Sommaire des motifs de décision portant sur Yervoy ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
YervoyMC
Ipilimumab, 5 mg/mL, Liquide, Perfusion intraveineuse
Bristol-Myers Squibb Canada
No de contrôle de la présentation : 138178
Émis le : 2012-07-06
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02379384
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MC de Bristol-Myers Squibb Company utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada.
2 Avis de décision
Le 1er février 2012, Santé Canada a émis à l'intention de Bristol-Myers Squibb Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique, Yervoy.
Yervoy contient l'ingrédient médicinal ipilimumab, anticorps monoclonal recombinant entièrement humain (IgG1) qui fait partie de la classe des agents antinéoplastiques.
Yervoy est indiqué pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez les patients qui n'ont pas répondu ou qui présentent une intolérance à d'autres traitements systémiques ayant été administrés contre la maladie au stade avancé. Yervoy se lie à l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, entraînant ainsi l'activation et la prolifération des lymphocytes T de même que l'infiltration lymphocytaire dans les tissus et tumeurs des organes, et conduisant vraisemblablement à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de Yervoy est indirect, c'est-à-dire qu'il augmente la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T. Tous les systèmes organiques peuvent être touchés et des réactions indésirables à la médiation immunitaire peuvent s'ensuivre.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données qualitatives, non cliniques et cliniques qui ont été présentées. L'innocuité et l'efficacité de Yervoy ont été évaluées principalement dans le cadre d'une étude randomisée de phase III à double insu menée auprès de 676 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement comprenant au moins un des médicaments suivants : interleukine-2 (IL-2); dacarbazine; témozolomide; fotémustine; ou carboplatine. Les patients étaient répartis aléatoirement selon un rapport 3:1:1 pour recevoir soit Yervoy à 3 mg/kg administré en association avec un vaccin peptidique gp100 expérimental, soit Yervoy à 3 mg/kg administré en monothérapie, soit le vaccin gp100 administré seul. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) dans le groupe Yervoy associé au vaccin gp100 versus (vs.) le groupe recevant le vaccin gp100 seul. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SG dans le groupe Yervoy associé au vaccin gp100 vs. le groupe recevant Yervoy en monothérapie ainsi que dans le groupe recevant Yervoy en monothérapie vs. le groupe recevant le vaccin gp100 seul. Les résultats de l'étude ont montré qu'il y avait une réduction de 32 % du risque de mortalité dans le groupe recevant le Yervoy associé au vaccin gp100 (p = 0.0004) et de 34 % dans le groupe recevant Yervoy en monothérapie comparativement au groupe recevant le vaccin gp100 seul (p = 0.0026 sans ajustement pour la multiplicité). Par conséquent, les deux schémas comprenant Yervoy ont démontré un avantage statistiquement significatif en ce qui a trait à la SG par rapport au vaccin gp100 seul.
Yervoy (5 mg/mL, ipilimumab) est offert sous forme de solution stérile de 10 mL ou de 40 mL dans des flacons de verre à usage unique contenant respectivement 50 mg ou 200 mg d'ipilimumab par flacon. Le schéma thérapeutique d'induction recommandé pour Yervoy est de 3 mg/kg administré par voie intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines, pour un total de quatre doses. Les fonctions hépatique et thyroïdienne ainsi que les électrolytes doivent être évalués avant d'amorcer le traitement par Yervoy et avant l'administration de chaque dose subséquente. En outre, tout signe ou symptôme d'une réaction indésirable à médiation immunitaire, y compris la diarrhée et les colites, doit être évalué durant le traitement. Yervoy doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. D'autres recommandations concernant la posologie figurent dans la monographie du produit.
Yervoy peut causer des réactions indésirables à médiation immunitaire graves et mortelles, notamment une entérocolite, une perforation intestinale, une hépatite, une dermatite, des neuropathies, des endocrinopathies, de même que des effets toxiques dans d'autres systèmes organiques. Même si la plupart de ces réactions sont survenues durant la période d'induction, certaines ont été signalées plusieurs mois après l'administration de la première dose. En cas de réactions indésirables graves à médiation immunitaire, il faut cesser le traitement par Yervoy de façon définitive; un traitement par corticostéroïdes à action générale à fortes doses avec ou sans immunosuppresseur additionnel peut être requis.
