Sommaire des motifs de décision portant sur Yondelis ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
YondelisMC
Trabectédine, 0,25 et 1,0 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse
Janssen-Ortho Inc.
No de contrôle de la présentation : 124729
Émis le : 2010-09-23
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02351501 - 0,25 mg/flacon
- 02351528 - 1,0 mg/flacon
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Tous les droits afférents à la marque de commerce sont utilisés sous licence.
2 Avis de décision
Le 13 mai 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique YondelisMC.
YondelisMC contient l'ingrédient médicinal trabectédine, un agent antinéoplasique.
En association avec CaelyxMD (chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée), YondelisMC est indiqué dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine qui, d'une part, n'ont pas obtenu l'effet escompté avec une chimiothérapie de première intention à base de platine, y compris le traitement adjuvant, et qui, d'autre part, sont peu susceptibles de bénéficier d'une nouvelle chimiothérapie à base de platine, sont inadmissibles à un tel traitement ou refusent un tel traitement. L'homologation de YondelisMC, en association avec CaelyxMD, est fondée sur l'amélioration de la survie sans progression (SSP) observée chez des cas de cancer de l'ovaire récidivant. Le prolongement de la survie globale et l'amélioration de la qualité de vie n'ont pas été démontrés.
YondelisMC est un agent cytotoxique qui se lie au petit sillon de l'acide désoxyribonucléique (ADN), inclinant du même coup l'hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l'ADN déclenche une cascade d'événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, les protéines fixant l'ADN et les voies de réparation de l'ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Pour appuyer l'indication proposée, on a présenté une étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée qui visait à comparer l'association de YondelisMC et de CaelyxMD à CaelyxMD seul chez des sujets atteints d'un cancer de l'ovaire récidivant avancé. Au total, 663 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant avancé ayant évolué pendant ou après une chimiothérapie de première intention à base de platine (y compris le traitement adjuvant) ont été réparties aléatoirement dans l'un des deux groupes de traitement suivants : 30 mg/m2 de CaelyxMD administrés en perfusion intraveineuse (IV) pendant 90 minutes, puis 1,1 mg/m2 de YondelisMC administré en perfusion IV pendant 3 heures toutes les 3 semaines; ou CaelyxMD administré seul à raison de 50 mg/m2 en perfusion IV pendant 90 minutes toutes les 4 semaines. Les données indiquent que la SSP était plus longue chez les patientes traitées par YondelisMC en association avec CaelyxMD que chez celles traitées par CaelyxMD seul (la SSP médiane était de 7,3 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en association et de 5,8 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en monothérapie). Cependant, les résultats étaient contradictoires dans des sous-groupes. Bien que la SSP ait été plus longue avec YondelisMC en association avec CaelyxMD qu'avec CaelyxMD seul chez les patientes sensibles au platine (SSP médiane de 9,2 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en association et de 7,5 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en monothérapie), aucune différence n'a été notée à ce chapitre chez les patientes résistantes au platine (SSP médiane de 4,0 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en association et de 3,7 mois dans le groupe ayant reçu le traitement en monothérapie). Entre les groupes de traitement, une différence dans la survie globale ou dans la qualité de vie en générale n'a pas été observé. Les événements indésirables importants associés à YondelisMC ont été les suivants : hépatotoxicité, rhabdomyolyse, neutropénie fébrile accompagnée de septicémie, embolie pulmonaire et réaction au site d'injection.
YondelisMC (0,25 et 1,0 mg/flacon, trabectédine) est offert sous forme de poudre pour solution. YondelisMC est utilisé en association avec CaelyxMD toutes les 3 semaines. YondelisMC est administré à raison de 1,1 mg/m2 en perfusion IV pendant 3 heures à la suite d'une perfusion IV de 30 mg/m2 de CaelyxMD durant 90 minutes. Toutes les patientes doivent avoir reçu au préalable des corticostéroïdes (par exemple, 20 mg de dexaméthasone par voie IV) 30 minutes avant la perfusion de YondelisMC, non seulement parce qu'ils offrent une prévention antiémétique, mais également parce qu'ils semblent avoir des effets hépatoprotecteurs. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être administrés au besoin. De plus, de nombreux paramètres biochimiques doivent être évalués avant que l'on puisse amorcer le traitement par YondelisMC. Il faut évaluer de nouveau ces paramètres avant chaque cycle de traitement par YondelisMC. YondelisMC ne doit pas être administré aux patientes présentant des taux élevés de bilirubine. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
YondelisMC est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité à YondelisMC (trabectédine), à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. YondelisMC est aussi contre-indiqué chez les mères qui allaitent ou chez les patientes atteintes d'une infection active grave ou non maîtrisée. YondelisMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de YondelisMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de YondelisMC est favorable à l'indication ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La trabectédine, ingrédient médicinal de YondelisMC, est un agent antinéoplasique. La trabectédine est un nouvel agent cytotoxique qui se lie au petit sillon de l'acide désoxyribonucléique (ADN), ce qui déclenche une cascade d'événements qui perturberont le cycle cellulaire et réduiront la croissance de différents types de cellules cancéreuses.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La trabectédine est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables.
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de la trabectédine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie ainsi qu'aux essais de stabilité de la trabectédine ont été fournis. Les spécifications de la substance médicamenteuse, les méthodes d'analyse et les rapports de validation ont été jugés acceptables.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
YondelisMC est une poudre lyophilisée stérile de couleur blanche à blanchâtre conditionnée dans des flacons de 25 mL emballés individuellement et contenant chacun 1 mg de trabactédine ou dans des flacons de 10 mL contenant chacun 0,25 mg de trabectédine. Les ingrédients non médicinaux sont l'acide phosphorique, le dihydrogénophosphate de potassium, l'hydroxyde de potassium et le saccharose.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la trabectédine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, nommément : préparation, filtration stérilisante, remplissage stérile, lyophilisation, capsulage et mise en place du dispositif de fermeture.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
YondelisMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, le pH, le temps de reconstitution, les matières particulaires, la stérilité, la teneur en humidité et les concentrations d'endotoxines bactériennes et de produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur YondelisMC.
Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (c'est-à-dire [c.-à-d.] qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, en temps réel et de longue durée, la durée de conservation proposée pour YondelisMC de 36 mois à une température de 2 à 8 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été validée au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système
récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de YondelisMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de YondelisMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La trabectédine possède une forte activité antiproliférative, attribuée à une liaison unique au petit sillon de l'ADN qui incline l'hélice vers le grand sillon. Bien que le mécanisme exact soit inconnu, la fixation de la trabectédine à l'ADN déclenche une cascade d'événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, les protéines fixant l'ADN et les voies de réparation de l'ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire.
In vitro, la trabectédine a entraîné de puissants effets cytotoxiques, particulièrement après des expositions prolongées (24-96 heures). Les lignées cellulaires sarcomateuses humaines étaient particulièrement sensibles, comme en témoignent les concentrations inhibitrices à 50 % (CI50) qui se situaient entre 0,0002 à 1,5 nM. La trabectédine a aussi eu des effets antiprolifératifs de l'ordre nanomolaire à sous-nanomolaire dans un grand nombre de cellules cancéreuses humaines, notamment de carcinomes ovariens (CI50 : de 0,13 à 30 nM), ainsi que dans des lignées cellulaires résistant à d'autres agents chimiothérapeutiques, tels que le cisplatine et le paclitaxel, après des incubations de 3 à 5 jours.
In vivo, la trabectédine a présenté une activité antitumorale contre plusieurs greffes tumorales d'origine murine et humaine, peu importe qu'elles soient sensibles ou qu'elles réagissent peu aux autres agents chimiothérapeutiques. Une inhibition marquée de la croissance tumorale a été observée dans des modèles de cancer de l'ovaire, de sarcome, de mélanome, de cancer du poumon non à petites cellules, de médulloblastome et de cancer du sein. L'activité optimale a été atteinte à la dose maximale tolérée (DMT) de 300 ou 600 µg/m2 ou à une dose avoisinante. L'administration peu fréquente de doses élevées semblait plus efficace que l'administration fréquente de faibles doses.
On a observé des effets additifs et synergiques in vitro dans les cas où la trabectédine était associée à de la doxorubicine ou à du cisplatine dans plusieurs lignées cellulaires, mais l'étude de l'association avec la doxorubicine ne visait pas les cellules de l'ovaire.
La trabectédine a induit une myélotoxicité dépendante de la concentration dans des cellules progénitrices hématopoïétiques qui étaient comparables à celles d'origine murine et humaine (CI50 = 15 nM).
Dans les études pharmacologiques d'innocuité, les doses de trabectédine administrées par bolus intraveineux (IV) allant jusqu'à 300 µg/m2 n'ont causé aucun effet neurofonctionnel chez le rat, ce qui évoque une faible diffusion dans le cerveau. La trabectédine n'a présenté aucune cardiotoxicité pour les coeurs de rats nouveau-nés in vitro à des concentrations allant jusqu'à 10,0 µg/mL. Une légère diminution (d'environ 10 %) du courant médié par les canaux hERG (gène humain apparenté au gène éther-à-go-go) a été notée à la concentration la plus élevée seulement (10-5 M). La pression artérielle systolique et diastolique a diminué dans une étude cardiovasculaire chez le singe, mais aucun autre effet cardiovasculaire n'a été signalé dans cette étude ni dans aucune étude toxicologique ultérieure chez le chien et le singe. Par conséquent, le risque d'effets cardiovasculaires associé à l'utilisation de la trabectédine semble faible.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Lorsqu'elle était administrée par voie IV à des souris, à des rats, à des chiens et à des singes, la trabectédine présentait une cinétique à plusieurs compartiments. L'exposition était généralement proportionnelle à la dose et indépendante du moment et de la durée (3 ou 24 heures) de la perfusion chez le rat et le singe.
Distribution
Les clairances systémiques estimées allaient de modérées à élevées comparativement à leurs débits sanguins hépatiques respectifs, et les valeurs du volume de distribution apparent à l'état d'équilibre étaient très élevées, indiquant une diffusion importante dans tous les tissus.
Chez les rats mâles ayant reçu un bolus IV unique de trabectédine radiomarquée, les taux les plus élevés de radioactivité ont été observés dans la rate, les poumons, la glande surrénale, l'hypophyse, les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et les reins. La diffusion dans les tissus testiculaires et particulièrement dans le cerveau était très limitée.
La trabectédine se liait fortement aux protéines plasmatiques chez toutes les espèces à l'étude ainsi que chez l'humain (97 %). Dans une évaluation in vitro du potentiel d'interactions de liaison aux protéines plasmatiques humaines portant sur 14 prototypes de médicaments, aucun des médicaments aux concentrations d'intérêt clinique n'a affecté de façon significative la liaison de la trabectédine aux protéines. On a néanmoins noté une légère augmentation (28 %) de la fraction libre de la trabectédine aux plus fortes concentrations de phénytoïne analysées (400 µM). Cela porte à croire que, bien qu'un déplacement des sites de liaison protéique de la trabectédine soit peu probable, ce phénomène resterait possible en présence de concentrations élevées d'un médicament à forte capacité de liaison, comme la phénytoïne.
Des études in vitro ont montré que la trabectédine est un substrat de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P pourraient altérer la diffusion de la trabectédine dans les tissus.
Métabolisme
La trabectédine était largement métabolisée chez toutes les espèces à l'étude. Le profil métabolique chez l'humain ressemblait davantage à celui du singe qu'à ceux des rongeurs et du chien. La plupart des isoenzymes majeures du cytochrome P450 (CYP) pouvaient métaboliser la trabectédine, mais les études d'inhibition ont indiqué que CYP3A4 était la principale isoforme du CYP à intervenir à la concentration d'intérêt thérapeutique de 10 ng/mL.
