Sommaire des motifs de décision portant sur Darzalex
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Activité récente relative à Darzalex
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Darzalex
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Darzalex, un produit dont l’ingrédient médicinal est daratumumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs) :
- DIN 02455951 (Darzalex) – 100 mg/5 ml, daratumumab, solution, administration intraveineuse
- DIN 02455978 (Darzalex) – 400 mg/20 ml, daratumumab, solution, administration intraveineuse
- DIN 02502712 (Darzalex SC) - 1800 mg/15 ml, daratumumab, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités | |
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SPDN No 265459 | 2022-06-22 | Délivrance d’un AC 2023-05-29 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les MPs de Darzalex et Darzalex SC avec des données des études MMY3003, MMY3004, et MMY3008. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques des MPs. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 264517 | 2022-05-20 | Délivrance d’un AC 2022-12-22 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d’ajouter un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse pour Darzalex SC. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 259880 | 2021-12-21 | Délivrance d’un AC 2022-12-08 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication pour Darzalex et Darzalex SC. L'indication autorisée était : en association avec le Kyprolis et la dexaméthasone (DKd) pour le traitement de patients atteints de myélome multiple (MM) récidivant qui ont reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
SPDN No 265885 | 2022-07-05 | Délivrance d’un AC 2022-11-15 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour les MPs de Darzalex et Darzalex SC en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. | |
PM No 267106 | 2022-08-17 | Délivrance d’une LNO 2022-09-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de prolonger la durée de conservation de Darzalex SC à 24 mois. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN No 257728 | 2021-10-18 | Délivrance d’un AC 2022-09-12 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les MPs de Darzalex et Darzalex SC avec des analyses actualisées des études MMY3008 et MMY3012. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques des MPs. Un AC a été délivré. | |
PM No 263554 | 2022-04-20 | Délivrance d’une LNO 2022-07-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour Darzalex SC afin de prolonger la durée de conservation du produit médicamenteux à 18 mois, et de modifier le processus de purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
PM No 263901 | 2022-04-29 | Délivrance d’une LNO 2022-06-22 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de prolonger la durée de conservation en cours d'utilisation de la seringue préparée de Darzalex SC. La présentation est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN No 256183 | 2021-08-27 | Délivrance d’un AC 2022-04-13 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un site de fabrication alternatif et pour prolonger la durée de conservation, pour la substance médicamenteuse de Darzalex SC. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 249815 | 2021-02-25 | Délivrance d’un AC 2022-01-21 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication pour Darzalex SC. L'indication autorisé était : en association avec la pomalidomide et la dexaméthasone, le traitement de patients atteints d'un myélome multiple à qui au moins un régime thérapeutique a été administré auparavant, incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
SPDN No 255187 | 2021-07-28 | Délivrance d’un AC 2021-12-08 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour les MPs de Darzalex et Darzalex SC en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et de faire passer la MP de Darzalex SC au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables des MPs. Un AC a été délivré. | |
PM No 256509 | 2021-09-08 | Délivrance d’une LNO 2021-11-18 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une modification à l’échelle de production de la substance médicamenteuse et pour proposer la mise en œuvre d’une nouvelle banque de cellules de travail, pour Darzalex SC. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN No 249604 | 2021-02-16 | Délivrance d’un AC 2021-06-30 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP de Darzalex en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et de faire passer la MP au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Un Encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été ajouté. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 244119 | 2020-09-18 | Délivrance d’un AC 2021-04-12 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication pour Darzalex SC. L'indication autorisé était : le traitement des adultes atteints de chaînes légères de la forme d'amyloïdose nouvellement diagnostiqué en association avec un schéma thérapeutique de fond de cyclophosphamide, de bortezomib, et de dexaméthasone. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
SPDN No 245374 | 2020-10-21 | Délivrance d’un AC 2021-03-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour les MPs de Darzalex et Darzalex SC en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables des MPs. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 238979 | 2020-08-28 | Délivrance d’un AC 2021-03-09 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les étiquettes du produit de Darzalex, tel que demandé par Santé Canada le 2020-05-01. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 235655 | 2020-01-30 | Délivrance d’un AC 2020-12-23 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP de Darzalex avec de nouvelles données d'efficacité provenant des études MMY3003, MMY3004 et MMY3007. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré. | |