Yervoy est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ipilimumab ou à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Yervoy est aussi contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie auto-immune active qui met la vie en danger ainsi que chez les patients ayant subi une greffe d'organe chez qui une activation immunitaire additionnelle pourrait précipiter le décès. Yervoy devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Yervoy sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Yervoy est favorable pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez les patients qui n'ont pas répondu ou qui présentent une intolérance à d'autres traitements systémiques ayant été administrés contre la maladie à un stade avancé.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
En août 2010, Santé Canada a rejeté une demande d'évaluation prioritaire du promoteur en raison d'un manque d'information pour justifier une évaluation prioritaire en vertu de la politique de Santé Canada « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Demande d'évaluation prioritaire » (2006/03/01).
Un avis de non-conformité (ANC) a également été émis durant le processus d'évaluation de cette présentation. Cet ANC a été émis le 6 octobre 2011, principalement en raison de problèmes liés à la communication appropriée des risques.
Après une série de communications avec le promoteur, Santé Canada a évalué en détail les nouveaux renseignements fournis et a jugé que les insuffisances préalablement déterminées étaient corrigées de façon appropriée.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Yervoy contient l'ingrédient médicinal ipilimumab, un agent antinéoplasique. Il s'agit d'une immunoglobuline monoclonale d'origine entièrement humaine qui se fixe de façon spécifique à l'antigène du lymphocyte cytotoxique 4 (CTLA-4) exprimé sur un sous-ensemble de lymphocytes T chez des primates humains et non humains. L'interaction entre le CTLA-4 et ses ligands naturels, CD80/CD86, exprimée sur des cellules présentatrices d'antigène, produit un signal inhibiteur pour l'activation des lymphocytes T. Il est proposé que le mécanisme d'action de l'ipilimumab consiste à perturber cette interaction, permettant ainsi la potentialisation de la réponse lymphocytaire T.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fabrication de l'ipilimumab comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récupération du produit, la purification, l'inactivation du virus, l'élimination et la formulation. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'ipilimumab. Les données de validation du procédé montrent que ces procédés de fabrication sont suivis de façon systématique et donnent un produit de qualité acceptable. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ipilimumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et augmenté durant le développement. Les changements apportés au procédé à chaque génération ont été adéquatement décrits et traités de façon comparative. On s'est également appuyé sur les données relatives à la mise en circulation des lots, à la stabilité et à la caractérisation pour effectuer l'évaluation de comparabilité.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'ipilimumab ont été jugées acceptables.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits. Le dispositif de fermeture du contenant de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Yervoy est une solution aqueuse stérile isotonique apyrogène, translucide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, sans agent de conservation, destinée à être injectée par intraveineuse (IV). Ce produit se présente en flacons à usage unique de 50 mg et de 200 mg, avec une concentration nominale de 5 mg/mL d'ipilimumab [chaque millilitre (mL) contient 5 milligrams (mg) d'ipilimumab, 3,5 mg de tris-chlorhydrate, 5,85 mg de chlorure de sodium, 10 mg de mannitol, 0,04 mg d'acide diéthylène triamino-pentaacétique (DTPA), 0,1 mg de polysorbate 80, de l'eau pour l'injection (USP) et de l'hydroxyde de sodium ou de l'acide chlorhydrique pour atteindre un pH de 7 environ].
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Yervoy, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Yervoy. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique se déroule de la façon suivante : regroupement et mélange de la substance médicamenteuse, filtration stérilisante, puis remplissage aseptique de flacons de verre stériles. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique a été dûment validé et permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Chaque lot de Yervoy est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
D'après les résultats des études de stabilité fondées sur des essais de longue durée, accélérés et sous contrainte soumis, la durée de conservation de 36 mois entre 2 et 8 °C proposée pour Yervoy est considérée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de Yervoy, étant donné que l'entreprise avait déjà fait l'objet d'une évaluation récente pour d'autres produits. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Yervoy sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de l'ipilimumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et à inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
La présente évaluation a soulevé un certain nombre de problèmes relativement au procédé de fabrication et au contrôle de la qualité de Yervoy. Certains de ces problèmes ont été résolus, mais un grand nombre ont nécessité l'application des engagements suivants : effectuer des études supplémentaires, présenter les résultats des études en cours, améliorer ou remplacer les méthodes servant à l'analyse du produit fini et aux essais de stabilité, et réévaluer les spécifications du produit fini et de stabilité. Cette même approche a permis à la Food and Drug Administration (FDA) de l'États-Unis de résoudre des problèmes similaires en appliquant des engagements de cette façon.
Toutefois, dans l'ensemble, l'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Yervoy montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (AcM), de l'immunoglobuline (Ig) G, sous-catégorie 1, chaîne légère kappa, se liant spécifiquement au CTLA-4. L'ipilimumab se lie fortement à l'Ig CTLA-4 avec une avidité (Kd) apparente de 10,5 nM, et il présente une cinétique de liaison et de dissociation relativement lente.
