Sommaire des motifs de décision portant sur Cinqair

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Cinqair est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Cinqair

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Cinqair

Mise à jour : 2024-02-09

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Cinqair, un produit dont l'ingrédient médicinal est reslizumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02456419 - 10 mg/mL reslizumab, solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PM Nº 268587 2022-10-07 Délivrance d’une LNO 2022-12-23 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au protocole de qualification d'un matériel de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 262681 2022-03-23 Délivrance d’une LNO 2022-06-16 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 262311 2022-03-11 Délivrance d’une LNO 2022-05-02 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un extension de la durée de conservation d'un matériel de référence ou période de contre-essai pour la substance médicamenteuse. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 258526 2021-11-10 Délivrance d’une LNO 2022-02-01 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 239313 2020-05-07 Délivrance d’une LNO 2020-06-08 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 234425 2019-12-13 Lettre d’annulation reçue 2020-01-20 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. Les changements n'étaient pas dans la portée d'un PM mais étaient considérés comme des changements de niveau III. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif.
PM Nº 207924 2017-07-26 Délivrance d'une LNO
2017-10-12		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour mettre à jour une procédure de contrôle utilisée dans le procédé de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 203153 2017-02-22 Délivrance d'une LNO
2017-04-20		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter un nouveau site d'essai pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 202064 2017-01-19 Délivrance d'une LNO
2017-03-16		 Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Pharmacologie détaillée de l'MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 202671 2017-02-07 Délivrance d'une LNO
2017-02-22		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 200935 2016-12-06 Délivrance d'une LNO
2017-01-11		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 02456419) Sans objet Date de la première vente :
2016-12-19		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 185873 2015-07-03 Délivrance d'un AC
2016-07-20		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Cinqair

SMD émis le : 2016-10-25

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Cinqair.

Reslizumab, 10 mg/mL, solution, intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02456419

Teva Canada Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 185873

 

Le 20 juillet 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Teva Canada limitée un avis de conformité du produit pharmaceutique Cinqair.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Cinqair a un profil avantages/risques favorable comme traitement d'entretien chez les patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère :

  • dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme (comme un bêta-agoniste à longue durée d'action [BALA]);
  • qui ont une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL au début du traitement.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Cinqair, un inhibiteur de l'interleukine-5 (IL-5), a été autorisé comme traitement d'entretien d'appoint chez les patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère :

  • dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme (comme un bêta-agoniste à longue durée d'action [BALA]);
  • qui ont une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL au début du traitement.

Cinqair n'est pas indiqué pour le traitement d'autres troubles éosinophiliques ni pour faire céder un bronchospasme aigu ou l'état de mal asthmatique. Il devrait être administré par un professionnel de la santé qualifié qui maîtrise la surveillance des signes et des symptômes d'hypersensibilité après l'administration d'agents biologiques, et qui est en mesure de prendre en charge l'anaphylaxie pouvant mettre la vie en danger.

Cinqair est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au reslizumab ou à l'un des composants de la formulation.

Cinqair n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. On dispose de données limitées sur l'utilisation de Cinqair chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Cinqair a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit Cinqair, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Cinqair (10 mg/mL reslizumab) se présente sous forme de solution stérile, sans agent de conservation, pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon en verre à usage unique de 10 mL de Cinqair est formulé avec 10 mg/mL de reslizumab dans une solution aqueuse contenant 2,45 mg/mL d'acétate de sodium trihydraté, 0,12 mg/mL d'acide acétique glacial et 70 mg/mL de sucrose, avec un pH de 5,5.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Cinqair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Cinqair a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Cinqair a un profil avantages/risques favorable en tant que traitement d'entretien d'appoint des patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme, et qui ont une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL au début du traitement.

L'asthme est une maladie pulmonaire hétérogène chronique qui est caractérisée par une inflammation, un rétrécissement et une obstruction réversible des voies respiratoires. Certains patients sont atteints d'asthme non maîtrisé malgré leurs tentatives de maîtriser leur maladie en suivant les recommandations de traitement par étapes (par exemple, corticostéroïdes en inhalation à forte dose et médicaments supplémentaires pour maîtriser l'asthme). Les études menées chez ces patients ont montré la présence d'une inflammation éosinophilique persistante des voies respiratoires (> 300 cellules/µL) malgré un traitement aux corticostéroïdes.

L'inhibiteur de l'interleukine-5 (IL-5) Nucala (mépolizumab), premier de sa classe, est un anticorps monoclonal humanisé immunoglobine G1 (IgG1) kappa (administré par voie sous-cutanée) qui a récemment été autorisé en tant que traitement d'entretien chez les patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère.