SPDN No 234407 | 2019-12-12 | Délivrance d’un AC 2020-11-17 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication pour Darzalex. L'indication autorisé était : en association avec le bortézomib-thalidomide-dexaméthasone, le traitement de patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui sont admissibles à une autogreffe de cellules souches. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02502712) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-08-12 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. | |
SPDN No 231031 | 2019-08-22 | Délivrance d’un AC 2020-07-29 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle préparation du daratumumab destiné à une administration par voie sous-cutanée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un nouveau DIN (02502712) a été émis pour Darzalex SC, la formulation sous-cutanée. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
PM No 237557 | 2020-03-25 | Délivrance d’une LNO 2020-05-22 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications et utilisation clinique, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
PM No 237403 | 2020-03-23 | Délivrance d’une LNO 2020-04-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
PM No 236633 | 2020-02-08 | Délivrance d’une LNO 2020-04-03 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN No 226512 | 2019-04-03 | Délivrance d’un AC 2019-10-25 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisé était : en combinaison avec de la lénalidomide et de la dexaméthasone, le traitement des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. | |
SPDN No 222959 | 2018-12-12 | Délivrance d’un AC 2019-07-11 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre site de fabrication pour la production du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. | |
PM No 224102 | 2019-01-25 | Délivrance d’une LNO 2019-05-07 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité liés à la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB). A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
Avis aux professionnels de la santé | Sans objet | Publié 2019-03-25 | Avis aux professionnels de la santé publié (Darzalex [daratumumab] et la réactivation du virus de l'hépatite B), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé. | |
SPDN No 216806 | 2018-10-18 | Délivrance d’un AC 2019-03-04 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. | |
RPEAR-C Nº 218253 | 2018-07-16 | Autorisé 2019-01-10 |
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SPDN Nº 212559 | 2018-01-03 | Délivrance d'un AC 2018-11-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle indication pour Darzalex (daratumumab) chez des patients atteints d'un myélome multiple auparavant non traité qui sont inadmissibles à la transplantation de cellules souches autologues. Sommaire de décision réglementaire publié. | |
PM Nº 219648 | 2018-09-04 | Délivrance d'une LNO 2018-12-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN-C Nº 210968 | 2017-11-03 | Délivrance d'un AC 2018-10-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. La présentation a fourni la version définitive des rapports d'étude clinique pour les études de confirmation MMY3003 et MMY3004. Le promoteur fournit les analyses finales des études MMY1002, MMY2002, GEN501, et GEN503. Selon ces données, cette présentation nécessite également le retrait des conditions de l'AC pour cette indication. Les données continuent de soutenir un profil d'innocuité acceptable pour l'administration de Darzalex et ensemble, les données appuient le profil avantages-risques. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l'avis de conformité émis 2016-06-29. | |
RPEAR-C Nº 213082 | 2018-01-24 | Autorisé 2018-07-16 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C pour la période allant du 2016-05-20 au 2017-05-15. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. | |
SPDN Nº 210688 | 2017-11-01 | Délivrance d'un AC 2018-05-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de changer la fabrication du produit médicamenteux. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. | |
PM Nº 211789 | 2017-12-01 | Délivrance d'une LNO 2018-02-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
RPEAR-C Nº 207588 | 2017-07-17 | Autorisé 2017-09-01 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C pour la période allant du 2016-05-20 au 2017-05-15. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. | |
PM Nº 206253 | 2017-06-02 | Délivrance d'une LNO 2017-06-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de prolonger la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. | |
SPDN Nº 198647 | 2016-09-26 | Délivrance d'un AC 2017-04-13 |
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PM Nº 202332 | 2017-01-27 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2017-04-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au site de fabrication d'une substance médicamenteuse et pour réviser l'étape de la purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. | |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02455951, 02455978) | Sans objet | Date de la première vente : 2016-07-12 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. | |
PDN Nº 187648 | 2015-09-14 | Délivrance d’un AC 2016-06-29 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Darzalex
SMD émis le : 2016-09-08
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Darzalex.