Les études pharmacodynamiques in vitro ont montré que la liaison de l'ipilimumab aux lymphocytes T CD4+ activés était élevée le 3e jour et se maintenait le 4e et le 5e jour, puis commençait à baisser au 7e jour. Les lymphocytes T au repos exprimaient des taux très faibles, voire indétectables de CTLA-4. La liaison entre l'ipilimumab et les lymphocytes T activés a entraîné une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) faible à modérée avec les concentrations les plus élevées d'anticorps. Le processus de liaison était également dépendant de la fonction du FcγRIII. La liaison entre l'ipilimumab et le FcrRI/CD64 était plus forte que celle avec le FcγRII/CD32 ou le FcγRIII/CD16 (à savoir les récepteurs de la portion Fc des IgG). On n'a observé aucune activité mesurable d'ADCC sur les lymphocytes T au repos. La puissance de l'activité d'ADCC due à l'ipilimumab était variable entre les sujets, ce qui est lié en partie au taux d'expression du CTLA-4. Globalement, le CTLA-4 était faiblement exprimé dans les lymphocytes T activés, ce qui indique que l'administration d'ipilimumab n'entraînera pas de déplétion des lymphocytes T activés in vivo. L'ipilimumab n'a pas montré de cytotoxicité dépendante du complément.
Des études in vivo ont été réalisées pour évaluer les effets de l'ipilimumab sur la croissance tumorale. Dans le modèle tumoral MC38 sur des souris transgéniques, l'ipilimumab a présenté un certain effet antitumoral, plus prononcé chez les souris ayant reçu un moins grand nombre de cellules tumorales et dépendant également du nombre de doses administrées. Dans un modèle de tumeur SAI/N thérapeutique, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été notée sur la croissance tumorale entre les souris ayant reçu des anticorps anti-CTLA-4 seuls et celles ayant reçu une combinaison avec de la déxaméthasone. Le traitement par déxaméthasone seule n'a pas eu d'effet significatif sur le volume tumoral dans les études effectuées. En coadministration avec de la déxaméthasone, l'effet antitumoral des anticorps anti-CTLA-4 présentait une baisse plus graduelle aux doses les plus élevées. Ces résultats étayent l'utilisation des corticostéroïdes pour le traitement des événements indésirables suivant une immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4.
Dans le modèle murin d'adénocarcinome du côlon MC38, on a observé un modeste retard de croissance tumorale avec les anticorps monoclonaux anti-PD1 et anti-CTLA-4 (AcM). Toutefois, le blocage combiné par anti-PD1 et anti-CTLA-4 a révélé un effet synergique, avec une inhibition puissante de la croissance tumorale et même une régression complète des tumeurs chez de nombreux animaux. La majorité des souris ayant survécu ont résisté à un test de provocation au MC38, tandis qu'aucune d'elles n'a présenté d'immunité lors d'un test de provocation avec des cellules de mélanome B16. Ces résultats indiquent que le traitement combinant ces deux AcM a permis d'obtenir une immunité durable et spécifique chez la souris. Leur administration simultanée était également plus efficace que leur administration alternée. On a maintenu des effets antitumoraux puissants en administrant des doses variées d'AcM anti-PD1 et anti-CTLA-4 en traitement combiné, ce qui laisse suggérer que le dosage de chacun des AcM peut être modifié l'un par rapport à l'autre tout en gardant l'effet global antitumoral.
Dans le modèle murin d'adénocarcinome du côlon CT26, on a également constaté que le traitement combinant des AcM anti-PD1 de souris et anti-CTLA-4 de souris permettait d'obtenir une inhibition de la croissance tumorale bien plus importante qu'en monothérapie. Le modèle murin de fibrosarcome SAI/N a révélé qu'en tant qu'agents monothérapeutiques, les doses optimales d'AcM anti-PD1 de souris et anti-CTLA-4 de souris permettaient d'obtenir une régression complète de 40 % des tumeurs. La combinaison d'une dose sous-optimale d'AcM anti-CTLA-4 de souris, qui a produit une activité antitumorale minime administré seul, et d'une dose optimale d'AcM anti-PD1 de souris a multiplié par deux le nombre de souris ne présentant aucune tumeur à la fin de l'étude et a entraîné une inhibition accrue de la croissance tumorale par rapport à la monothérapie. Dans les conditions de ces études in vivo, on a conclu que la bithérapie alliant des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD1 pouvait accroître l'activité antitumorale par rapport à la monothérapie avec AcM anti-PD1, et qu'elle pouvait permettre de réduire le dosage relatif d'AcM anti-CTLA-4 et anti-PD1 dans le cadre de la bithérapie.