Cinqair (reslizumab), un autre inhibiteur de l'IL-5, est un anticorps monoclonal humanisé IgG4 kappa qui se lie à l'IL-5 humaine et l'empêche de se fixer au récepteur de l'IL-5, réduisant ainsi la production et la survie des éosinophiles. Cinqair s'est révélé efficace en tant que traitement d'appoint chez les patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme, et qui ont une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL. L'autorisation de mise en marché de Cinqair repose principalement sur des données provenant de deux études pivots de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, à savoir l'étude I (3082) et l'étude II (3083), d'une durée de 52 semaines. En outre, les résultats de deux études de phase III non pivots d'une durée de 16 semaines (avec des critères d'inclusion et des paramètres primaires différents de ceux des études pivots) ont été pris en compte en tant que données à l'appui concernant l'innocuité et l'efficacité de Cinqair. Les étude pivots ont porté sur un total de 953 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'un asthme modéré à sévère non adéquatement maîtrisé par des corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte, accompagnés ou non d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme. Tous les patients inscrits avaient des antécédents d'au moins une exacerbation de l'asthme nécessitant l'administration systémique de corticostéroïdes au cours des 12 mois précédents et une numération d'éosinophiles d'au moins 400/µL à l'examen préliminaire. Les corticostéroïdes d'entretien par voie orale (jusqu'à 10 mg par jour de prednisone ou l'équivalent) et l'immunothérapie allergénique étaient autorisés. Les études ont évalué Cinqair à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse une fois toutes les quatre semaines pour un total de 13 doses, en comparaison au placebo.

Dans les études I et II, la mesure primaire de l'efficacité était la fréquence des exacerbations d'asthme pour chaque patient durant la période de traitement de 52 semaines. Par rapport au groupe placebo, les patients ayant reçu Cinqair à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines ont affiché une réduction statistiquement significative (p< 0,0001) des taux d'exacerbations de l'asthme, tous types confondus, et des exacerbations de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. La réduction du taux d'exacerbations nécessitant une hospitalisation ou une visite en salle d'urgence n'était pas statistiquement significative avec Cinqair. Globalement, Cinqair a eu un effet cliniquement significatif de réduction du nombre d'exacerbations de l'asthme chez les adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère dont les symptômes n'étaient pas adéquatement maîtrisés, malgré une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes par inhalation.

Les résultats sur l'innocuité intégrés à partir de 13 études menées avec Cinqair appuient l'innocuité du reslizumab à une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse pour le traitement de l'asthme éosinophilique sévère. Le profil global d'événements indésirables de Cinqair a été comparable à celui du placebo.

Le principal problème d'innocuité lié à l'utilisation de Cinqair a été l'anaphylaxie. On a signalé une réaction anaphylactique à Cinqair chez 0,19 % (3/1611) des patients atteints d'asthme durant la perfusion du produit ou dans les 20 minutes suivant cette perfusion, dès la deuxième dose de Cinqair. Aucun de ces patients n'a affiché de réaction positive aux anticorps anti-reslizumab. Ce problème grave d'innocuité est mentionné clairement dans un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses dans la monographie de produit de Cinqair. L'encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses précise que les patients doivent être observés pendant une durée appropriée pendant et après la perfusion de Cinqair et que les professionnels de la santé doivent être prêts à prendre en charge les cas d'anaphylaxie, qui peuvent menacer le pronostic vital.

Chez les patients ayant reçu Cinqair, les événements indésirables courants étaient l'asthme, la rhinopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, les maux de tête et la sinusite. L'incidence de la myalgie était de 0,97 % chez les patients ayant reçu Cinqair contre 0,55 % pour le groupe placebo. Des affections malignes se sont produites chez moins de 1 % des patients ayant reçu Cinqair ou le placebo; l'incidence d'affections malignes à long terme (jusqu'à 3 ans) chez les patients ayant reçu Cinqair a été de 1 %. Les infections ont été globalement plus fréquentes dans le groupe placebo. Une immunogénicité à Cinqair a été signalée chez 7 % des patients ayant reçu Cinqair; les réactions aux anticorps anti-reslizumab étaient de faible titrage et souvent transitoires.

Teva Canada Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Cinqair. Tous les problèmes d'innocuité et les risques sont bien décrits dans la monographie de produit de Cinqair. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. De plus, dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Cinqair, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre plusieurs engagements à remplir après la commercialisation. Ces engagements incluent (sans s'y limiter) de fournir un PGR canadien mis à jour concernant Cinqair (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Cinqair a été accepté.