La trabectédine n'était pas un inducteur de la plupart des isoformes du CYP pertinentes dans les hépatocytes humains en culture; on a seulement observé une légère induction de l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) à 5 et 10 nM dans le cas de CYP1A1, et à 1 nM dans le cas de CYP2C19.
In vitro, la trabectédine n'a inhibé aucune isoforme humaine recombinante majeure du CYP (1A1, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, and 3A5) aux concentrations allant jusqu'à 50 nM.
Dans les hépatocytes humains en culture, l'expression génique d'un grand nombre d'isoformes du CYP a été inhibée de façon dépendante de la concentration surtout à 5 et 10 nM; cependant, ces concentrations étaient cytotoxiques.
Excrétion
Chez la souris et le rat, la trabectédine et/ou ses métabolites ont principalement été éliminés dans les matières fécales par excrétion biliaire, les proportions éliminées dans l'urine étant faibles.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique et à doses multiples
De façon générale, les études de toxicité à dose unique et à doses multiples portant sur la trabectédine administrée par voie IV ont fait ressortir une série constante d'effets généralement comparables, mais aussi quelques différences pouvant avoir des répercussions pour les patients. Les doses uniques ont été injectées sous forme de bolus chez la souris, le rat, le chien et le singe, et sous forme de perfusions de 3 et 24 heures chez le rat. Les schémas à doses multiples comportaient 5 injections quotidiennes consécutives en bolus chez la souris, le rat et le chien, 1 à 3 cycles d'injections en bolus toutes les 3 semaines chez le rat et 3 cycles de perfusions de 3 heures toutes les 3 semaines chez le rat. Chez le singe, on a évalué 4 cycles de perfusions de 3 ou 24 heures toutes les 3 semaines, et 3 cycles de perfusions hebdomadaires de 3 semaines/cycle (9 doses au total) et 8 cycles de perfusions de 3 heures toutes les 3 semaines.
Tous les effets toxiques chez toutes les espèces, y compris les cas de mortalité survenus dans la plupart des études, ont été observés à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine de 1,1 mg/m2 après ajustement en fonction de la surface corporelle à des fins de comparaison.
Les principaux effets toxiques ont touché les organes cibles suivants : le point d'injection, le foie, la moelle osseuse/le système hématopoïétique, l'appareil digestif, les reins et, à un degré moindre, le pancréas et peut-être aussi les yeux et les dents.
Des lésions au point d'injection étaient présentes chez toutes les espèces à la plupart des doses. Les lésions étaient généralement non ou peu réversibles, et bon nombre d'entre elles ont été à l'origine de la mort de rats et de singes ou de l'euthanasie d'animaux agonisants. Cependant, les lésions au point d'injection étaient généralement moins fréquentes chez le chien que chez les espèces de taille plus petite, ce qui permet de croire que la trabectédine serait probablement mieux tolérée localement chez l'humain en raison de ses vaisseaux sanguins plus volumineux.
Une toxicité hépatobiliaire a été observée chez toutes les espèces à des doses relativement faibles, bien que les singes aient été moins affectés que les rongeurs et les chiens. Chez le rat et le chien, la hausse de l'activité transaminase et phosphatase alcaline, l'élévation de la bilirubine et l'augmentation des concentrations d'acides biliaires présentaient une bonne corrélation avec les observations microscopiques, ce qui donne à penser qu'elles sont de bons biomarqueurs de la toxicité hépatobiliaire.
Toutes les espèces ont présenté une myélosuppression, qui s'est traduite par des diminutions des paramètres associés aux hématies ainsi que par une leucopénie, une neutropénie, une hypocellularité de la moelle osseuse et une atrophie ou une déplétion des tissus lymphoïdes; ce phénomène est considéré comme ayant été à l'origine de la mort de rats ou de singes ou de l'euthanasie chez un certain nombre d'animaux agonisants. Les dépressions médullaires les plus marquées sont survenues à des doses non létales entre 7 et 10 jours après l'injection chez le singe. Cet effet était entièrement ou partiellement réversible en 3 semaines. Les diminutions des paramètres associés aux hématies étaient fréquentes, et elles étaient considérées comme cumulatives chez le singe. Les analyses hématologiques ordinaires semblaient suffisantes pour surveiller la toxicité hématopoïétique potentielle.
Des troubles digestifs étaient présents chez toutes les espèces. Cette observation pourrait être due à l'activité antiproliférative; toutefois, chez le singe, les cas de nécrose et d'inflammation de l'appareil digestif évoluant en péritonite ont été attribués à des infections bactériennes systémiques. Ils pourraient aussi avoir été causés par une neutropénie profonde consécutive à la myélosuppression.
Des lésions rénales ont été notées chez quelques animaux dans toutes les études à doses multiples menées chez le singe; toutefois, elles étaient toutes considérées comme secondaires à une thrombophlébite grave de la veine canulée.
Des lésions réversibles mineures du pancréas ont été observées dans certaines études, à savoir l'une des études chez le rat (légère nécrose des cellules acineuses), deux des études chez le chien (atrophie/apoptose ou oedème des cellules acineuses) et l'une des études chez le singe (dégranulation acineuse mineure); elles ne sont pas considérées comme un problème important.
Les examens ophtalmiques ont révélé des foyers d'oedème de la rétine chez deux singes (ayant reçu des doses faibles et moyennes) dans l'une des études. Cet oedème pourrait avoir été lié au traitement; toutefois, sa relation avec la trabectédine est incertaine, compte tenu de sa faible incidence et de son absence aux doses plus élevées, qu'il s'agisse d'autres études ou d'autres espèces.
