Sommaire des motifs de décision portant sur Uptravi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Uptravi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Uptravi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Uptravi
Mise à jour : 2024-03-01
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Uptravi, un produit dont l’ingrédient médicinal est Sélexipag. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) (DINs):
DIN 02451158 – 200 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451166 – 400 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451174 – 600 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451182 – 800 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451190 – 1 000 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451204 – 1 200 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451212 – 1 400 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
DIN 02451220 – 1 600 mcg, sélexipag, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 258347 |
2021-11-03 |
Délivrance d’un AC 2022-04-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 254080 |
2021-06-23 |
Délivrance d’un AC 2021-11-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 245598 |
2020-10-26 |
Délivrance d’un AC 2021-10-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des informations pharmacocinétiques cliniques pédiatriques chez les patients de 6 ans ou plus. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mode d’action et pharmacologie clinique de la MP. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 242543 |
2020-08-06 |
Délivrance d’un AC 2021-07-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données sur la survie et l’efficacité à long terme. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 247479 |
2020-12-14 |
Délivrance d’un AC 2021-05-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément mettre à jour les étiquettes de l'emballage-coque et supprimer le nom (logo) d’Actelio. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 229725 |
2019-07-15 |
Délivrance d’un AC 2020-06-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément mettre à jour la MP avec l’ajout d’une nouvelle recommandation posologique avec la co-administration d'Uptravi et d'inhibiteurs modérés du cytochrome P450 2C8. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Interactions médicamenteuses et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit (DIN 02451182) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-03-23 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit (DINs 02451158, 02451174, 02451190) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-03-17 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit (DIN 02451204) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-01-08 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit (DIN 02451212) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-01-06 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit (DIN 02451220) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2019-11-08 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
SPDN Nº 229156 |
2019-06-26 |
Délivrance d’un AC 2019-08-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément mettre à jour étiquettes de la boîte externe, l’encart d’accompagnement et la MP pour supprimer le nom (logo) d’Actelion. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 226279 |
2019-03-28 |
Lettre d’annulation reçue 2019-05-01 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour le PM avec de nouveaux renseignements sur l’innocuité et l'efficacité. Les changements n'étaient pas dans la portée d'un PM mais étaient considérés comme des changements de niveau I. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif. |
PDN Nº 221143 |
2018/10/18 |
Délivrance d’un AC 2018/11/23 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c’est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) d’Actelion Pharmaceuticals Ltd. à Janssen Inc. Un AC a été délivré. |
PM Nº 205182 |
2017/05/01 |
Délivrance d’une LNO 2017/08/04 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l’MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l’MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 201926 |
2017/01/13 |
Délivrance d’une LNO 2017/04/18 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l’MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l’MP : Mises en gardes et précautions et Interactions médicamenteuses. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 193755 |
2016/03/29 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016/06/22 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la section Posologie et administration de la monographie de produit (MP). Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02451158, 02451166, 02451174, 02451182, 02451190, 02451204, 02451212, 02451220) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2016/04/21 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 182114 |
2015/02/13 |
Délivrance d’un AC 2016/01/20 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Uptravi
SMD émis le : 2016-03-03
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Uptravi.
Selexipag, 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1 000 µg, 1 200 µg, 1 400 µg et 1 600 µg, Comprimés, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02451158 - 200 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451166 - 400 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451174 - 600 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451182 - 800 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451190 - 1 000 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451204 - 1 200 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451212 - 1 400 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
- DIN 02451220 - 1 600 µg, Sélexipag, comprimé, voie orale
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 182114
Le 20 janvier 2016, Santé Canada a émis à l'intention d'Actelion Pharmaceuticals Ltd. un avis de conformité du produit pharmaceutique Uptravi.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que sur les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Uptravi a un profil avantages/risques favorable au traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique, l'HTAP héréditaire, l'HTAP liée à un trouble du tissu conjonctif et l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale chez les adultes présentant une classe fonctionnelle II ou III de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) afin de retarder la progression de la maladie. La progression de la maladie peut se manifester par une hospitalisation en raison d'HTAP, la mise en place de prostanoïdes par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou un autre événement dû à la progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de six minutes associée à une aggravation des symptômes de l'HTAP ou à la nécessité d'un traitement supplémentaire pour l'HTAP).