Daratumumab, 20 mg/mL, solution, Intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02455951 - 100 mg/5 mL
- 02455978 - 400 mg/20 mL
Janssen Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 187648
Le 29 juin 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique, Darzalex. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Darzalex a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Darzalex (daratumumab), un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. Darzalex est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ (immunoglobuline G, sous-classe 1, chaîne légère kappa) qui cible la protéine CD38 exprimée à haut niveau à la surface des cellules dans le cas de diverses affections hématologiques malignes, y compris sur les cellules tumorales du myélome multiple. La protéine CD38 comporte plusieurs fonctions, comme l'adhésion par l'intermédiaire des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique. Le daratumumab inhibe la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser plusieurs fonctions effectrices, entraînant la mort des cellules tumorales à médiation immunitaire.
L'autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le paramètre primaire d'efficacité du taux de réponse objective, démontré dans le cadre d'une étude à un seul groupe de traitement.
Aucune différence en ce qui a trait à l'innocuité ou à l'efficacité du produit n'a été observée entre les patients jeunes et âgés (de 65 ans et plus). Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
L'innocuité et l'efficacité de Darzalex n'ont pas été établies chez les enfants (moins de 18 ans).
Darzalex est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Darzalex a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Darzalex, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Darzalex (20 mg/mL de daratumumab) se présente sous forme de concentré liquide qui doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium avant d'être administré par perfusion intraveineuse. En plus de l'ingrédient actif, le daratumumab, Darzalex contient de l'acide acétique glacial, de l'acétate de sodium trihydraté, du chlorure de sodium, du mannitol, du polysorbate 20 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Darzalex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Darzalex a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que Darzalex a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. Darzalex a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques.
Le myélome multiple est une affection maligne qui touche les plasmocytes et se caractérise par une prolifération progressive et incontrôlée d'un clone de plasmocyte. Les traitements actuels comprennent les inhibiteurs de protéasome (IP, comme le bortézomib et le carfilzomib), les agents immunomodulateurs (IMiD, comme le lénalidomide, le pomalidomide et le thalidomide), les agents alkylants, les anthracyclines et les corticostéroïdes. Les IP et les IMiD sont généralement utilisés comme agents de base dans le cadre de traitements d'association. On utilise également une chimiothérapie avec une greffe autologue de cellules souches comme traitement de première ligne chez les patients qui peuvent recevoir une telle transplantation. Malgré ces modes de traitement, la maladie évolue chez tous les patients, et après une rechute à la suite d'un traitement par des IP et des IMiD, elle finit par devenir réfractaire. Après plusieurs rechutes, il reste très peu d'options thérapeutiques pour ces patients, qui ont reçu de lourds traitements préalables et sont devenus réfractaires. Il reste donc un fort besoin médical non satisfait pour ces patients.
Darzalex s'est révélé efficace chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. L'autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le paramètre primaire d'efficacité du taux de réponse objective, démontré dans le cadre d'une étude de phase II ouverte, à un seul groupe de traitement et en deux parties (l'étude MMY2002). L'étude pivot a montré un taux de réponse objective (TRO) prometteur de 29,2 % chez des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. Parmi les 31 répondants, la durée médiane de la réponse était de 7,4 mois (intervalle : 5,5 mois - non évaluable). Ce résultat d'efficacité est également appuyé par un TRO de 36 % observé chez des patients ayant reçu 16 mg/kg de Darzalex dans le cadre d'une étude de phase I/II (l'étude GEN501). Afin de confirmer les avantages cliniques du produit, des données supplémentaires seront soumises à Santé Canada aux fins d'évaluation dans le cadre des engagements après l'autorisation.