La dégénérescence de la matrice de la pulpe des incisives a seulement été observée chez les souris de type sauvage et knock-out pour la glycoprotéine P.
Génotoxicité
La trabectédine s'est avérée génotoxique dans un essai de mutagénicité bactérienne (test d'Ames), dans un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules ovariennes de hamster chinois et dans un test du micronoyau in vivo chez la souris.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été effectuée.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
La trabectédine n'était pas embryotoxique ni tératogène dans les études de toxicité pour le développement menées chez le rat et le pain. Cependant, comme les doses utilisées étaient beaucoup plus faibles que la dose clinique prévue chez l'humain, en raison de la toxicité maternelle limitant la dose, les résultats de ces études sont peu significatifs pour l'humain.
Aucune étude n'a été menée sur la fertilité ni sur les premiers stades du développement. Les propriétés cytotoxiques et mutagènes de la trabectédine indiquent qu'elle est susceptible d'affecter la capacité de reproduction; par conséquent, les précautions nécessaires doivent être prises.
Tolérance locale
Les études de tolérance locale chez le lapin ont confirmé le fort potentiel d'irritation de la trabectédine.
3.2.4 Conclusion
Compte tenu de l'usage auquel YondelisMC est destiné, il n'y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication proposée. Les mises en garde et précautions inscrites dans la monographie de produit traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité relevés.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Deux rapports pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont exposé les relations entre les réponses liées aux effets toxiques et l'exposition systémique à YondelisMC. On a utilisé des modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour caractériser l'élévation des transaminases sériques (alanine-aminotransférase [ALT] et aspartate-aminotransférase [AST]) et de la bilirubine dans l'étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la toxicité hépatique. La libération d'ALT et d'AST du cytoplasme des hépatocytes dans le sérum est un signe de lésion hépatocytaire. Un taux élevé de bilirubine est également un indicateur de lésion hépatique. La relation entre la trabectédine et la neutropénie a aussi été analysée dans l'étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la dyscrasie.
Les études ont montré que le traitement par YondelisMC entraînait une élévation passagère de l'ALT. Les résultats ont aussi révélé une relation entre les effets toxiques de la bilirubine de grade ≥2 et les paramètres d'exposition à la trabectédine (aire sous la courbe [ASC], et entre la concentration plasmatique maximale [Cmax]) et le schéma posologique. Le taux de neutrophiles a aussi diminué à la suite de l'administration de YondelisMC. La gravité des neutropénies était liée à l'importance et à la fréquence des doses.
Une étude d'évaluation des effets potentiels de l'administration d'une dose unique de trabectédine sur l'intervalle QT vient d'être terminée, et Santé Canada en analysera les résultats lorsque l'évaluation sera disponible. On a demandé au promoteur de prendre l'engagement postcommercialisation de présenter à Santé Canada les résultats finaux de l'étude sur l'intervalle QT.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les profils concentration plasmatique-temps de la trabectédine sont le mieux caractérisés par un modèle pharmacocinétique en population à quatre compartiments avec élimination linéaire à partir du compartiment central. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient proportionnelles à la dose de trabectédine lorsque celle-ci était administrée à raison de 0,02 à 1,8 mg/mg2 sous forme de perfusions de 3 et 24 heures. La demi-vie plasmatique du médicament après une perfusion IV de 3 heures était relativement longue : elle comprenait une phase alpha (demi-vie de distribution) d'environ 0,2 heure suivie de deux phases prolongées de demi-vies d'environ 6 heures (phase bêta) et 175 heures. L'accumulation observée et prévue du médicament dans le plasma à la suite de l'administration de plusieurs doses à des intervalles de 3 semaines était faible, voire nulle.
Distribution
La trabectédine se liait fortement aux protéines plasmatiques in vitro, de façon plus fréquente à l'alpha-1-glycoprotéine acide qu'à l'albumine.
Le grand volume de distribution (>5000 L) à l'état d'équilibre indique que la trabectédine est largement diffusée dans les tissus périphériques.
Métabolisme
La trabectédine était largement métabolisée dans le foie. CYP3A4 était la principale isoenzyme du CYP responsable de sa biotransformation aux concentrations d'intérêt clinique.
La N-desméthyl-trabectédine, un métabolite pharmacologiquement actif, se situait sous la limite de détection dans le plasma humain, bien qu'elle ait été observée in vitro.
Excrétion
À la suite de l'administration de trabectédine radiomarquée, la majorité de la radioactivité (57,6 % de la dose) a été éliminée dans les selles et, à un degré nettement moindre (5,8 % de la dose), dans l'urine. Des quantités négligeables du médicament inchangé ont été récupérées dans l'urine et les selles, confirmant la métabolisation importante du médicament in vivo.
À la lumière des estimations de la clairance plasmatique et du rapport sang-plasma dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang entier est évalulée à environ 35 L/heure.
Interactions médicamenteuses
Comme la trabectédine est principalement métabolisée par le CYP3A4, les concentrations plasmatiques du médicament sont susceptibles d'être affectées chez les patientes traitées en concomitance par des médicaments induisant ou inhibant l'activité du CYP3A4. Aucune étude clinique en bonne et due forme n'a exploré l'effet des inducteurs et des inhibiteurs du CYP3A4 sur les propriétés pharmacocinétiques de la trabectédine. L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 est déconseillée.
L'administration de YondelisMC en association avec de la doxorubicine sous forme liposomale peut réduire la clairance plasmatique de la trabectédine. Les données d'une étude de phase III et d'une étude de phase I ont indiqué une réduction de 31 % et 16 %, respectivement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
YondelisMC ne doit pas être administré aux patientes présentant des taux élevés de bilirubine. Les effets de l'insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques de la trabectédine n'ont pas été suffisamment étudiés. Comme la trabectédine est métabolisée dans le foie et qu'elle a des effets hépatotoxiques, l'administration de YondelisMC à des patientes atteintes de troubles hépatiques cliniquement pertinents, tels que l'hépatite chronique active, est déconseillée.