Uptravi est efficace en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5), en trithérapie associant Uptravi, un ARE et un inhibiteur de PDE-5, ou bien en monothérapie.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Uptravi, un agoniste du récepteur de la prostacycline, a été autorisé pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique, l'HTAP héréditaire, l'HTAP liée à un trouble du tissu conjonctif et l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale chez les adultes présentant une classe fonctionnelle II ou III de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) afin de retarder la progression de la maladie. La progression de la maladie peut se manifester par une hospitalisation en raison d'HTAP, la mise en place de prostanoïdes par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou un autre événement dû à la progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de six minutes associée à une aggravation des symptômes de l'HTAP ou à la nécessité d'un traitement supplémentaire pour l'HTAP).
Uptravi est efficace en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5), en trithérapie associant Uptravi, un ARE et un inhibiteur de PDE-5, ou bien en monothérapie.
Sur le nombre total de patients ayant participé à l'étude clinique sur Uptravi pour le traitement de l'HTAP, 18 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L'expérience clinique est limitée pour les patients de plus de 75 ans; Uptravi doit donc être utilisé avec prudence dans cette population.
L'innocuité et l'efficacité d'Uptravi n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.
Uptravi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Uptravi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Uptravi, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Uptravi (200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg et 1600 µg de sélexipag) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, les huit dosages de sélexipag contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants :
Dosage | Ingrédients non médicinaux |
---|---|
200 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer jaune, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
400 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer rouge, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
600 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
800 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer jaune, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
1000 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
1200 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
1400 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer jaune, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane; |
1600 µg | cire de carnauba, amidon de maïs, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, propylène glycol, dioxyde de titane. |
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Uptravi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Uptravi a un profil avantages/risques favorable au traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique, l'HTAP héréditaire, l'HTAP liée à un trouble du tissu conjonctif et l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale chez les adultes présentant une classe fonctionnelle II ou III de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) afin de retarder la progression de la maladie. La progression de la maladie peut se manifester par une hospitalisation pour cause d'HTAP, la mise en place de prostanoïdes par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou un autre événement dû à la progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de six minutes associée à une aggravation des symptômes de l'HTAP ou à la nécessité d'un traitement supplémentaire pour l'HTAP).
Uptravi est efficace en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5), en trithérapie associant Uptravi, un ARE et un inhibiteur de PDE-5, ou bien en monothérapie.
L'hypertension artérielle pulmonaire est une forme particulière d'hypertension pulmonaire qui se caractérise par une élévation de la pression sanguine dans les vaisseaux pulmonaires. Cette maladie est caractérisée par une détérioration progressive des fonctions pulmonaire et cardiaque, qui entraîne généralement un essoufflement et une intolérance à l'exercice physique. Il s'agit d'une maladie rare et incurable, malgré les progrès considérables accomplis sur les mécanismes sous-jacents de cette affection et sur la pharmacothérapie de cette maladie. Plusieurs médicaments appartenant à trois catégories pharmaceutiques différentes sont actuellement autorisés pour son traitement.
Bien qu'Uptravi (sélexipag) soit classé en tant qu'agoniste sélectif du récepteur de la prostacycline, son action est similaire à celle d'autres médicaments à base de prostacycline déjà approuvés pour le traitement de l'HTAP; il est toutefois plus puissant et l'un de ses métabolites actifs est 37 fois plus puissant que le médicament d'origine. L'efficacité de ce médicament est due à l'action de son métabolite principal. Comme les autres prostacyclines, l'utilisation du sélexipag entraîne une vasodilatation des vaisseaux pulmonaires, qui sont rétrécis chez les patients atteints d'une HTAP, ce qui soulage certains des symptômes de l'HTAP et retarde, dans une certaine mesure, la progression de la maladie. Comme tous les autres médicaments autorisés contre l'HTAP, le traitement par sélexipag ne guérit pas la maladie.