Globalement, on estime que les avantages thérapeutiques de Cinqair observés dans les études pivots dépassent les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Cinqair présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Cinqair présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Cinqair?

 

Étapes importantes de la présentation: Cinqair

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2015-04-30
Dépôt de la présentation : 2015-07-03
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2015-08-20
Réponse déposée : 2015-09-09
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2015-09-25
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2016-07-12
Évaluation clinique terminée : 2016-07-13
Examen de l'étiquetage terminé : 2016-07-12
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2016-07-20

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Cotellic est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consultez la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Cinqair, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Conformément à la réglementation canadienne, signaler à Santé Canada tout événement indésirable grave (y compris les affections malignes, les réactions d'hypersensibilité, etc.) survenu dans le cadre de l'ensemble des essais cliniques portant sur Cinqair.
  • Fournir à Santé Canada tout le matériel pédagogique relatif à Cinqair aux fins d'examen avant le lancement du produit.
  • Fournir à Santé Canada tous les rapports et échanges relatifs aux engagements post-approbation provenant des grandes autorités réglementaires, comme la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'European Medicines Agency (EMA), la Therapeutic Goods Administration (TGA) d'Australie, etc.
  • Fournir à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour en fonction de l'étiquetage canadien et des engagements post-approbation pris envers Santé Canada et les autres organismes de réglementation.
  • Fournir à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance et des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques concernant Cinqair tous les ans, en incluant dans chacun de ces rapports une analyse de tous les événements indésirables liés au médicament, conformément au plan de pharmacovigilance, ainsi que des mises à jour sur l'innocuité de tous les essais cliniques en cours portant sur Cinqair.
  • Fournir à Santé Canada, dans le cadre des rapports périodiques de pharmacovigilance, des mises à jour régulières sur le programme sur les grossesses avec Cinqair « Teva Support SolutionsMC » en incluant toutes les sources de données.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deCinqair?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Cinqair est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, veuillez vous référer MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le reslizumab, l'ingrédient médicinal de Cinqair, est un antagoniste de l'interleukine-5 (IL-5), un anticorps monoclonal humanisé immunoglobuline G4 (IgG4) kappa qui se lie à l'IL-5 (avec une constante de dissociation de 81 pM), ce qui empêche l'IL-5 de se fixer sur la chaîne alpha du complexe du récepteur de l'IL-5 exprimé à la surface des cellules éosinophiles, réduisant ainsi la production et la survie des éosinophiles. La réduction de l'inflammation éosinophilique peut jouer un rôle important dans l'effet thérapeutique contre l'asthme éosinophilique sévère. Le mécanisme d'action précis du reslizumab sur l'asthme n'a pas encore été défini avec certitude.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Cinqair pour l'indication précisée.

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques cliniques de la forme posologique proposée de reslizumab pour administration intraveineuse ont été étudiées chez des sujets sains ainsi que des sujets atteints d'asthme éosinophilique modéré à sévère. Les données des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été regroupées avec quatre études de phases II et III (les études 290, 10, 3081 et 3082) menées auprès de la population de patients ciblés (c'est-à-dire atteints d'asthme éosinophilique modéré à sévère) pour l'analyse des estimations pharmacocinétiques, des effets des covariables sur la pharmacocinétique et de la relation entre la dose ou l'exposition et la réponse à l'aide d'une méthode de modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.

Les résultats de la modélisation pharmacocinétique de population semblent indiquer que la pharmacocinétique du reslizumab est comparable chez les sujets sains et les patients atteints d'asthme. L'âge, le sexe et la race n'ont pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique du reslizumab. Les anticorps anti-médicament apparus durant le traitement n'ont eu aucune conséquence visible sur la pharmacocinétique du reslizumab. La clairance du reslizumab augmente avec le poids corporel.

L'analyse de la relation entre la dose ou l'exposition et la réponse a montré que la réduction prévue de la numération d'éosinophiles dans le sang est maximale avec la dose de 3 mg/kg (comparativement à 0,3 mg/kg et 1 mg/kg). L'analyse du lien entre l'exposition et la réponse semble indiquer un lien entre la concentration moyenne à l'état d'équilibre (Cmoy,éé) du reslizumab et l'amélioration du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rapport aux valeurs initiales. Aucune corrélation visible entre la Cmoy,éé et l'exacerbation clinique de l'asthme n'a pu être établie. L'analyse du lien entre l'exposition et l'innocuité n'a révélé aucune tendance significative à l'augmentation des événements indésirables de troubles musculaires en fonction de la Cmoy,éé, et aucun rapport visible entre la dose et la réponse concernant la concentration sérique de créatine phosphokinase n'a été constaté.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Cinqair  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Cinqair en tant que traitement d'entretien des patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère prenant des traitements actuellement disponibles a été démontrée dans le cadre de deux études pivots randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, l'étude I (3082) et l'étude II (3083), d'une durée de 52 semaines.