Insuffisance rénale
Comme seule une faible fraction de la dose totale de trabectédine était éliminée dans l'urine sous forme de médicament inchangé ou de métabolites dérivés, les effets de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques de la trabectédine n'ont pas fait l'objet d'une étude en bonne et due forme. Cependant, compte tenu du fait que les études n'ont pas porté sur des patientes ayant une clairance de la créatinine de < 60 mL/min, YondelisMC ne doit pas être utilisé au sein de cette population.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de YondelisMC a été principalement évaluée dans une étude pivotale de phase III randomisée, multicentrique, à groupe témoin actif et ouverte, qui visait à comparer deux traitements, le premier consistant en une dose de 30 mg/m2 de CaelyxMD (chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée), administrée par perfusion IV de 90 minutes, suivie d'une dose de 1,1 mg/m2 de YondelisMC, administrée par perfusion IV de 3 heures toutes les trois semaines et le second, en un traitement par CaelyxMD seul à raison de 50 mg/m2 par perfusion IV de 90 minutes toutes les quatre semaines. Au total, 672 patientes ayant été traitées antérieurement pour un cancer de l'ovaire avancé, chez lesquelles une chimiothérapie de première intention à base de platine avait échoué, ont été réparties aléatoirement dans les deux groupes de traitement.
Pour la randomisation, les patientes ont été stratifiées selon leur sensibilité au platine (sujets sensibles ou résistants) et leur score à l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patientes sensibles au platine ont été définies comme celles chez qui on a observé une progression du cancer plus de 6 mois après la fin de la chimiothérapie de première intention à base de platine. Les patientes considérées comme résistantes au platine étaient celles dont le cancer avait évolué moins de 6 mois après la fin de la chimiothérapie.
Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou pendant au moins deux cycles après une réponse complète confirmée. Au départ, le paramètre primaire était la survie globale (SG), mais après modification du protocole, ce paramètre a été remplacé par la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par des radiologistes indépendants (ce qui excluait l'évaluation des données cliniques). D'autres analyses ont été fondées sur des évaluations menées par des oncologistes indépendants et par les chercheurs de l'étude. L'analyse du paramètre primaire d'efficacité devait être effectuée une fois qu'on aurait signalé 415 cas de progression de la maladie ou de décès. On a effectué une analyse provisoire d'un des paramètres secondaires, en l'occurrence SG, en même temps que la SSP à 300 décès. L'étude devait prendre fin 2 mois après la dernière administration d'une dose à la dernière patiente ou après 520 décès, selon le dernier des deux. On a également mené une analyse ponctuelle de la SG à 419 décès. Les autres paramètres secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la qualité de vie (QV).
Selon les évaluations effectuées par les radiologistes indépendants, le traitement d'association par YondelisMC et CaelyxMD a entraîné une réduction de 21 % du risque de progression de la maladie comparativement à la monothérapie par CaelyxMD. La SSP médiane était de 7,3 mois chez les patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD, comparativement à 5,8 mois chez celles traitées par CaelyxMD seul. La proportion de patientes sans progression à 12 mois était de 18,5 % dans le groupe de traitement par CaelyxMD seul contre 25,8 % dans le groupe associant YondelisMC et CaelyxMD.
Selon la deuxième analyse de la SSP, fondée sur des évaluations menées par des oncologistes indépendants, le traitement d'association par YondelisMC et CaelyxMD a entraîné une réduction de 28 % du risque de progression de la maladie comparativement à la monothérapie par CaelyxMD. La SSP médiane était de 7,4 mois chez les patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD, comparativement à 5,6 mois chez celles traitées par CaelyxMD seul. La proportion de patientes sans progression à 12 mois était de 16,2 % dans le groupe de traitement par CaelyxMD seul contre 26 % dans le groupe de traitement par YondelisMC et CaelyxMD.
Selon la troisième analyse de la SSP, fondée cette fois sur des évaluations réalisées par les chercheurs, le groupe de traitement par YondelisMC et CaelyxMD a présenté une réduction de 28 % du risque de progression de la maladie. La SSP médiane était de 5,6 mois chez les patientes traitées par CaelyxMD seul contre 7,4 mois chez celles traitées par YondelisMC et CaelyxMD.
L'analyse des résultats sur le plan de la SSP montre que, malgré la présence de quelques divergences entre les trois évaluations, l'amélioration observée dans la SSP chez le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD était robuste, comme en témoigne la constance des résultats des analyses de la SSP, peu importe qu'elles aient été menées par les radiologistes indépendants, par les oncologistes indépendants ou par les chercheurs de l'étude.
L'analyse approfondie de la SSP dans les sous-groupes formés selon la sensibilité au platine indique que YondelisMC pourrait ne pas être efficace dans les cas de résistance au platine. Dans le sous-groupe sensible au platine, la SSP médiane était de 9,2 mois chez les patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD et de 7,5 mois chez celles recevant seulement CaelyxMD. Dans le sous-groupe résistant au platine, la SSP ne variait pas de façon significative entre les deux groupes de traitement. La SSP médiane était de 4,0 mois chez les patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD contre 3,7 mois chez celles recevant seulement CaelyxMD. On a obtenu des résultats semblables sur le plan du TRO avec des groupes formés selon leur sensibilité au platine dans les trois études non essentielles de phase II intégrées portant sur YondelisMC seul. Le TRO était plus élevé dans les cas de sensibilité au platine que dans les cas de résistance au platine.