Uptravi s'est révélé efficace chez les patients atteints d'HTAP présentant les limitations physiques et les symptômes correspondant à la classe fonctionnelle II ou III de l'OMS. L'autorisation de mise en marché repose sur une étude pivot de phase III, multicentrique, à long terme (suivi médian de 1,5 année dans le groupe Uptravi et 1,2 année dans le groupe placebo), à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et axée sur les événements. Cette étude comptait 1156 patients présentant une HTAP symptomatique (de classe fonctionnelle I à IV de l'OMS). L'utilisation d'Uptravi (seul ou en concomitance avec un ou deux autres médicaments prédéfinis contre l'HTAP) a été évaluée, à savoir le retardement de l'apparition d'une progression de la maladie, de la nécessité d'une hospitalisation pour cause d'une aggravation de l'HTAP ou du décès. En comparaison avec le groupe placebo, des retardements statistiquement significatifs et pertinents sur le plan clinique ont été observés à la fois pour la progression de la maladie et la nécessité d'une hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HTAP. Toutefois, l'administration d'Uptravi n'a eu aucun effet sur la mortalité globale.
Étant donné qu'il s'agit d'une maladie très grave, aucun problème d'innocuité significatif n'a été relevé dans les études présentées, y compris dans l'étude pivot randomisée et contrôlée par placebo. Les problèmes potentiels relevés durant l'étude pivot étaient l'anémie, l'hyperthyroïdie et l'hypotension. Globalement, on estime qu'Uptravi a un profil avantages/risques favorable, avec des avantages très spécifiques pour les patients sans présenter de risque important.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.
De façon générale, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivot sont positifs et les avantages du traitement par Uptravi semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Uptravi présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit d'Uptravi présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Uptravi?
Étapes importantes de la présentation: Uptravi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2015-01-14 |
Dépôt de la présentation : | 2015-02-13 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2015-03-27 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2016-01-08 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2016-01-18 |
Évaluation clinique terminée : | 2015-12-23 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-01-19 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2016-01-20 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Uptravi (sélexipag) est un agoniste sélectif du récepteur de la prostacycline (récepteur IP) qui est administré oralement. Le sélexipag est hydrolysé pour produire son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et le métabolite actif sont des agonistes du récepteur IP de haute affinité; ils présentent une forte sélectivité pour le récepteur IP par rapport aux autres récepteurs de prostanoïdes. La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi que des effets antiprolifératifs et antifibrotiques. La réduction de l'expression des récepteurs IP et de la synthèse de prostacycline joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Uptravi pour l'indication proposée.
Une étude de biodisponibilité comparative a été réalisée afin d'établir le lien entre la formulation clinique (comprimé pelliculé de 200 μg utilisé pour administrer aux patients une dose allant jusqu'à 1600 μg deux fois par jour) et les dosages commerciaux proposés (comprimés de 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg et 1600 µg). Les résultats de cette étude montrent que la formulation commerciale des comprimés proposée affiche une biodisponibilité comparable à la formulation des comprimés des études de phase III.