Le modèle murin auto-immunitaire FcγRIIb-/- réalisé sur des souris déficientes en FcγRIIb-/- a révélé que la combinaison d'AcM anti-PD1 et anti-CTLA-4 avait peu d'effet sur l'induction de phénotypes auto-immunitaires chez les souris FcγRIIb-/-. Le modèle murin sur les souris diabétiques non obèses a révélé que la monothérapie avec anticorps anti-PD1 de souris provoque le diabète; l'administration combinée d'AcM anti-PD1 de souris et anti-CTLA-4 de souris entraîne quant à elle l'apparition plus rapide du diabète chez les souris mâles. Ces résultats laissent suggérer que les AcM anti-CTLA-4 de souris pourraient potentialiser les réponses détruisant les lymphocytes T dans les îlots de Langerhans induites par les anti-PD1, bien qu'ils n'aient pas eux-mêmes d'activité diabétogène.
Dans deux modèles différents de colite à médiation immunitaire (colite ulcérante murine et maladie de Crohn murine), on a montré que le traitement par AcM agoniste anti-CD137 préalable au traitement par AcM anti-CTLA-4 permettait de réduire considérablement les signes cliniques liés à ce dernier. L'administration simultanée d'un anticorps agoniste anti-CD137 et d'un anticorps anti-CTLA-4 renforçait l'activité contre les tumeurs immunogènes par rapport à l'activité obtenue avec les monothérapies utilisant l'un ou l'autre de ces anticorps. L'AcM anti-CD137 a également présenté une activité contre le modèle de tumeur mammaire AMT-6, tandis que l'anti-CTLA-4 était inactif. La combinaison de ces deux anticorps contre les tumeurs EMT-6 était similaire à celle observée avec l'AcM anti-CD137, ce qui indique que l'ajout de l'AcM anti-CTLA-4 n'a pas eu d'effet sur l'activité de l'AcM anti-CD137. Enfin, dans les modèles de tumeurs où les AcM anti-CD137 et anti-CTLA-4 ne présentaient aucune activité, la bithérapie avec ces deux AcM n'a pas entraîné d'effet antitumoral mesurable.
Après avoir administré de l'ipilimumab à des macaques de Buffon, on a observé une augmentation des immunisations intramusculaires par acide désoxyribonucléique (ADN) contre des structures d'ADN du virus de l'immunodéficience simienne polyoptimisées, comme le montre l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ observée. En conclusion, on a jugé que les données issues des modèles de tumeurs montrant l'activité des AcM anti-CTLA-4 et les données provenant des études in vitro étayent l'utilisation de l'ipilimumab pour traiter certains cancers humains.
Interactions médicamenteuses
L'ipilimumab ne devrait pas avoir d'interaction avec les isoenzymes cytochromes P450 et ne devrait donc pas entraîner d'interaction médicamenteuse.
3.2.2 Toxicologie
Les études toxicologiques portant sur l'ipilimumab ont été menées sur des macaques de Buffon, car il a été déterminé que cette espèce est pertinente sur le plan pharmacologique pour effectuer les évaluations d'innocuité non cliniques. L'ipilimumab se lie au CTLA-4 de l'être humain et du macaque, mais il n'a pas de réaction croisée avec le CTLA-4 murin ou du rat; son activité pharmacologique se limite au singe.
Toxicité à dose répétée
L'ipilimumab a été globalement bien toléré dans les études à doses répétées, jusqu'à 30 mg/kg de poids corporel (p.c.). Un macaque femelle a développé une colite grave liée au traitement et a dû être sacrifié à l'état moribond suivant l'administration intraveineuse (IV) de deux doses mensuelles de 10 mg/kg p.c. Dans une autre étude, un singe mâle a développé une éruption cutanée recouvrant le bas ventre environ quatre semaines suivant l'administration de trois doses mensuelles d'ipilimumab. Bien que ces constatations se soient produites chez des singes recevant également des antigènes vaccinaux, on considère qu'il s'agit d'événements immunitaires correspondant à la pharmacologie du médicament. Avec les administrations IV d'ipilimumab à des doses atteignant 30 mg/kg p.c. pendant une semaine, 10 mg/kg p.c. chaque semaine pendant un mois, 1 mg/kg p.c. chaque semaine pendant 10 semaines ou 10 mg/kg p.c. chaque mois pendant six mois, on n'a constaté aucune toxicité chez les autres singes.