Ces étude pivots ont porté sur un total de 953 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'un asthme modéré à sévère mal maîtrisé par des corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte, accompagnés ou non d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme. Tous les patients inscrits avaient des antécédents d'au moins une exacerbation de l'asthme nécessitant l'administration systémique de corticostéroïdes au cours des 12 mois précédents et une numération d'éosinophiles d'au moins 400/µL à l'examen préliminaire. Les corticostéroïdes d'entretien par voie orale (jusqu'à 10 mg par jour de prednisone ou l'équivalent) et l'immunothérapie allergénique étaient autorisés. Les études ont évalué Cinqair à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse une fois toutes les quatre semaines pour un total de 13 doses, en comparaison au placebo.

Dans les études I et II, la mesure primaire de l'efficacité était la fréquence des exacerbations d'asthme pour chaque patient durant la période de traitement de 52 semaines. Une exacerbation de l'asthme était définie comme une aggravation de l'asthme ayant nécessité une intervention médicale :

  1. utilisation systémique de corticostéroïdes ou augmentation des corticostéroïdes par inhalation pendant 3 jours ou plus;  et/ou
  2. traitement d'urgence dû à l'asthme, y compris au moins l'un des suivants : une visite imprévue chez un professionnel de la santé pour un traitement par nébuliseur ou autre traitement d'urgence afin d'empêcher l'aggravation des symptômes de l'asthme, une visite en salle d'urgence pour un traitement de l'asthme, ou une hospitalisation liée à l'asthme.

L'intervention médicale devait être corroborée par au moins l'un des événements suivants :

  1. une diminution du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) de 20 % ou plus par rapport aux valeurs initiales;
  2. une baisse du débit expiratoire de pointe de 30 % ou plus par rapport aux valeurs initiales pendant deux jours consécutifs; ou
  3. une aggravation des symptômes ou autres signes cliniques selon l'évaluation de l'événement par le médecin.

Par rapport au groupe placebo, les patients ayant reçu Cinqair à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines ont affiché une réduction statistiquement significative (p< 0,0001) des taux suivants :

  • exacerbations de l'asthme de tous types : ratio de taux de 0,5010 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,3726; 0,6737) dans l'étude I, et de 0,4063 (IC à 95 % : 0,2819; 0,5855) dans l'étude II;
  • exacerbations de l'asthme nécessitant la prise de corticostéroïdes systémiques : ratio de taux de 0,4499 (IC à 95 % : 0,3255; 0,6220) dans l'étude I, et de 0,3893 (IC à 95 % : 0,2621; 0,5782) dans l'étude II.

Cependant, par rapport au placebo, la réduction du taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation ou une visite à la salle d'urgence n'était pas statistiquement significative pour Cinqair : ratio de taux de 0,6595 (IC à 95 % : 0,3210; 1,3550) (p = 0,2572) et de 0,6886 (IC à 95 % : 0,2828; 1,6479) (p = 0,4020) dans les études I et II, respectivement.

Dans l'ensemble, Cinqair a affiché un effet cliniquement significatif de réduction du nombre d'exacerbations de l'asthme, et les données sur l'efficacité fournies dans cette présentation appuient l'autorisation de Cinqair en tant que traitement d'appoint chez les patients adultes atteints d'asthme éosinophiliques sévère (ayant une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL) dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme.

Indication

La présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale déposée pour Cinqair proposait l'indication qui suit :

Cinqair (reslizumab) est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents (de 12 ans et plus) atteints d'asthme et présentant une numération élevée d'éosinophiles dans le sang et dont les symptômes ne sont pas adéquatement maîtrisés par des corticostéroïdes en inhalation. Cinqair s'est avéré réduire les exacerbations d'asthme, soulager les symptômes et améliorer la fonction pulmonaire chez ces patients.

