable d'efficacité primaire était le changement, par rapport aux valeurs de départ, dans le nombre total d'accès de cataplexie (complète et partielle) noté par les patients au cours des deux semaines ayant précédé le début de l'étude et jusqu'à la fin de la période visée. Les patients qui prenaient des stimulants étaient autorisés à continuer à le faire selon le même régime posologique.
La principale raison d'abandon chez les sujets de l'étude était l'apparition d'effets indésirables (10 patients), plus fréquente dans le groupe ayant reçu la plus forte dose. Une réduction importante du nombre d'accès de cataplexie par semaine, par rapport aux valeurs de départ, a été observée chez les sujets des groupes ayant reçu les doses moyennes et élevées. Pendant les 3 à 5 jours qui ont suivi l'interruption subite du traitement, on n'a pas observé d'effet de rebond marqué au chapitre des accès de cataplexie.
Étude OMC-SXB-21
Il s'agit d'une étude randomisée et multicentrique de phase III, réalisée en groupes parallèles, à double insu et contrôlée par placebo. Elle visait à évaluer l'efficacité à long terme de Xyrem administré par voie orale, comparativement à un placebo, pour le traitement de la narcolepsie. La principale variable d'efficacité était la réapparition des symptômes de cataplexie après la cessation d'un traitement ouvert par l'oxybate de sodium, d'une durée minimale de 6 mois. Les patients devaient prendre une dose de 3 g, 4,5 g, 6 g, 7,5 g ou 9 g de Xyrem chaque soir en doses fractionnées, ou un placebo. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement pour ce qui est du nombre moyen d'accès de cataplexie au début de l'étude.
D'après les résultats, les patients qui avaient reçu le placebo ont eu sensiblement plus d'accès de cataplexie que ceux qui avaient continué à recevoir le médicament actif, ce qui indique que Xyrem est efficace pour le traitement à long terme de la cataplexie chez les narcoleptiques.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans les essais cliniques, on a observé chez les sujets ayant reçu des doses thérapeutiques des effets indésirables qui étaient presque toujours attribuables aux effets du médicament sur le système nerveux central. Parmi ces effets figuraient la confusion, le somnambulisme, la somnolence, une dépression respiratoire et l'incontinence urinaire et fécale. Les effets indésirables étaient rares et presque toujours réversibles, mais la marge sécuritaire entre la dose thérapeutique et la dose entraînant des effets indésirables graves ou potentiellement graves est très mince, voire inexistante chez certains patients. Comme la plupart des patients participant aux essais cliniques prenaient aussi des stimulants, il est possible que les effets indésirables liés au SNC aient été atténués par la prise concomitante de ces produits.
Étant donné la possibilité très réelle d'abus et le risque important d'effets indésirables graves, voire mortels, l'utilisation de Xyrem devrait être strictement limitée au traitement de la cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Des études bien contrôlées ont établi l'efficacité de ce médicament à raison d'une dose de 9 g/jour, tandis que l'efficacité de la dose de 6 g/jour demeure incertaine. D'après des rapports publiés et des études ouvertes de longue durée, une dose aussi faible que 4,5 g/jour pourrait être efficace chez certains patients. Il importe de noter que les doses thérapeutiques nécessaires au traitement de la cataplexie avoisinent ou dépassent la dose nécessaire pour induire l'anesthésie générale. De toute évidence, des effets indésirables très graves pourraient survenir, dont une dépression respiratoire et le coma, aux doses requises pour traiter la cataplexie associée à la narcolepsie. Dans leur examen de Xyrem, les analystes de la FDA avaient relevé certaines lacunes dans les données recueillies dans deux des centres où se déroulaient les études cliniques, et conclu que ces données n'étaient pas fiables. On a procédé à une nouvelle analyse des données en excluant les patients de ces centres; il en est ressorti que les données sur l'efficacité étaient fiables mais qu'il n'y avait peut-être pas assez de patients pour pouvoir évaluer rigoureusement l'innocuité de ce produit. Comme l'oxybate de sodium servira à traiter une maladie orpheline qui entraîne une grave incapacité, Santé Canada estime que les avantages l'emportent sur les risques, mais seulement si les conditions suivantes sont réunies :
- L'oxybate de sodium ne doit être indiqué que pour le traitement de la cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie.
- Pour garantir le respect de cette règle, une mise en garde indiquant que l'oxybate de sodium n'est pas recommandé pour le traitement d'autres affections doit figurer sous la rubrique INDICATIONS de la monographie.
- Le promoteur doit s'engager à instaurer un programme complet de gestion des risques.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Xyrem a un profil avantages/risques favorable uniquement pour le traitement de la cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Pour veiller à ce que Xyrem soit administré de façon sécuritaire et pour limiter les risques d'usage à d'autres fins ou d'abus de ce médicament, le promoteur s'est engagé à instaurer un programme complet de gestion des risques, appelé Xyrem Success Program. Ce programme repose essentiellement sur les éléments suivants :
- Instauration d'un programme visant à renseigner les médecins, les pharmaciens et les patients au sujet des risques et des avantages de Xyrem, en leur donnant notamment l'information essentielle pour utiliser, entreposer et manipuler ce médicament en toute sécurité.
- Création d'un programme de distribution restreinte de Xyrem par l'entremise d'un grossiste distributeur unique qui expédiera le médicament directement aux pharmacies auxquelles des patients auront présenté une ordonnance initiale légitime.
- Exécution de la prescription initiale uniquement après que le médecin prescripteur, le pharmacien et le patient auront reçu et lu la documentation accompagnant le produit.
- Tenue d'un registre des médecins, pharmaciens et patients ayant reçu une formation dans le cadre du Xyrem Success Program.
Le promoteur s'est également engagé à étendre au Canada son système de collecte de données sur l'innocuité et à transmettre à Santé Canada les résultats de l'analyse qu'il effectuera après avoir reçu des données sur 1 000 patients. Il s'est engagé à collaborer avec les collèges de pharmaciens et de médecins du Canada à la mise en place d'un système sécuritaire et efficace d'expédition et de distribution de ce produit au Canada, et à poursuivre l'essai clinique ouvert jusqu'au lancement du produit au Canada.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: XyremMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation: | 2002-10-15 |
Dépôt de la présentation: | 2003-12-10 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2004-01-08 |
Examen 1 | |
Évaluation de la qualité terminée: | 2004-10-29 |
Évaluation clinique terminée: | 2005-03-31 |
Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-05-19 |
Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-08-05 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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XYREM | 02268272 | JAZZ PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED | Oxybate de sodium 500 MG / ML |