En outre, Santé Canada a examiné l'étude de biodisponibilité comparative destinée à évaluer l'effet des aliments sur la biodisponibilité du sélexipag (le composé d'origine) et du métabolite actif. Les résultats de l'étude montrent qu'en présence d'aliments, l'exposition au sélexipag après une seule dose de 400 μg augmente de 10 % chez les sujets de race blanche et diminue de 15 % chez les sujets d'origine japonaise, tandis que l'exposition au métabolite actif est réduite de 27 % (sujets de race blanche) et de 12 % (sujets d'origine japonaise). Un plus grand nombre de sujets ont rapporté des événements indésirables après l'administration du produit à jeun qu'après un repas. Le promoteur propose qu'Uptravi (sélexipag) soit administré avec ou sans aliments, en précisant que le produit est mieux toléré lorsqu'il est pris avec des aliments. Le libellé figurant dans la monographie de produit d'Uptravi est étayé par les données présentées.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Uptravi (sélexipag) a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, à long terme (avec un suivi d'une durée médiane de 1,5 année dans le groupe Uptravi et 1,2 année dans le groupe placebo), à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et axée sur les événements auprès de 1156 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) symptomatique (de classe fonctionnelle [CF] I à IV de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS]). Les patients étaient répartis aléatoirement pour recevoir le placebo (nombre de patients [n] = 582) ou bien Uptravi (n = 574) deux fois par jour. La dose était augmentée chaque semaine par palier de 200 µg pour les deux administrations par jour de manière à déterminer la dose d'entretien personnalisée de chaque patient (200 à 1600 µg deux fois par jour).
Le paramètre primaire de l'étude était le délai avant l'apparition du premier événement de morbidité ou de mortalité (MM) jusqu'à la fin du traitement, se définissant par une combinaison de décès (toutes causes confondues), d'une hospitalisation pour cause d'HTAP ou d'une progression de l'HTAP nécessitant une greffe de poumon ou une septostomie auriculaire à ballonnet, ou bien un traitement parentéral par prostanoïdes ou une oxygénothérapie chronique, ou tout autre événement lié à la progression de la maladie (chez les patients de CF II ou III de l'OMS à l'état initial) confirmé par une réduction de la distance parcourue au test de marche de six minutes (TM6M) par rapport à l'état initial (≥ 15 %) et une aggravation de la CF de l'OMS ou (chez les patients de CF III ou IV de l'OMS à l'état initial) confirmé par une réduction de la distance parcourue au TM6M par rapport à l'état initial (≥ 15 %) et la nécessité d'un traitement supplémentaire contre l'HTAP. Tous les événements ont été confirmés par un comité d'adjudication indépendant, à qui le traitement administré n'était pas révélé.
L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (entre 18 et 80 ans), la majorité étant de race blanche (65,0 %) et de sexe féminin (79,8 %). À l'état initial, 1 % des patients présentaient une CF I, 46 % une CF II, 53 % une CF III et 1 % une CF IV de l'OMS.
L'HTAP idiopathique ou héréditaire était l'étiologie la plus courante dans la population de l'étude (58 %), suivie par les troubles du tissu conjonctif (29 %), l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale avec shunts rectifiés (10 %) et l'HTAP d'autres étiologies (médicaments et toxines [2 %] et VIH [1 %]).
Au début de l'étude, la majorité des patients (80 %) recevaient une dose stable d'un traitement particulier contre l'HTAP, soit un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) (15 %), soit un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) (32 %), soit un ARE et un inhibiteur de PDE-5 (33 %).
La durée médiane globale du traitement à double insu était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe Uptravi.
L'étude a atteint son objectif principal, à savoir de montrer une réduction importante du risque de survenue d'un premier événement MM jusqu'à la fin du traitement. Par rapport aux patients ayant reçu le placebo, ceux ayant reçu Uptravi ont bénéficié d'une réduction du risque de 40 % (une valeur cliniquement et statistiquement significative) du délai avant l'apparition du premier événement MM dans tous les groupes étudiés (indice de risque [IR] pour Uptravi par rapport au placebo : 0,60, intervalle de confiance [IC] à 99 % : 0,46, 0,78; p< 0,0001) à trois ans. À trois ans, la réduction absolue du risque était de 15,8 %. D'après le nombre d'événements réels relevés, on a rapporté un événement MM chez 140 patients (24,4 %) du groupe Uptravi comparativement à 212 patients (36,6 %) dans le groupe placebo.
