Sommaire des motifs de décision portant sur Adynovate

Pharmacologie clinique

Adynovate, forme pégylée d'un facteur antihémophilique recombinant (Advate), remplace temporairement chez les patients atteints d'hémophilie A héréditaire le facteur de coagulation VIII nécessaire pour assurer une hémostase efficace qui leur fait défaut. Adynovate bénéficie d'une demi-vie terminale prolongée rendue possible par la pégylation de la molécule mère, Advate, qui réduit la liaison au récepteur responsable de la clairance physiologique du facteur VIII (LRP1).

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Adynovate pour l'indication précisée.

Les évaluations pharmacocinétiques montrent que la demi-vie d'Adynovate est plus longue que celle d'Advate, observation étayée par l'augmentation du temps de séjour moyen et la diminution de la clairance.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Adynovate a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique prospective multicentrique, ouverte, menée en deux groupes sans répartition aléatoire. Cette étude pivot a évalué l'efficacité d'un schéma thérapeutique prophylactique bihebdomadaire, l'efficacité d'un traitement sur demande ainsi que l'efficacité à assurer l'hémostase en présence d'épisodes hémorragiques. Un total de 137 patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités (âgés de 12 à 65 ans) ont reçu au moins une perfusion d'Adynovate. Vingt-cinq de ces patients étaient des adolescents (âgés de 12 à 17 ans).

Les patients ont reçu Adynovate soit en traitement prophylactique (nombre de patients [n] = 120) à raison de 40-50 UI/kg deux fois par semaine, soit en traitement sur demande (n = 17) à raison de 10-60 UI/kg pendant une période de 6 mois. La dose moyenne par perfusion prophylactique était de 44,4 UI/kg et l'intervalle médian entre les doses était de 3,6 jours. Sur les 98 patients indiquant avoir suivi un traitement prophylactique antérieur avec un autre concentré de facteur VIII, 91 (93 %) ont connu une réduction de la fréquence d'administration du traitement au cours de l'étude, la réduction médiane ayant été de 33,7 %. Sur les 120 patients sous traitement prophylactique, 118 (98 %) ont poursuivi le schéma thérapeutique recommandé initial sans ajustement de la posologie; 2 patients ont augmenté la dose à 60 UI/kg en cours de traitement.

L'évaluation du paramètre primaire d'efficacité consistait à comparer le taux annualisé d'hémorragies (TAH) observé avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande. L'efficacité (selon une échelle d'évaluation) et le nombre d'injections nécessaires pour maîtriser les épisodes hémorragiques ont également été évalués.

En tout, 120 patients ont reçu le traitement prophylactique et 17 le traitement sur demande. D'après les résultats, Adynovate administré en prophylaxie deux fois par semaine à raison de 45 ± 5 UI/kg IU/kg selon le protocole prévu permet efficacement de réduire le taux annualisé d'hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités comparativement au traitement sur demande chez le même type de patients. Le taux annualisé d'hémorragies moyen (tous âges confondus, de 12 à 65 ans) était de 4,3 hémorragies dans le groupe sous prophylaxie et de 43,4 hémorragies dans celui recevant le traitement sur demande.

L'efficacité du produit à maîtriser les hémorragies était définie par une réponse « excellente » ou « bonne » sur l'échelle Efficay Rating Scale for Treatment of Bleeding Episodes (échelle d'évaluation de l'efficacité du traitement des épisodes hémorragiques) donnée 24 heures après l'instauration du traitement visant l'épisode hémorragique. Un total de 518 épisodes hémorragiques ont été traités avec Adynovate. La dose médiane par perfusion pour traiter les épisodes mineurs, modérés, graves/majeurs et tous les épisodes hémorragiques confondus a été de 25,5 UI/kg, 30,9 UI/kg, 36,4 UI/kg et 29,0 UI/kg, respectivement. Sur les 518 épisodes hémorragiques traités, 85,5 % ont nécessité 1 perfusion et 10,4 % ont nécessité 2 perfusions pour maîtriser le saignement. Le taux de réussite du traitement des épisodes hémorragiques a été jugé « excellent » ou « bon » pour 96,1 % des 518 épisodes.