Le profil d'innocuité de Darzalex est jugé gérable dans les cas de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les événements indésirables (EI) les plus courants ont été les réactions liées à la perfusion, la fatigue, la pyrexie, la toux, la congestion nasale, la dyspnée, les douleurs dorsales, l'arthralgie, les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la diarrhée, l'anémie, la neutropénie et la thrombocytopénie. Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient des cas de bronchospasme, d'hypertension, de dyspnée et d'hypoxie. Les EI graves les plus courantes ont été les infections (pneumonie et zona), la détérioration de l'état de santé général, la pyrexie, l'hypercalcémie et l'incompatibilité à l'épreuve de compatibilité croisée. Darzalex se lie à la protéine CD38 sur les globules rouges, ce qui peut causer des résultats positifs au test de Coombs indirect pouvant persister jusqu'à six mois après la dernière perfusion de Darzalex.
Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Darzalex. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Darzalex a été jugé acceptable.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont prometteurs et les avantages du traitement par Darzalex sont considérés à dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Darzalex présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage, et la surveillance appropriée. La monographie de produit de Darzalex présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Darzalex sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Darzalex?
Le promoteur a déposé une demande d'examen anticipé en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Darzalex. Après évaluation, Santé Canada a déterminé que la PDN contenait des données prometteuses sur l'efficacité clinique et que le médicament pourrait offrir :
- Un moyen de traitement, de prévention ou de diagnostic efficace d'une maladie ou affection pour laquelle aucune thérapie n'est actuellement mise en marché au Canada; ou
- Une amélioration significative de l'efficacité ou une baisse significative des risques, de sorte que le profil avantages/risques est meilleur que celui des autres agents thérapeutiques, préventifs ou diagnostics actuels visant une maladie ou une affection pour laquelle il n'existe aucun médicament commercialisé au Canada permettant de la traiter de façon adéquate.
Étapes importantes de la présentation: Darzalex
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2015-06-24 |
Dépôt de la présentation : | 2015-09-14 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2015-10-16 |
Réponse déposée : | 2015-11-02 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2015-11-10 |
Examen | |
Évaluation sur place : | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2016-05-16 |
Évaluation clinique terminée : | 2016-06-09 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2016-06-09 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-06-09 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) | 2016-05-27 |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : | 2016-06-01 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2016-06-29 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Darzalex est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :
Études de confirmation
- 1. Étude MMY3003 : Soumettre d'ici la fin 2016 le rapport d'analyse provisoire de l'étude de confirmation (MMY3003) intitulée Phase III, Randomized, Open-label, Active-controlled, Parallel-group, Multicentre Study of Daratumumab, Lenalidomide, and Low-dose Dexamethasone (DRd) Compared with Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone (Rd) in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Le rapport final sera présenté dès qu'il sera disponible.
Santé Canada a recommandé que l'étude soit suffisamment solide concernant le principal paramètre secondaire, à savoir la survie globale (SG). Le promoteur sait que l'indication relative à Darzalex peut être retirée en cas d'échec de l'étude.
- 2. Étude MMY3004 : Soumettre d'ici la fin 2016 le rapport d'analyse provisoire de l'étude de confirmation (MMY3004) intitulée Phase III Study Comparing Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone (DVd) versus (vs.) Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Le rapport final sera présenté dès qu'il sera disponible.
Santé Canada a recommandé que l'étude soit suffisamment solide concernant le principal paramètre secondaire, à savoir la SG. Le promoteur sait que l'indication relative à Darzalex peut être retirée en cas d'échec de l'étude.
- 3. Études MMY3003 et MMY3004 : Fournir une analyse par sous-groupe du taux de réponse objective (TRO) selon le système international de stadification (SSI) pour les deux études de confirmation MMY3003 et MMY3004. Le rôle du stade de la maladie comme élément pronostic potentiel ou marqueur prédictif d'une réponse devrait être étudié de façon plus approfondie dans les études de confirmation.
Rapports finaux
Les rapports ci-dessous seront présentés dès qu'ils seront disponibles :
- Le rapport final de l'étude MMY2002 intitulée An Open-label, Multicentre, Phase II Trial Investigating the Efficacy and Safety of Daratumumab in Subjects With Multiple Myeloma Who Have Received at Least 3 Prior Lines of Therapy (Including a Proteasome Inhibitor and IMiD) or are Double Refractory to a Proteasome Inhibitor and an IMiD, une fois terminée.