L'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HTAP était le premier événement MM confirmé le plus fréquent; il est survenu chez 71 patients (12,4 %) du groupe Uptravi comparativement à 96 patients (16,5 %) du groupe placebo. La progression de la maladie en tant que premier événement a été confirmée chez 32 patients (5,6 %) du groupe Uptravi contre 94 (14,4 %) dans le groupe placebo. Par rapport au placebo, le traitement par Uptravi n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la survie globale (toutes causes de décès confondues) jusqu'à la fin de l'étude, après un suivi d'une durée médiane de 1,9 an. À la fin de l'étude, le nombre d'événements mortels était proche entre le groupe Uptravi (100 patients, 17,4 %) et le groupe placebo (105 patients, 18,0 %).
Environ 80 % des patients recevaient un ou deux médicaments supplémentaires contre l'HTAP. Cependant, l'analyse par sous-groupes a montré que le produit était efficace chez les patients recevant Uptravi en monothérapie (IR : 0,57, IC à 99 % : 0,33, 1,03; p = 0,0068). Une efficacité statistiquement significative a également été observée chez les patients recevant Uptravi avec d'autres médicaments contre l'HTAP (inhibiteurs de PDE-5 ou ARE) ou en trithérapie composée de sélexipag, d'un inhibiteur de PDE-5 et d'un ARE.
Le traitement par Uptravi a produit des résultats positifs pour le paramètre secondaire d'efficacité, à savoir la variation entre le début de l'étude et la semaine 26 de la distance minimale parcourue au test de marche de six minutes. Auparavant, l'autorisation des médicaments contre l'HTAP reposait sur l'amélioration de ce paramètre. Globalement, le traitement par Uptravi a entraîné une amélioration médiane de 12 m par rapport au placebo. Bien que cette augmentation soit statistiquement significative (IC à 99 % : 1, 24; p = 0,0027), on estime qu'elle n'est pas cliniquement significative. Toutefois, les patients naïfs de traitement (ne prenant aucun médicament contre l'HTAP au début de l'étude) ont bénéficié d'une amélioration bien plus importante (34 m, IC à 99 % : 10, 63; p = 0,0027), ce que l'on juge statistiquement et cliniquement significatif. Ce résultat appuie l'efficacité d'Uptravi en monothérapie.
Indication
Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur était la suivante :
Uptravi est indiqué pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, groupe I de l'OMS) chez les patients présentant une classe fonctionnelle II à IV de l'OMS afin de retarder la progression de la maladie. La progression de la maladie peut se manifester par un décès, une hospitalisation pour cause d'HTAP, la mise en place de prostanoïdes par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou un autre événement dû à la progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de six minutes associée à une aggravation des symptômes de l'HTAP ou à la nécessité d'un traitement supplémentaire pour l'HTAP).
Uptravi est efficace en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5), en trithérapie associant Uptravi, un ARE et un inhibiteur de PDE-5, ou bien en monothérapie.
L'efficacité du produit a été démontrée chez une population atteinte d'HTAP, y compris de type idiopathique, héréditaire, associée à un trouble du tissu conjonctif ou associée à une cardiopathie congénitale.
Après examen, Santé Canada a déterminé que les données sont insuffisantes pour appuyer l'efficacité du produit chez les patients atteints d'HTAP de classe fonctionnelle I ou IV de l'OMS. Santé Canada recommande donc l'indication modifiée ci-dessous.
Uptravi est indiqué pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique, l'HTAP héréditaire, l'HTAP liée à un trouble du tissu conjonctif et l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale chez les adultes présentant une classe fonctionnelle II ou III de l'OMS afin de retarder la progression de la maladie. La progression de la maladie peut se manifester par une hospitalisation pour cause d'HTAP, la mise en place de prostanoïdes par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou un autre événement dû à la progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de six minutes associée à une aggravation des symptômes de l'HTAP ou à la nécessité d'un traitement supplémentaire pour l'HTAP).