Génotoxicité
Conformément à la ligne directrice S6 de l'International Conference on Harmonisation (ICH) (Guideline for Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals), la gamme et le type d'études de génotoxicité couramment effectuées dans le cas des produits pharmaceutiques ne sont pas applicables aux produits biopharmaceutiques, car il est peu probable que ces substances interagissent directement avec l'ADN ou avec d'autres matériaux chromosomiques. Par conséquent, aucune étude n'a été menée sur la génotoxicité de l'ipilimumab.
Cancérogénicité
Conformément à la ligne directrice S1A de l'ICH (Guideline on The Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals), les agents oncolytiques destinés au traitement des maladies systémiques avancées ne nécessitent habituellement pas d'études de carcinogénicité. De plus, les modèles généralement acceptés pour les études sur la cancérogénicité portent sur les rongeurs, or cette espèce n'est pas adaptée à l'évaluation de la toxicité de l'ipilimumab en raison de l'absence de réactivité croisée avec cette substance. Par conséquent, aucune étude n'a été menée sur la cancérogénicité de l'ipilimumab.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction, le développement ou les populations juvéniles n'a été effectuée pour l'ipilimumab. Compte tenu de l'absence de liaison spécifique de l'ipilimumab dans les tissus chez les rongeurs ou le lapin, il n'est pas pertinent d'effectuer des évaluations standard de la toxicité pour la reproduction ou des modèles juvéniles pour cette substance.
Étant donné la courte espérance de vie et l'état physiologique des patients adultes atteints d'un mélanome avancé, et compte tenu des avantages potentiels de l'ipilimumab chez les femmes enceintes malgré ses risques potentiels, aucune étude formelle sur la toxicité pour la reproduction, le développement ou les populations juvéniles n'a été réalisée à l'appui de l'indication proposée. Les risques potentiels pour la reproduction sont traités sur l'étiquette du produit.
Tolérance locale
Dans les études à doses répétées par administration IV d'ipilimumab chez le singe, aucune irritation notable n'a été observée sur le site des injections. L'ipilimumab administré provenait de flacons prêts à l'emploi à la concentration clinique (en général ~5 mg/mL). Toutefois, les vitesses d'injection étaient plus rapides, allant d'environ 3 à 10 mL/min (jusqu'à 50 mg/min) dans les études non cliniques contre 90 minutes de perfusion en milieu clinique (dose totale de 210 mg pour une personne de 70 kg, jusqu'à 2,3 mg/min). Compte tenu de la vitesse des perfusions, le facteur de sécurité est donc environ 22 fois plus élevé.
Autres études
Dans les études sur la réactivité croisée dans les tissus réalisées sur un groupe de tissus humains normaux, aucun tissu cible inattendu n'a été décelé. La réactivité dans les tissus était cohérente avec son antigène cible spécifique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration d'ipilimumab provoque des effets pharmacologiques secondaires par suite d'une fixation sur des tissus non ciblés.
3.2.3 Résumé et conclusion
Les données pharmacologiques issues des modèles de tumeurs montrant l'activité des AcM anti-CTLA-4 et les données provenant des études in vitro étayent l'utilisation de l'ipilimumab pour traiter certains cancers humains.
La base de données toxicologiques non cliniques est considérée comme étant adéquate pour évaluer le profil d'innocuité de l'ipilimumab et étayer son emploi dans les cas de mélanome avancé chez l'être humain, à condition de suivre les précautions d'emploi adéquates concernant les éventuels effets immunosuppresseurs pouvant survenir chez les patients sous traitement, comme la colite et la dermatite. Aucune étude standard n'a été menée sur la toxicité pour la reproduction de l'ipilimumab. Les risques potentiels pour la reproduction ont donc été traités sur l'étiquette du produit. À l'heure actuelle, une étude sur le développement pré- et postnatal chez le macaque de Buffon est en cours. Comme toute protéine administrée par voie intraveineuse, l'ipilimumab peut également provoquer une réaction à la perfusion.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Chez des patients atteints d'un mélanome ayant reçu de l'ipilimumab, on a observé une augmentation de la numération lymphocytaire absolue (NLA) moyenne dans le sang périphérique tout au long de la période de traitement d'induction. Dans les études de phase II, cette augmentation était liée à la dose. Dans une étude de phase III (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique), l'administration d'ipilimumab, avec ou sans vaccin peptidique gp100 à raison de 3 mg/kg, a augmenté la NLA pendant toute la période de traitement d'induction, alors qu'aucun changement significatif de la NLA n'a été observé dans le groupe témoin de patients ayant reçu un vaccin peptidique gp100 expérimental seul.