- Le rapport final de l'étude GEN501 intitulée Daratumumab (HuMax-CD38) Safety Study in Multiple Myeloma, Open-label, Dose-Escalation Followed by Open-Label, Single-Arm Study, une fois terminée.
- Le rapport final de l'étude MMY1001 intitulée An Open-label, Multicentre, Phase 1b Study of JNJ-54767414 (HuMax CD38) (Anti-CD38 Monoclonal Antibody) in Combination with Backbone Regimens for the Treatment of Subjects with Multiple Myeloma, une fois terminée.
- Le rapport final de l'étude MMY1002 intitulée A Phase 1 Study of JNJ-54767414 (Daratumumab) in Japanese Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma, une fois terminée.
- Le rapport final de l'étude GEN503 intitulée An Open-label, International, Multicentre, Dose Escalating Phase I/II Study Investigating the Safety of Daratumumab in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma, une fois terminée.
- Les rapports de validation destinés à détecter précisément les anticorps qui se lient à Darzalex et les anticorps qui le neutralisent avec un degré de tolérance approprié pour les concentrations de Darzalex dans les échantillons de sérum des études cliniques. En plus de ces rapports de validation, une évaluation de la réponse immunitaire anticorps-médicament à Darzalex (anticorps qui se lient au produit et qui le neutralisent) dans les études cliniques devrait être effectuée.
Surveillance de l'innocuité
- Soumettre, lorsqu'elle sera disponible, l'analyse de l'innocuité de Darzalex chez les patients atteints de myélome multiple des études MMY3003 et MMY3004 qui présentaient une insuffisance hépatique en début d'étude.
- Si les résultats des études de confirmation MMY3003 ou MMY3004, et/ou d'autres études cliniques sur Darzalex révèlent des risques liés à l'innocuité plus importants pour un sous-groupe particulier ou bien des événements indésirables (EI, comme des EI de nature cardiaque), des stratégies d'atténuation des risques devront être mises en œuvre (par exemple, à l'aide d'énoncés dans la monographie de produit et d'un plan de gestion du risque).
- Fournir une évaluation de la relation entre le daratumumab et l'intervalle QT d'après l'étude SMm2001 une fois que le rapport de l'étude SMm2001 sera disponible.
- Compte tenu du mécanisme d'action de Darzalex, il existe un risque potentiel d'hémolyse. Continuer de surveiller l'hémolyse comme un signal d'alarme potentiel dans les études cliniques et les données sur l'innocuité après commercialisation.
- Soumettre à Santé Canada le matériel pédagogique relatif à Darzalex concernant les interférences avec les tests de compatibilité sanguine dans les deux mois suivant le lancement du produit.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le daratumumab, l'ingrédient médicinal de Darzalex, est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ (immunoglobuline G, sous-classe 1, chaîne légère kappa) qui cible la protéine CD38 exprimée à haut niveau à la surface des cellules dans le cas de diverses affections hématologiques malignes, y compris sur les cellules tumorales du myélome multiple et d'autres types de cellules et de tissus à différents degrés. La protéine CD38 comporte plusieurs fonctions, comme l'adhésion par l'intermédiaire des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique. Il a été démontré que le daratumumab inhibe la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38.
La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Darzalex pour l'indication proposée.
Dans les cohortes ayant reçu 1 à 24 mg/kg, les concentrations sériques maximales ont augmenté proportionnellement à la dose après la première dose, et le volume de distribution concordait avec une distribution initiale dans le compartiment plasmatique.