Uptravi est efficace en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5), en trithérapie associant Uptravi, un ARE et un inhibiteur de PDE-5, ou bien en monothérapie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique d'Uptravi (sélexipag) a été évaluée principalement dans l'étude pivot de phase III, à long terme et contrôlée par placebo décrite dans la section Efficacité clinique. Cette étude portait sur 1156 patients atteints d'HTAP symptomatique. Le traitement était d'une durée moyenne de 76,4 semaines (médiane : 70,7 semaines) chez les patients recevant Uptravi et de 71,2 semaines (médiane : 63,7 semaines) ceux recevant le placebo. L'exposition à Uptravi pouvait aller jusqu'à 4,2 années.
Les réactions indésirables aux médicaments les plus fréquentes étaient liées aux effets pharmacologiques d'Uptravi. Dans l'ordre, les réactions les plus fréquentes étaient les céphalées (65,2 % avec Uptravi, 31,5 % avec le placebo), puis la diarrhée (42,4 % contre 18,4 %), les nausées (33,4% contre 18,2 %), les douleurs à la mâchoire (25,7 % contre 5,7 %), les vomissements (18,1 % contre 8,5 %), les douleurs aux extrémités (16,9 % contre 7,6 %), la myalgie (16,0 % contre 5,9 %), les bouffées vasomotrices (12,2 % contre 4,9 %) et l'arthralgie (10,8 % contre 7,6 %). Ces réactions étaient plus fréquentes durant la phase d'ajustement posologique. La majorité d'entre elles étaient d'intensité légère à modérée.
Les événements indésirables graves (EIG) les plus courants étaient l'aggravation de l'HTAP (14,4 % avec Uptravi, 22,0 % avec le placebo) et l'insuffisance ventriculaire droite (5,9 % avec Uptravi, 7,1 % avec le placebo). L'événement indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'abandon du médicament à l'étude était l'aggravation de l'HTAP (13,6 % avec Uptravi, 23,4 % avec le placebo). La proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d'une insuffisance ventriculaire droite était de 2,4 % dans le groupe Uptravi et de 4,0 % dans le groupe placebo.
Les EIG à l'issue mortelle les plus courants étaient l'aggravation de l'HTAP (3,3 % avec Uptravi, 2,8 % avec le placebo) et l'insuffisance ventriculaire droite (1,2 % avec Uptravi, 1,0 % avec le placebo). Les autres EIG à l'issue mortelle relevés étaient la mort subite (0,9 % avec Uptravi, 0,7 % avec le placebo), l'insuffisance cardiopulmonaire (0,5 % avec Uptravi, 0,2 % avec le placebo), l'insuffisance ventriculaire droite aiguë (0,3 % avec Uptravi, 0,5 % avec le placebo) et l'insuffisance rénale aiguë (0,3 % avec Uptravi, 0,5 % avec le placebo). Les EIG à l'issue mortelle rapportés chez au moins deux patients dans l'un ou l'autre des groupes étaient principalement liés à l'HTAP et aux comorbidités connexes. Les causes de décès étaient réparties de la même manière dans chaque groupe. Aucun lien n'a été observé entre le nombre d'EIG à l'issue mortelle et la dose d'Uptravi.
Une hypotension a été observée chez 5,9 % des patients du groupe Uptravi contre 3,8 % dans le groupe placebo. Des EIG d'hypotension sont survenus chez quatre patients (0,7 %) du groupe Uptravi et du groupe placebo.
Une hyperthyroïdie a été signalée chez neuf patients (1,6 %) du groupe Uptravi et aucun cas dans le groupe placebo. Parmi ces neuf cas, sept (1,2 %) étaient d'une faible intensité et deux (0,4 %) d'une intensité modérée.