Chez les patients atteints d'un mélanome, on a constaté une augmentation moyenne dans le sang périphérique du pourcentage de lymphocytes T HLA-DR+ CD4+ et CD8+ activés ainsi qu'une baisse moyenne du pourcentage de lymphocytes T naïfs (CCR7+ CD45RA+) CD4+ et CD8+ observées après traitement par ipilimumab, de façon cohérente avec le mécanisme d'action. On a également constaté une augmentation moyenne du pourcentage de lymphocytes T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+, ainsi qu'une augmentation moins élevée, mais significative du pourcentage de lymphocytes T effecteurs (CCR7- CD45RA-) CD8+ après traitement par ipilimumab.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les données pharmacocinétiques provenant de trois études de phase II ont été combinées dans le cadre de la mise au point d'un modèle de pharmacocinétique de population. On a étudié la pharmacocinétique de l'ipilimumab chez 499 patients atteints d'un mélanome avancé (de stade III ou IV). D'après l'analyse de pharmacocinétique de population, on a déterminé les paramètres pharmacocinétiques suivants : demi-vie terminale moyenne de 14,7 jours, clairance systémique moyenne de 15,3 mL/h et volume moyen de distribution à l'état d'équilibre de 7,21 L. Avec un traitement d'induction de 3 mg/kg, la concentration sérique minimale moyenne obtenue à l'état d'équilibre était de 21,8 mcg/mL.
L'ipilimumab présente une pharmacocinétique linéaire et fixe dans le temps; les expositions sont proportionnelles à la dose au-delà de la fourchette de 0,3 à 10 mg/kg. La clairance de l'ipilimumab augmente en fonction du poids corporel, ce qui appuie l'administration de doses d'ipilimumab proportionnelles au poids. La clairance augmente également en fonction de la hausse du taux de lacticodéshydrogénase de base. L'âge, le sexe, la fonction hépatique et la fonction rénale n'ont aucun effet sur la clairance.
Tout au long de cette présentation, le promoteur se fonde très largement sur les estimations issues de ce modèle de pharmacocinétique de population, au point que l'on ne compte que 15 sujets dont le profil pharmaceutique peut être considéré comme étant « densément » échantillonné.
En ce qui concerne l'ipilimumab, la dose tardive à 43 jours était toujours liée à une exposition par perfusion et une demi-vie plus élevées par rapport à la première dose. Ce résultat laisse suggérer qu'un certain nombre de mécanismes devraient avoir été pris en compte dans les équations du modèle de pharmacocinétique de population pour que celui-ci paraisse valide.
Les observations portant sur le caractère fixe dans le temps, l'accumulation et le délai d'atteinte de l'état d'équilibre sont fondées sur des simulations basées sur le modèle de pharmacocinétique de population pour chaque sujet de l'ensemble de données final. Étant donné que la pharmacocinétique de population résume les valeurs observées, elle a une certaine utilité.
En conclusion, les paramètres finaux du modèle de pharmacocinétique de population ont été solidement estimés et le modèle final de pharmacocinétique de population fournit une description adéquate du profil global de concentration de l'ipilimumab en fonction du temps.
3.3.3 Efficacité clinique
Le programme d'essais cliniques pour le Yervoy comprend une étude pivot de phase III, quatre études justificatives de phase II et trois autres études supplémentaires.
Une étude pivot multicentrique de phase III, randomisée et contrôlée a été menée pour montrer principalement l'efficacité supérieure de l'ipilimumab avec vaccin contre le mélanome gp100 par rapport au vaccin gp100 seul. Un nombre total de 676 patients a été réparti de façon aléatoire dans trois groupes de traitement recevant soit le vaccin gp100 [nombre (n) = 136], soit de l'ipilimumab en monothérapie (n = 137), soit une bithérapie combinant le vaccin gp100 et l'ipilimumab (n = 403). Le vaccin gp100 est un médicament expérimental qui n'a reçu l'autorisation d'aucune autorité à ce jour. L'âge médian des patients était de 57 ans (entre 19 et 90 ans), avec 59 % d'hommes et 41 % de femmes. Au début de l'étude, 98,2 % des patients étaient atteints d'un mélanome malin non résécable de stade IV, 71,4 % des patients étaient au stade M1c, et près d'un tiers d'entre eux présentaient un taux élevé de lacticodéshydrogénase (un indicateur de métastases). Les patients participants étaient positifs pour le HLA-A2*0201. Ce phénotype de HLA permet d'assurer la présentation efficace des antigènes pour les peptides gp100; il est présent chez 40 à 50 % de la population générale.