La SG a fait l'objet de deux analyses provisoires : la première a été effectuée après 300 décès et la seconde, après 419 décès. Après 300 décès, la SG médiane était de 19,4 mois dans le groupe de traitement par CaelyxMD seul et de 20,5 mois dans le groupe de traitement par YondelisMC et CaelyxMD, pour une différence de 1,1 mois. Après 419 décès, la SG médiane était de 19,5 mois dans le groupe de traitement par CaelyxMD seul et de 22,4 mois dans le groupe de traitement par YondelisMC et CaelyxMD, pour une différence de 2,9 mois. Ces résultats ont fait ressortir une amélioration de la SG dans le recevant YondelisMC et CaelyxMD, mais la différence n'était pas statistiquement significative. Dans les deux analyses, l'amélioration de la SG était supérieure chez les patientes sensibles au platine. Une analyse finale sera effectuée après 520 décès; le rapport est prévu pour 2011. On a demandé au promoteur de prendre l'engagement postcommercialisation de fournir à Santé Canada l'analyse finale de la SG.
Le TRO était plus élevé de façon significative dans le groupe de traitement par YondelisMC et CaelyxMD (27,6 %) que dans le groupe de traitement par CaelyxMD seul (18,8 %). Dans le sous-groupe résistant au platine, les deux traitements n'ont abouti à aucune différence significative. Dans le sous-groupe sensible au platine, le TRO fondé sur les évaluations des tumeurs par les chercheurs était plus élevé chez les patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD que le TRO établi dans les études de phase II portant sur un seul groupe de traitement, en l'occurrence des cas de cancer de l'ovaire sensible au platine recevant une monothérapie par YondelisMC.
Quant aux mesures globales de la QV, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement.
3.3.4 Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique de YondelisMC s'appuie sur les données relatives à l'innocuité tirées de l'étude pivotale de phase III, des 19 études de phase II terminées et de l'ensemble des réactions indésirables mises en mulière par les études de phase I, les études en cours et les données postcommercialisation.
L'étude pivotale portait sur 663 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant avancé traitées soit par CaelyxMD (30 mg/m2) suivi de YondelisMC (1,1 mg/m2) toutes les 3 semaines, soit par CaelyxMD seul (50 mg/m2) toutes les 4 semaines. L'association de YondelisMC et de CaelyxMD a été administrée à 333 patientes. Dans ce dernier groupe de traitement, le nombre médian de cycles administrés était de 6,0 (intervalle : 1 à 21) pendant une période médiane de 19 semaines. Dans le groupe recevant CaelyxMD en monothérapie, le nombre médian de cycles administrés était de 5,0 (intervalle : 1 à 22) pendant une période médiane de 20 semaines. À moins d'indication contraire, les données présentées dans les paragraphes ci-dessous sont tirées de l'étude pivotale.
Le nombre d'événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) était élevé dans les deux groupes de traitement; cependant, les proportions d'événements indésirables (EI) totaux liés au médicament, d'EI de grade 3 ou 4, d'événements indésirables graves (EIG) et d'EI ayant mené à l'abandon du traitement étaient plus élevées dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD que dans le groupe traité par CaelyxMD seul.
Les EI les plus courants étaient les troubles digestifs (83 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul et 89 % dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD). Bien que la fréquence globale des événements ait été semblable dans les deux groupes, le taux de certains d'entre eux variait de plus de 10 % d'un groupe à l'autre, notamment les nausées et les vomissements (42 % vs 74 % et 30 % vs 56 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul et le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD, respectivement). De plus, les événements étaient plus graves dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD. Sur le nombre total de cas de troubles digestifs, le groupe traité par CaelyxMD comportait 16,7 % de cas de grade 3 ou 4 alors que le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD en comptait 20,9 %. La fréquence des nausées était de 6,5 % contre 12,2 % et celle des vomissements, de 8,9 % contre 18,8 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul et dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD, respectivement.
Les principaux EI, c'est-à-dire ceux signalés chez ≥20 % des patientes dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD étaient les suivants : neutropénie, leucopénie, anémie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, érythrodysesthésie palmoplantaire, fatigue, élévation de l'ALT et de l'AST, augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, constipation, douleurs abdominales et stomatite.
Les cas d'EIG étaient plus nombreux dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD que dans le groupe recevant seulement CaelyxMD (39 % vs 31 %); on a noté une prévalence importante des affections du sang et du système lymphatique (telles que la neutropénie, la thrombopénie et l'anémie) et des vomissements. Le grade de toxicité était aussi plus élevé dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD que dans le groupe recevant seulement CaelyxMD.
Les questions d'innocuité ci-dessous sont considérées comme devant faire l'objet d'une attention particulière relativement à l'utilisation de YondelisMC en association avec CaelyxMD, en raison de leurs répercussions cliniques potentielles :
- Toxicité hépatique;
- Toxicité hématologique (neutropénie, neutropénie fébrile et infection, thrombopénie et hémorragies);
- Douleurs abdominales;
- Élévation de la créatine-phosphokinase et rhabdomyolyse;
- Cardiotoxicité;
- Troubles du rein et des voies urinaires;
- Extravasation (réaction au point d'injection);
- Troubles respiratoires, y compris l'embolie pulmonaire;
- Myélodysplasie et leucémie myéloïde aigüe;
- Autres événements - ototoxicité, neuropathie et hypersensibilité.
Toxicité hépatique
Dans l'étude pivotale, le taux de cas d'élévation toxique de l'ALT de grade 3 ou 4 était de 1 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul et de 31 % dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD. Trois patientes (0,9 %) du groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD ont présenté des anomalies satisfaisant aux critères de Hy concernant la prédiction d'effets hépatotoxiques graves; cependant, tous les effets hépatotoxiques ont été résolus par la diminution de la dose ou l'espacement des cycles. Bien qu'on ait observé des élévations significatives des transaminases hépatiques, elles étaient toutes traitables et réversibles. L'élévation combinée de l'ALT, de l'AST et du taux sanguin de phosphatase alcaline a constitué le principal EI de nature hépatobiliaire. Quelques cas d'hépatotoxicité ont aussi été signalés.