L'analyse non compartimentale repose sur un échantillonnage intensif auprès d'environ 39 sujets avec des doses allant de 1 à 24 mg/kg. L'exposition systémique au médicament, calculée sous forme de surface sous la courbe (SSC), a augmenté de façon plus que proportionnelle à une dose croissante, tandis que la clairance de drogue a diminué en fonction de l'augmentation de la dose et avec des doses répétées. Ce profil de réponse semble indiquer une élimination de la drogue médiée par la cible, ce que le promoteur attribue à des voies d'élimination linéaires et non linéaires. La posologie recommandée au niveau de 16 mg/kg, la voie non linéaire était saturée et seule la voie linéaire d'élimination, d'une demi-vie estimée à 18 jours, était jugée pertinente.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Darzalex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Darzalex a été démontrée dans le cadre d'une étude pivot (MMY2002) et d'une étude à l'appui principale (GEN501).
Étude pivot
L'étude MMY2002 était une étude de phase II ouverte, multicentrique, à un seul groupe de traitement et en deux parties menée auprès de patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie était réfractaire à un IP et à un IMiD. Au total, 106 patients ont reçu 16 mg/kg de Darzalex en monothérapie chaque semaine pendant huit semaines, puis toutes les deux semaines pendant 16 semaines, et toutes les quatre semaines par la suite jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le paramètre primaire d'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) (2011), déterminé par un comité d'examen indépendant (CEI). L'évaluation des tumeurs a été réalisée tous les 28 jours (± 3 jours) jusqu'à la progression de la maladie. La durée de la réponse était le principal paramètre secondaire.
L'âge médian des patients était de 63,5 ans; 49 % de ces sujets étaient des hommes et 79 % étaient de race blanche. Les patients avaient reçu une médiane de cinq traitements antérieurs. Les traitements antérieurs comprenaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). Au départ, 97 % des patients étaient réfractaires au dernier traitement et 95 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD.
Après un suivi d'une durée médiane de 9,3 mois, les patients ayant reçu 16 mg/kg de Darzalex ont atteint un TRO de 29,2 % (31 patients sur 106; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 20,8, 38,9 %). La limite inférieure de l'IC dépassait la valeur prédéfinie dans le protocole de 15 % pour un IC à 95 %. Parmi les répondants, trois patients (2,8 %) ont affiché une réponse complète stricte, aucun n'a obtenu de réponse complète, 10 patients (9,4 %) ont obtenu une très bonne réponse partielle et 18 patients (17,0 %) ont connu une réponse partielle. La durée médiane de la réponse était de 7,4 mois (intervalle : 5,5 mois - non évaluable).
Les différentes analyses de sensibilité réalisées appuient la solidité de l'analyse primaire. Des paramètres secondaires ont également été évalués, comme la survie sans progression et la survie globale. Toutefois, en l'absence de groupe de comparaison, les résultats de ces paramètres dépendant du délai jusqu'à une manifestation ne peuvent pas être interprétés de façon fiable. Par conséquent, aucune amélioration de la survie ou des symptômes liés à la maladie n'a été établie pour le moment.
Principale étude à l'appui
L'étude GEN501 était une étude de phase I/II à un seul groupe de traitement, la première menée chez l'être humain. Portant sur Darzalex pour le traitement du myélome multiple réfractaire ou récidivant, l'étude comptait une première partie à doses croissantes et une deuxième évaluant une cohorte élargie. Le paramètre primaire d'efficacité était le TRO chez les patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs avec un IP et un IMiD. On a observé un TRO de 36 % (IC à 95 % : 21,6-52,0 %) dans une cohorte de 42 patients ayant reçu 16 mg/kg de Darzalex en monothérapie. La durée médiane de réponse n'avait pas été atteinte après 10,2 mois de suivi.
Analyse globale de l'efficacité
Globalement, les données sur l'efficacité sont prometteuses quant à l'efficacité clinique de Darzalex. Darzalex a obtenu une autorisation avec conditions, en attendant les résultats d'études permettant d'attester de ses avantages cliniques. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.
L'étude pivot MMY2002 a montré un TRO prometteur de 29,2 % chez des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD. Parmi les 31 répondeurs, la durée médiane de la réponse était de 7,4 mois. Ce résultat d'efficacité est également appuyé par un TRO de 36 % observé chez des patients ayant reçu 16 mg/kg de Darzalex dans le cadre de l'étude GEN501.