Le paramètre principal d'évaluation était la survie globale (SG). Par rapport au groupe gp témoin, on a constaté une réduction de 32 % du risque de mortalité dans le groupe ipilimumab + gp [ratio de risque (RR) = 0,68, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,55, 0,85, probabilité (p) = 0,0004] et une réduction de 34 % dans le groupe de l'ipilimumab en monothérapie (RR = 0,66, IC à 95 % : 0,51, 0,87, p = 0,0026; non ajusté en fonction des comparaisons multiples). En ce qui concerne les critères secondaires, la survie sans progression et le meilleur taux de réponse général confirmé (BORR), ils étaient modestes et ne semblent pas avoir la même ampleur que les avantages obtenus dans le groupe ipilimumab en matière de SG. Néanmoins, le BORR et le taux de contrôle de la maladie étaient plus élevés dans les groupes recevant de l'ipilimumab que dans le groupe gp, les taux les plus importants ayant été constatés dans le groupe ayant reçu de l'ipilimumab en monothérapie. La réponse due à l'ipilimumab est apparue durable. Aucune amélioration de la qualité de vie sur le plan de la santé n'a été signalée.
Groupes de traitement | Médiane de survie globale (SG) (nb de mois) [intervalle de confiance (IC) à 95 %], ratio de risque (RR) (IC à 95 %) | Survie sans progression (médiane en mois) | Meilleur taux de réponse général confirmé (%) | Taux de contrôle de la maladie (%) |
---|---|---|---|---|
ipi+gp (n = 403) | 9,95 (8,5-11,5) RR = 0,68 (0,55, 0,85) p = 0,0004 | 2,76 | 5,7 | 20,1 |
ipi (n = 137) | 10,12 (8-13,8) RR = 0,66 (0,51, 0,87) p = 0,0026 | 2,86 | 10,9 | 28,5 |
gp (n = 136) | 6,44 (5,5, 8,7) | 2,76 | 1,5 | 11,0 |
L'ampleur des avantages en matière de SG semble être variable selon le stade tumoral et les traitements antérieurs. Cependant, les analyses par sous-groupe de stade tumoral et traitement antérieur sont fondées sur un nombre restreint de patients et doivent donc être interprétées avec prudence. Bien que l'on ait constaté des cas de réponse différée à l'ipilimumab dans l'étude pivot, la conception de l'essai n'a pas permis d'effectuer une évaluation systémique de ce phénomène. Dans l'étude pivot, on a exclu les patients qui présentaient un mélanome oculaire, des métastases actives touchant le système nerveux central, la prise simultanée d'immunosuppresseurs, certains types de maladies infectieuses, des maladies auto-immunes ou des greffes d'organes. Par conséquent, les patients ayant un faible indice de performance, une faible espérance de vie ou des fonctions de réserve d'un organe insuffisantes au début de l'étude étaient sous-représentés. Les renseignements sur l'efficacité et l'innocuité pour ces sous-populations de patients sont donc limités.
Un total de quatre études justificatives de phase II ont été présentées, auxquelles ont participé 560 patients en tout. La population de patients dans ces études était similaire à celle de l'étude pivot. Ces études de phase II ont fourni des données en vue de la sélection des doses, notamment sur l'efficacité et l'innocuité, étayant l'étude pivot de phase III.
Santé Canada a également reçu trois études supplémentaires de phase II. Ces études ont apporté des renseignements limités, compte tenu de la taille relativement réduite des échantillons de patients dans chaque étude et des variations en matière de population de patients, de conception et de durée des études, de schéma posologique et de critères d'évaluation.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique a été évaluée dans le cadre de l'étude pivot décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Chez les sujets ayant reçu 3 mg/kg d'ipilimumab en monothérapie, les événements indésirables les plus courants (fréquence ≥ 10 %) étaient les suivants : diarrhée; éruptions cutanées; prurit; fatigue; nausées; vomissements; baisse de l'appétit; et douleurs abdominales. Le traitement par ipilimumab a dû être arrêté en raison d'événements indésirables chez 10 % des patients; la colite et la diarrhée étaient les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement.