Toxicité hématologique
Le taux d'EI de grade 3 ou 4 était plus élevé dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD (63 %) que dans le groupe recevant seulement CaelyxMD (22 %). Dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD, 8 % des patientes ont été atteintes d'une neutropénie fébrile de grade 3 ou 4; cette proportion n'était que de 2 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul. Deux patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD ont contracté une septicémie neutropénique et une autre a contracté une septicémie. On a traité la neutropénie en différant ou en réduisant les doses ainsi qu'en administrant des agents stimulant la formation de colonies. Dans l'étude pivotale, on a recensé 3 décès dus à des EIG; ils étaient tous attribuables à la neutropénie et à ses complications (septicémie et neutropénie fébrile).
Des anomalies de grade 3 ou 4 de la numération plaquettaire ont été observées chez 77 patientes (23 %) du groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD et 14 patientes (4 %) du groupe recevant seulement CaelyxMD. Cependant, la proportion de patientes à avoir présenté des EI hémorragiques était semblable dans les deux groupes.
Douleurs abdominales
La proportion de patientes qui ont souffert de douleurs abdominales était semblable d'un groupe à l'autre : 27 % dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD et 30 % dans le groupe recevant seulement CaelyxMD. Les événements de grade 3 ou 4 ont été plus nombreux dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD (5 % vs 1 %).
Élévation de la créatine-phosphokinase et rhabdomyolyse
Dans les études de phase II menées initialement, la rhabdomyolyse et les élévations de la créatine-phosphokinase (CPK) ont été associées au décès de trois patientes, généralement dans le cadre d'un syndrome comprenant une neutropénie, une septicémie, une insuffisance rénale et une élévation des enzymes hépatiques. Par après, on a établi un protocole de surveillance stricte de la fonction hépatique et des taux de CPK, ainsi que des directives sur l'ajustement des doses pour toutes les études cliniques en cours et à venir, y compris l'étude pivotale. Des élévations graves de la CPK ont été observéez chez 2 % des patientes traitées par YondelisMC en association avec CaelyxMD.
Cardiotoxicité
La proportion d'EI de nature cardiaque de grade 2 et plus était plus élevée dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD (3 %) que dans le groupe recevant seulement CaelyxMD (2 %). Le principal EI de nature cardiaque dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD était l'insuffisance cardiaque congestive (2 %). On a aussi recensé un cas d'allongement de l'intervalle QT.
Affections du rein et des voies urinaires
Les principaux EI touchant le rein et les voies urinaires consistaient en des résultats de laboratoire anormaux, tels que l'élévation des taux sanguins de créatinine et d'urée. Cinq patientes (2 %) du groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD ont présenté une insuffisance rénale.
Extravasation
L'administration doit être faite par cathéter veineux central. Des EI liés à l'extravasation sont survenus chez 1 % des patientes du groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD et chez 4 % à 6 % des patientes des études de phase II. Une des patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD a présenté une extravasation de grade 3 qui a mené à l'abandon du traitement.
La proportion de réactions indésirables liées au cathéter était de 14 % dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD et de 3 % dans le groupe traité par CaelyxMD seul.
Troubles respiratoires, y compris l'embolie pulmonaire
On a signalé 17 (5 %) et 8 (2 %) cas d'embolie pulmonaire dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD et dans le groupe recevant seulement CaelyxMD, respectivement. L'analyse des études d'innocuité de phase II intégrées n'a révélé aucun cas d'embolie pulmonaire; huit sujets (0,8 %) ont néanmoins présenté des événements liés au médicament, tels que la dyspnée, l'hypoxie et l'hypertension artérielle pulmonaire.
Myélodysplasie et leucémie myéloïde aigüe
Aucun cas de myélodysplasie n'a été noté dans les études de phase II et III terminées, mais on en a relevé trois dans les études en cours.
Deux cas de leucémie myéloïde aigüe (LMA) ont été signalés dans les études de phase II (l'un après 3 cycles de trabectédine, l'autre après 12 cycles). Les deux sujets sont décédés.
Aucun cas de LMA n'est survenu dans l'étude pivotale. Une patiente est décédée 99 jours après sa dernière dose; les causes du décès étaient la neutropénie, la pneumonie et la LMA. Une autre patiente a reçu un diagnostic 95 jours après sa dernière dose du médicament à l'étude. Elle est décédée 3 mois et 12 jours plus tard des suites de la progression de la maladie.
Autres événements - ototoxicité, neuropathie et hypersensibilité
Ototoxicité - Trois cas de surdité ont été observés dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD contre un dans le groupe traité par CaelyxMD seul. Bien que la surdité ait été classée comme persistante dans les quatre cas, elle n'a pas entraîné l'abandon du traitement.
Neurotoxicité - Les EI neurotoxiques comprenaient les suivants : neuropathie sensorielle périphérique (5 % des patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD et 3 % des patientes recevant seulement CaelyxMD); neuropathie périphérique (3 % des patientes traitées par YondelisMC et CaelyxMD et 2 % des patientes recevant seulement CaelyxMD); neurotoxicité sans autre précision (3 patientes, ou 1 %, de chaque groupe de traitement). Aucun de ces événements neurotoxiques n'a mené au retardement du cycle ni à la réduction de la dose, mais l'un d'eux a entraîné l'abandon du traitement d'une patiente recevant YondelisMC et CaelyxMD.
Hypersensibilité - Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez 2 % des patientes traitées par YondelisMC seul ou en association avec CaelyxMD; la plupart étaient de grade 1 ou 2. Dans l'étude pivotale, le nombre d'EI liés à l'hypersensibilité était plus faible dans le groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD que dans le groupe traité par CaelyxMD seul. Plus de 98 % des sujets du groupe traité par YondelisMC et CaelyxMD ont reçu de la dexaméthasone en prémédication avant l'administration de YondelisMC.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Des spécialistes cliniques canadiens ont été consultés dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité cliniques de YondelisMC. Leurs recommandations ont été prises en compte dans les conclusions et les décisions finales de Santé Canada.