La proportion de patients ayant connu au moins un événement indésirable évoquant une anémie ou une baisse de l'hémoglobine était de 10,4 % dans le groupe Uptravi par rapport à 8,0 % dans le groupe prenant le placebo. Des EIG d'anémie ont été signalés chez six patients recevant Uptravi (1,0 %) et trois patients recevant le placebo (0,5 %). Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison d'un événement d'anémie.
Concernant l'innocuité globale, compte tenu de la gravité de la maladie traitée, aucun problème d'innocuité grave n'a été relevé dans les diverses études soumises dans la présentation. Les principaux événements indésirables rencontrés chez les patients recevant Uptravi étaient typiques des produits à base de prostacycline et étaient proportionnels à la dose, comme les céphalées, les bouffées vasomotrices, les symptômes gastro-intestinaux et les manifestations douloureuses. Ces événements, bien que très courants, étaient généralement bénins. Aucun signe de lésion hépatique ou d'allongement de l'intervalle QT n'a été relevé avec Uptravi. Une légère tendance à l'hypotension, l'hyperthyroïdie et l'anémie légère ont été observées chez les patients recevant le médicament; la nécessité de surveiller l'apparition de ces événements chez les patients est énoncée dans la monographie de produit d'Uptravi. La monographie de produit approuvée d'Uptravi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Globalement, Uptravi a été jugé favorable au traitement de certaines formes d'HTAP. Il offre aux médecins des options thérapeutiques supplémentaires pour les patients atteints de ces formes de maladie. Les résultats obtenus dans l'étude pivot sont jugés statistiquement ainsi que cliniquement significatifs.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le promoteur a présenté un certain nombre d'études non cliniques portant sur le mécanisme moléculaire, la fonctionnalité, la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et la toxicologie d'Uptravi (sélexipag) chez les rongeurs et d'autres espèces d'animaux. Dans toutes les espèces étudiées, les essais ont montré que le sélexipag et son principal métabolite se lient fortement et de façon très sélective aux récepteurs de prostacycline par rapport aux autres récepteurs de prostanoïdes. Ces deux composés sont des agonistes puissants du récepteur de prostacycline humain. Les effets pharmacologiques sur les plaquettes, l'endothélium artériel pulmonaire et les cellules des muscles lisses vasculaires vont de la vasodilatation, la diminution de la pression artérielle moyenne et la baisse de la pression artérielle pulmonaire jusqu'à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la fibrose.
Le programme d'innocuité pharmacologique n'a révélé aucun problème important avec une dose faible ou modérée, tandis que la dose maximale d'essai a entraîné des effets secondaires sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire, le tractus gastro-intestinal et les reins. Les résultats des études toxicologiques n'ont révélé aucun problème d'innocuité avec le sélexipag ou son métabolite principal.
Globalement, aucun problème d'innocuité non résolu n'a été observé avec Uptravi dans la plage de doses thérapeutiques prévue. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit d'Uptravi.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Uptravi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois est acceptable lorsque le produit pharmaceutique est conservé entre 15 et 30 °C.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire, qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) ou qu'elles ont été validées par des études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Aucun des excipients (y compris le stéarate de magnésium) n'est d'origine humaine ou animale. Ils sont d'origine soit synthétique, soit végétale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
UPTRAVI | 02451174 | JANSSEN INC | Sélexipag 600 MCG |
UPTRAVI | 02451190 | JANSSEN INC | Sélexipag 1000 MCG |
UPTRAVI | 02451204 | JANSSEN INC | Sélexipag 1200 MCG |
UPTRAVI | 02451182 | JANSSEN INC | Sélexipag 800 MCG |
UPTRAVI | 02451212 | JANSSEN INC | Sélexipag 1400 MCG |
UPTRAVI | 02451158 | JANSSEN INC | Sélexipag 200 MCG |
UPTRAVI | 02451166 | JANSSEN INC | Sélexipag 400 MCG |
UPTRAVI | 02451220 | JANSSEN INC | Sélexipag 1600 MCG |