Le profil d'innocuité de l'ipilimumab est particulier : il se caractérise par des événements indésirables se présentant comme des troubles auto-immunitaires, désignés réactions indésirables à médiation immunologique (RIMI). L'ipilimumab peut causer des RIMI graves et mortelles, comme les suivantes : entérocolite; perforation intestinale; hépatite; dermatite; neuropathie; endocrinopathie; et effets toxiques dans d'autres systèmes organiques. Dans l'étude pivot, l'incidence de RIMI graves ou mortelles était de 15 % et de 12 % dans les groupes recevant l'ipilimumab en monothérapie et l'ipilimumab+gp100, respectivement. On a constaté huit décès (1,6 %) dus à des RIMI : deux (1,5 %) dans le groupe ayant reçu l'ipilimumab en monothérapie (perforation du gros intestin et insuffisance hépatique); et six (1,6 %) dans le groupe ipilimumab+gp100 (nécrolyse épidermique toxique avec syndrome de détresse respiratoire aiguë; colite avec perforation gastro-intestinale; perforation intestinale; insuffisance polyviscérale due à une péritonite; syndrome de Guillain-Barré; et épanchement péricardique). On a également constaté cinq (1 %) décès supplémentaires liés à l'ipilimumab : deux (1,5 %) dans le groupe ayant reçu l'ipilimumab en monothérapie (angiopathie, infection et insuffisance rénale avec choc septique); et trois (0,8 %) dans le groupe ipilimumab+gp100 (sepsie, myélofibrose, colite grave et hyponatrémie liée à une sepsie entraînant la mort).
Parmi les patients ayant présenté des RIMI graves (≥ grade 3), 67 % ont été traités par de fortes doses de corticostéroïdes. Parmi ceux-ci, ce traitement seul a permis de résoudre 74 % des RIMI, et l'ajout d'un traitement par infliximab, un immunosuppresseur, a permis d'en résoudre 11 %. On a constaté le décès de trois patients (6,8 %) recevant de fortes doses de corticostéroïdes pour le traitement de RIMI.
Santé Canada a examiné les données sur l'innocuité issues d'une récente étude de phase III menée chez des patients recevant 10 mg/kg d'ipilimumab avec de la dacarbazine. Aucun nouveau type de RIMI n'a été relevé.
Un ANC a été émis le 6 octobre 2011, principalement en raison de problèmes liés à la communication appropriée des risques.
Après une série de communications avec le promoteur, Santé Canada a évalué en détail les nouveaux renseignements fournis et a jugé que les insuffisances préalablement déterminées étaient corrigées de façon appropriée. La monographie de produit finale présente les nouvelles informations sur l'innocuité de Yervoy ainsi que les lignes directrices pour la prise en charge des RIMI propres à l'ipilimumab.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages et des risques
Le mélanome avancé est une maladie grave constituant un danger de mort, avec une médiane de SG de moins d'un an. En 2011, cette maladie était la cause de 1 % des décès dus au cancer au Canada. Les traitements de première intention autorisés pour le mélanome avancé, comme la dacarbazine et l'interleukine-2, n'ont pas montré d'impact visible sur la SG dans les études randomisées et contrôlées effectuées. À l'heure actuelle, il n'existe pas de thérapie autorisée pour les patients atteints d'un mélanome avancé qui n'ont pas répondu ou qui présentent une intolérance aux traitements de première intention.
Yervoy entraîne une amélioration significative sur le plan statistique et pertinente sur le plan clinique de la SG chez les patients atteints d'un mélanome avancé. En monothérapie, Yervoy a permis d'obtenir une amélioration considérable de la SG de 3,68 mois par rapport au vaccin gp100 servant de témoin chez des patients atteints d'un mélanome avancé n'ayant pas répondu ou présentant une intolérance à d'autres traitements systémiques.
Yervoy peut causer des RIMI graves et mortelles comme les suivantes : entérocolite; perforation intestinale; hépatite; dermatite; neuropathie; endocrinopathie; et effets toxiques dans d'autres systèmes organiques. Compte tenu des données disponibles, les risques d'événements indésirables propres à l'ipilimumab, en particulier les RIMI, sont exposés de façon appropriée dans la monographie de produit. De plus, cette monographie présente également des lignes directrices pour la prise en charge des RIMI liées à l'ipilimumab.
Le rapport global avantages-risques de Yervoy est jugé favorable en tant que thérapie de deuxième intention chez les patients atteints d'un mélanome avancé, à condition que les risques, notamment de RIMI, soient communiqués de façon appropriée aux médecins et aux patients et qu'ils soient surveillés et pris en charge après la mise sur le marché.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Yervoy est favorable pour le traitement du mélanome avancé chez les patients ayant reçu des traitements antérieurs. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: YervoyMC