Dans une étude clinique randomisée de phase III, l'association de YondelisMC avec CaelyxMD a entraîné une amélioration faible (différence de ~6 semaines dans les médianes), mais significative, de la SSP ainsi qu'une hausse du TRO comparativement à la monothérapie par CaelyxMD chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé ayant évolué pendant ou après une chimiothérapie à base de platine (y compris le traitement adjuvant). Toutefois, aucune amélioration de la SG ou de la QV a été démontré, et les résultats de la SSP ou du TRO n'a pas été observé de façon constante dans des sous-groupes formés selon la sensibilité au platine. Les cas résistants au platine n'ont présenté aucune amélioration de la SSP ou du TRO. Par ailleurs, selon les lignes directrices canadiennes actuelles, il faut tenter un nouvelle chimiothérapie à base de platine chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine, en l'absence de contre-indications. Comme l'association de YondelisMC et de CaelyxMD n'a pas été comparée à un schéma thérapeutique à base de platine et que les critères d'inclusion limitaient la population à l'étude à des patientes non admissibles à une nouvelle chimiothérapie à base de platine, les avantages observés sont considérés comme limités aux patientes atteintes d'une affection récidivante sensible au platine qui ne sont pas admissibles à une nouvelle chimiothérapie à base de platine.
L'analyse de l'innocuité a montré que presque toutes les patientes traitées par YondelisMC avaient présenté des EI liés au médicament et que 89 % d'entre elles avaient eu des EI de grade 3 ou 4. Les EI les plus courants étaient les élévations des taux d'ALT et d'AST. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont aussi été fréquemment signalées et liées au traitement d'association par YondelisMC et CaelyxMD. La neutropénie a été associée à des complications, telles que la neutropénie fébrile, des septicémies et des infections, qui se sont avérés fatales dans certains cas. Les autres EI notables étaient les suivants : hépatotoxicité, élévation de la CPK/rhabdomyolyse, embolie pulmonaire et réaction au point d'injection (extravasion, nécrose). Bien que les EI aient été fréquents et graves, on considère que les EI liés au médicament peuvent généralement être pris en charge. Les problèmes d'innocuité peuvent être réglés par une étroite surveillance, par des traitements secondaires (notamment l'administration de dexaméthasone en prémédication), par l'interruption de la dose, par l'abandon du traitement si nécessaire ainsi que par l'administration de YondelisMC au moyen d'un cathéter central.
À la demande de Santé Canada, le promoteur a présenté un plan de gestion des risques pour YondelisMC. Le plan aborde l'ensemble des risques potentiels, formule des stratégies de gestion des risques et fixe les critères de laboratoire applicables au traitement par YondelisMC. YondelisMC ne doit pas être administré aux patientes présentant des taux élevés de bilirubine. Une prémédication par dexaméthasone est nécessaire pour prévenir non seulement les nausées et les vomissements, mais aussi la toxicité hépatique. En ce qui concerne la neutropénie, le traitement par des facteurs de croissance stimulant la formation de colonies peut aussi être bénéfique.
Avant chaque cycle de traitement, les patientes doivent satisfaire aux critères suivants :
- Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3;
- Numération plaquettaire ≥100000/mm3;
- Hémoglobine ≥9 g/dL;
- Bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN);
- Phosphatase alcaline d'origine non osseuse ≤2,5 x LSN (examiner le taux d'isoenzymes hépatiques 5'-nucléotidase ou gamma-glutamyl-transpeptidase [GGT] pour déterminer si l'élévation pourrait être d'origine osseuse);
- Albumine ≥25 g/L;
- ALT et AST ≤2,5 x LSN;
- Créatinine sérique ≤1,5 mg/dL (≤132,6 μmol/L) ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min;
- CPK ≤2,5 x LSN.
On a ajouté un encadré sur les mises en garde et les précautions dans la monographie de produit pour souligner l'hépatotoxicité, la rhabdomyolyse/la forte élévation de la CPK, la neutropénie fébrile, les septicémies, l'embolie pulmonaire et les réactions au point d'injection, et pour signaler la nécessité d'exclure les patients ayant un taux élevé de bilirubine.
Malgré l'impossibilité de démontrer une amélioration de la SG ou de l'efficacité dans les cas de résistance au platine, ainsi que l'amélioration relativement faible de la SSP, l'administration de YondelisMC en association avec CaelyxMD devrait comporter des avantages cliniques significatifs pour les patientes qui sont atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine ayant évolué depuis la chimiothérapie initiale à base de platine et qui sont peu susceptibles de bénéficier d'une nouvelle chimiothérapie à base de platine, qui sont inadmissibles à un tel traitement ou qui refusent un tel traitement. À la lumière de l'ensemble des données et des besoins médicaux non satisfaits des patientes qui ne sont pas admissibles à une nouvelle chimiothérapie à base de platine, Santé Canada estime que les bienfaits possibles de YondelisMC l'emportent sur les risques associés dans cette population de patients.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que YondelisMC en association avec CaelyxMD a un profil avantages/risques favorable au traitement de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine qui, d'une part, n'ont pas obtenu l'effet escompté avec une chimiothérapie de première intention à base de platine, y compris le traitement adjuvant, et qui, d'autre part, sont peu susceptibles de bénéficier d'une nouvelle chimiothérapie à base de platine, sont inadmissibles à un tel traitement ou refusent un tel traitement. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: YondelisMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-04-03 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-06-01 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-07-17 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-05-13 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-05-13 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-05-13 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2010-05-13 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| YONDELIS | 02351528 | VALEO PHARMA INC | Trabectédine 1 MG / Fiole |