L'indication recommandée est la suivante : « Darzalex est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD ».
Innocuité clinique
L'analyse de l'innocuité intégrée reposait sur 156 patients atteints d'un myélome multiple et ayant reçu au moins une dose de 16 mg/kg de Darzalex en monothérapie dans le cadre de trois études cliniques : MMY2002, GEN501 et MMY1002. Les événements indésirables (EI) apparus en cours de traitement les plus courants (≥ 15 %) ont été les réactions liées à la perfusion, la fatigue, la pyrexie, la toux, la congestion nasale, la dyspnée, les douleurs dorsales, l'arthralgie, les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, nausées, la diarrhée, l'anémie, la neutropénie et la thrombocytopénie. Des hémorragies sont également survenues chez des patients ayant reçu Darzalex (15,1 % dans l'étude MMY2002 et 4,4 % dans l'étude GEN501). En tout, 29 % des patients ont reçu une transfusion de globules rouges. Des EI apparus en cours de traitement de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 55,8 % des patients. Des EI graves apparus en cours de traitement ont été observés chez 32,7 % des patients, dont des cas de pneumonie, de détérioration de l'état de santé général, d'hypercalcémie, pyrexie, d'incompatibilité à l'épreuve de compatibilité croisée et de zona. Le traitement a été interrompu par six patients en raison d'un EI apparu en cours de traitement, y compris pour cause de détérioration de l'état de santé général, de grippe H1N1, d'hypercalcémie, de pneumonie et de compression médullaire. On a constaté quatre décès dus à des EI apparus en cours de traitement pour cause de pneumonie (nombre de patients [n] = 2), d'arrêt cardiorespiratoire (n = 1) et de détérioration de l'état de santé général (n = 1). Ces décès sont survenus dans les 30 jours suivant la dernière dose de Darzalex.
Les réactions liées à la perfusion font partie des risques les plus importants relevés avec Darzalex. Au total, 48,1 % des patients ont connu une réaction liée à la perfusion, la plupart du temps (95 % des réactions) durant la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion les plus courantes ont été la congestion nasale, la toux, la rhinite allergique, l'irritation de la gorge, la dyspnée, les bronchospasmes, l'hypertension, l'hypoxie, les frissons, la pyrexie, la nausée et les vomissements. Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient des cas de bronchospasme, d'hypertension, de dyspnée et d'hypoxie. Tous les patients avaient reçu un traitement avant l'administration de Darzalex afin de réduire le risque de réaction liée à la perfusion. Les patients ont également reçu un traitement après la perfusion pour éviter les réactions différées.
Des infections (tous grades confondus) ont été signalées chez 59 % des patients. L'infection la plus courante (tous grades confondus) était l'infection des voies respiratoires (y compris l'infection des voies respiratoires supérieures et la pneumonie) (47,4 %). Au total, 10,3 % des patients ont connu une infection de grade 3 ou 4, et la pneumonie a été l'infection de grade 3 ou 4 la plus courante (5,8 %). Des infections opportunistes ont été constatées chez 10,1 % des patients.
Darzalex se lie à la protéine CD38 sur les globules rouges, ce qui peut causer des résultats positifs au test de Coombs indirect pouvant persister jusqu'à six mois après la dernière perfusion de Darzalex. Une incompatibilité à l'épreuve de compatibilité croisée a été signalée chez certains patients ayant reçu Darzalex. De plus, Darzalex est détectable dans les électrophorèses de protéines sériques et les tests d'immunofixation utilisés pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cela peut nuire à l'évaluation des réponses complètes et de la progression de la maladie chez les patients ayant un myélome de type IgG kappa.
Dans l'étude MMY2002, aucun des 111 patients évaluables n'a présenté d'anticorps anti-Darzalex dans les tests réalisés. Toutefois, l'épreuve d'immunogénicité utilisée pour l'étude pivot a une capacité limitée de détection des anticorps anti-Darzalex en présence de fortes concentrations de Darzalex; par conséquent, les données sur l'immunogénicité pourraient ne pas avoir été déterminées de façon fiable.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Darzalex est jugé gérable. Tous les risques cernés et potentiels liés à Darzalex sont adéquatement mentionnés dans la monographie de produit de Darzalex.