En raison de l'insuffisance des données cliniques chez les patients adolescents, Santé Canada a limité l'indication proposée aux patients adultes et a approuvé l'indication suivante :

Cinqair (reslizumab) est indiqué comme traitement d'entretien d'appoint pour les patients adultes atteints d'asthme éosinophilique sévère :

  • dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose moyenne à forte et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme (comme un bêta-agoniste à longue durée d'action [BALA]);
  • qui ont une numération d'éosinophiles dans le sang ≥ 400 cellules/µL au début du traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cinqair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les résultats sur l'innocuité provenant de 13 études menées sur Cinqair ont été compilés dans une synthèse intégrée de l'innocuité. Pour les besoins de la synthèse, six cohortes ont été définies dans les données intégrées. Parmi elles, la cohorte 3 (nombre de patients [n]  = 1861) comportait tous les patients atteints d'asthme ayant reçu au moins une dose de Cinqair dans le cadre d'études contrôlées pendant 52 semaines. La cohorte 4 (n = 1611) comprenait tous les patients atteints d'asthme traités par Cinqair, à l'exception de ceux ayant participé à des études à dose unique ou à deux doses. La cohorte 6 (n = 2187) comportait toutes les études prévoyant l'administration de Cinqair, quelles que soient la maladie en début d'étude ou l'inclusion de sujets sains.

L'ensemble d'analyses de l'innocuité incluait tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Le profil global d'événements indésirables du reslizumab a été similaire à celui du placebo.

Le principal problème d'innocuité lié à l'utilisation de Cinqair a été l'anaphylaxie. On a signalé une réaction anaphylactique à Cinqair chez 0,19 % (3/1611) des patients atteints d'asthme durant la perfusion du produit ou dans les 20 minutes suivant cette perfusion, dès la deuxième dose de Cinqair. Aucun de ces patients n'a affiché de réaction positive aux anticorps anti-reslizumab. Ce problème grave d'innocuité est clairement mentionné dans un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses dans la monographie de produit de Cinqair.

Les événements indésirables courants dans le groupe ayant reçu Cinqair à 3 mg/kg ont été les suivants : asthme (23 % contre 40 % dans le groupe placebo), rhinopharyngite (10 % contre 14 % dans le groupe placebo), infections des voies respiratoires supérieures (9 % contre 10 % dans le groupe placebo), maux de tête (8 % contre 9 % dans le groupe placebo), et sinusite (6 % contre 7 % dans le groupe placebo).

L'incidence de la myalgie était de 0,97 % chez les patients ayant reçu Cinqair contre 0,55 % dans le groupe placebo. Aucun décès n'est survenu en lien avec Cinqair (cohorte 6). Les affections malignes se sont produites chez moins de 1 % des patients ayant reçu Cinqair ou le placebo. De plus, l'incidence d'affections malignes chez les patients ayant reçu Cinqair à long terme (jusqu'à 3 ans de traitement), y compris durant la période de prolongation ouverte (cohorte 4), était de 1 %. Les infections ont été globalement plus fréquentes dans le groupe placebo. Une immunogénicité à Cinqair a été signalée chez 7 % des patients; les réactions aux anticorps anti-reslizumab étaient de faible titrage et souvent transitoires.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable durant les essais cliniques contrôlés était de 5 % dans le groupe ayant reçu 3 mg/kg de Cinqair et le groupe placebo. Dans le groupe Cinqair à 3 mg/kg, la réaction anaphylactique (< 1 %) a été la réaction indésirable ayant entraîné le plus couramment l'arrêt du traitement.

On dispose de données limitées sur l'innocuité à long terme de Cinqair; elle sera évaluée par la suite au moyen des rapports périodiques de pharmacovigilance et des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques sur le produit, de l'analyse des événements indésirables liés au médicament, conformément au plan de pharmacovigilance, et de tous les essais cliniques en cours portant sur Cinqair. Le promoteur a notamment établi des procédures de pharmacovigilance pour le signalement des grossesses, qui seront complétées par une identification proactive des grossesses au moyen du programme de Cinqair « Teva Support SolutionsMC ». Ce programme est décrit dans la monographie de produit de Cinqair ainsi que dans le Plan de gestion des risques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cinqair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les données non cliniques appuient l'usage de Cinqair pour l'indication précisée.

Les études pivots non cliniques ont été réalisées chez des souris CD-1 et des macaques de Buffon pharmacologiquement adéquats. Les études pharmacologiques non cliniques ont montré que le reslizumab atténue l'éosinophilie induite par les allergènes lorsqu'il est administré à des doses allant de 0,03 mg/kg à 10 mg/kg par diverses voies d'administration. Les études pharmacologiques sur l'innocuité menées chez les singes n'ont montré aucun effet indésirable jusqu'à des doses de 25 mg/kg. Aucune toxicité significative à doses répétées n'a été observée chez les souris CD-1 et les singes ayant reçu du reslizumab par voie intraveineuse jusqu'à des doses de 25 mg/kg une fois toutes les quatre semaines pendant six mois.

Aucun effet toxique sur le développement embryofœtal (étudié chez des souris CD-1 et des lapins), le développement pré- et postnatal ou la fertilité (étudiés chez des souris CD-1) n'a été observé jusqu'à des doses de 50 mg/kg administrées toutes les deux semaines. Le reslizumab s'est avéré traverser le placenta. Au jour 14 après la naissance, les concentrations sériques chez les descendants étaient d'environ 6 à 8 % des concentrations sériques de la mère. Le reslizumab a également été détecté dans le lait de souris en lactation suite à une administration durant la gestation à des doses de 5 à 7 % environ des concentrations sériques de la mère. Bien qu'aucune toxicité embryofœtale ou postnatale n'ait été observée, le transfert placentaire et le transfert par le lait maternel devraient tout de même être pris en compte pour évaluer l'innocuité de Cinqair chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Le promoteur a notamment établi des procédures de pharmacovigilance pour le signalement des grossesses, qui seront complétées par une identification proactive des grossesses au moyen du programme de Cinqair « Teva Support SolutionsMC ». Ce programme est décrit dans la monographie de produit de Cinqair ainsi que dans le Plan de gestion des risques.

Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez des souris transgéniques (Tg.rasH2) ayant reçu du reslizumab par voie intraveineuse jusqu'à des doses de 516 mg/kg toutes les deux semaines pendant six mois.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit. À la lumière de l'utilisation prévue de Cinqair, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

La monographie de produit Cinqair présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cinqair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Cinqair (reslizumab) est un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 5 humaine (anti-IL-5) de l'isotype immunoglobuline G4 kappa (IgG4к). L'effet thérapeutique du reslizumab est obtenu en bloquant la capacité de l'IL-5 à se lier à son récepteur spécifique.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation approfondies ont été effectuées pour garantir que le reslizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le reslizumab, est produite par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à partir d'une lignée cellulaire dans des cellules de myélome murin NS0. Le procédé de fabrication se compose d'un procédé de culture cellulaire en amont et d'un procédé de purification en aval. Le procédé en amont comprend des étapes d'expansion de l'inoculum, de culture cellulaire de production et de récolte. Le procédé de purification qui permet d'obtenir la substance médicamenteuse formulée comprend trois étapes de colonne de chromatographie, trois étapes d'ultrafiltration/diafiltration et deux étapes de suppression virale. Des contrôles en cours de fabrication et des temps de maintien pour les intermédiaires ont été établis et validés.

Les résultats des études de validation des procédés ont montré que le procédé est rigoureux et capable de produire systématiquement et de façon reproductible une substance médicamenteuse de manière à obtenir le niveau de qualité souhaité.

Produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Cinqair, comprend des étapes de dilution de la substance médicamenteuse formulée, de filtration stérile et de remplissage aseptique. Des contrôles en cours de fabrication et des temps de maintien pour les intermédiaires ont été établis et validés.

Les résultats des études de validation des procédés ont montré que le procédé est rigoureux et capable de produire systématiquement et de façon reproductible Cinqair de manière à obtenir le niveau de qualité souhaité.

Cinqair est une solution aqueuse stérile sans agent conservateur, incolore ou légèrement jaune présentée en format de 100 mg dans un flacon en verre à usage unique de 10 mL. La solution est formulée en 10 mg/mL de reslizumab dans 20 mM d'acétate de sodium, à 7 % de sucrose, avec un pH de 5,5. Cinqair est dilué dans une solution saline normale à 0,9 % avant la perfusion.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. La compatibilité du reslizumab avec les excipients a été démontrée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et les procédures d'analyse sont validées.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation de 36 mois entre 2°C et 8°C proposée pour Cinqair est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

L'installation de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse (le reslizumab) a été exemptée de l'exigence d'évaluation sur place étant donné qu'aucune substance n'a été produite durant la période d'examen et que le site de fabrication avait fait l'objet d'une évaluation antérieure et été déclaré en règle.

L'installation de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique (Cinqair) a été exemptée de l'exigence d'évaluation sur place étant donné que le site de fabrication avait fait l'objet d'une évaluation antérieure et été déclaré en règle.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du reslizumab comprend des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture avant récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de micro-organismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

 

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