Darzalex a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Darzalex sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Darzalex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non cliniques de pharmacologie et de toxicologie appuient l'utilisation de Darzalex pour l'indication précisée.
Darzalex se lie à la protéine CD38 de l'être humain et du chimpanzé, mais seulement à celle de ces deux espèces. La toxicité non clinique a donc été évaluée dans le cadre d'une étude à doses répétées de six semaines chez des chimpanzés et une étude à doses répétées de deux semaines avec un anticorps anti-CD38 de substitution chez des singes. Darzalex a ciblé principalement les systèmes hématopoïétique et lymphatique, ayant entraîné une baisse du nombre de globules rouges, de l'hémoglobine, du nombre de globules blancs et de plaquettes, de même qu'une déplétion des cellules lymphoïdes. Des réactions liées à la perfusion et un syndrome de libération des cytokines, mortel dans un cas, ont été signalés chez des chimpanzés qui n'avaient pas reçu de médicament avant la perfusion. Une légère inflammation de la moelle épinière a été observée chez un singe ayant reçu 100 mg/kg d'un anticorps de substitution ciblant la protéine CD38 des singes.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit de Darzalex. À la lumière de l'utilisation prévue de Darzalex, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Darzalex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Darzalex (substance médicamenteuse : daratumumab) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui se lie avec une forte affinité aux cellules malignes qui expriment la protéine CD38. Il induit l'apoptose des cellules tumorales au moyen de divers mécanismes à médiation immunitaire, d'une cytotoxicité dépendant du complément, d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps, d'une phagocytose cellulaire dépendant des anticorps, et de l'induction de l'apoptose. Les cellules plasmatiques des patients atteints de myélome multiple expriment de fortes concentrations de protéine CD38. Cette cible est distincte de celle des autres agents approuvés pour le traitement du myélome multiple.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que daratumumab présentent systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse, le daratumumab, est produite à partir d'une lignée cellulaire provenant de mammifères (cellules ovariennes de hamsters chinois [CHO]) au moyen de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Pour la fabrication, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventif et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, l'expansion pré-culture, la production du bioréacteur, la récupération, la clarification, la chromatographie, l'inactivation virale, l'ultrafiltration, la purification et la formulation. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Les études générales de validation et d'évaluation du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse ont été réalisées au moyen d'études à échelle réduite et d'études sur des lots d'échelle de fabrication représentatives du procédé et des conditions de fabrication. Le processus complet de validation a donné lieu à quatre lots de validation du procédé. Toutes les données de validation montrent que le procédé de fabrication est uniforme; tous les lots ont été fabriqués dans le respect des limites de validation prédéfinies et satisfont aux critères d'acceptation des contrôles en cours de fabrication et des caractéristiques de qualité.
Produit pharmaceutique
Darzalex est offert sous forme de concentré liquide incolore à jaune, stérile et sans agent conservateur dans un flacon en verre de type 1 à usage unique. Chaque flacon de Darzalex (100 mg/5 mL ou 400 mg/20 mL) est emballé individuellement dans une boîte. Après dilution dans une solution à 0,9 % de chlorure de sodium du commerce, le produit est destiné à être administré par perfusion intraveineuse.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 18 mois entre 2 °C et 8 °C proposée pour Darzalex est jugée acceptable si le produit est protégé de la lumière.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique de Darzalex, étant donné que ces installations avaient déjà fait l'objet d'une évaluation récente et été déclarées en règle.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Le procédé de fabrication offre une capacité suffisante pour assurer l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Les excipients utilisés dans la formulation ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
DARZALEX SC | 02502712 | JANSSEN INC | Daratumumab 1800 MG / 15 ML |
DARZALEX | 02455951 | JANSSEN INC | Daratumumab 100 MG / 5 ML |
DARZALEX | 02455978 | JANSSEN INC | Daratumumab 400 MG / 20 ML |