Les résultats de l'étude ont également montré que le nombre d'injections nécessaire pour le traitement des épisodes hémorragiques est plus faible dans le groupe recevant le traitement prophylactique que dans celui recevant le traitement sur demande. Le traitement des épisodes hémorragiques a souvent été évalué comme « excellent » ou « bon » par les patients. Dans le groupe recevant le traitement prophylactique, les épisodes hémorragiques étaient plus espacés chez un plus grand nombre des patients. Dans la plupart des cas, les réponses aux questionnaires remplis par les patients penchaient en faveur du traitement prophylactique sur le plan de la diminution de la douleur et de la gravité des épisodes hémorragiques et sur le plan de la qualité de vie.

Le promoteur a également soumis des données provisoires d'une étude prospective, multicentrique et ouverte évaluant Adynovate dans le cadre d'interventions chirurgicales ou d'autres gestes invasifs. Une analyse intermédiaire regroupant 11 interventions chirurgicales majeures a été soumise. L'étude est en cours; 50 interventions concernant 40 patients sont prévues. L'efficacité peropératoire et l'efficacité post-opératoire les jours 1 et 14 ont été jugées excellentes dans la plupart des cas par le chirurgien, et la perte de sang a été inférieure à celle attendue pour les interventions. Dans le cas des interventions chirurgicales majeures et mineures, la consommation de FVIII était dans les limites attendues. Aucun événement indésirable n'a été attribué à l'utilisation d'Adynovate . Les données appuient l'utilisation d'Adynovate en peropératoire.

Globalement, les évaluations de l'efficacité indiquent que Adynovate est un traitement de remplacement du facteur VIII efficace et confirment que le traitement prophylactique réduit efficacement les épisodes hémorragiques, en particulier les hémorragies articulaires, souvent avec une seule injection. Le traitement prophylactique s'est avéré supérieur au traitement sur demande sur le plan de la réduction du taux annualisé d'hémorragies. Les études de pharmacocinétiques montrent que comparé à Advate, Adynovate présente une demi-vie plus longue, ce qui pourrait réduire la fréquence des injections requises chez certains patients.

Les études soumises appuient l'utilisation d'Adynovate dans les indications précisées (maîtrise et traitement des épisodes hémorragiques) et pour le traitement prophylactique des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A. L'indication recommandée est la même que celle pour laquelle la présentation a été déposée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Adynovate a été évaluée chez 169 patients atteints d'hémophilie A (facteur VIII < 1 % de la normale) ayant déjà été traités auxquels au moins une dose d'Adynovate a été administrée dans le cadre de deux études cliniques prospectives, multicentriques et ouvertes arrivées à terme et trois études cliniques en cours de déroulement. La durée médiane de participation par patient a été de 333 jours (minimum 1 jour, maximum 593 jours) et le nombre médian de jours d'exposition à Adynovate par patient a été de 96 (minimum 1 jour, maximum 170 jours). L'âge des patients était comme suit : 3 patients de moins de 6 ans, 1 patient entre 6 et 11 ans, 25 patients entre 12 et 17 ans et 140 patients d'au moins 18 ans.

Selon l'analyse des données intégrées d'innocuité, 300 événements indésirables ont été observés chez 96 patients. Le nombre et le type des événements indésirables correspondaient au nombre et type prévus. On a observé 16 événements indésirables graves chez 11 patients. Aucun n'a été évalué comme étant lié à Adynovate. On a observé un décès dû à un cancer sans lien avec le médicament. Les événements indésirables liés à Adynovate les plus courants ont été les maux de tête (3 %) et les nausées (1,2 %). Aucun des patients n'a développé d'anticorps neutralisants dirigés contre le facteur VIII. Les anticorps IgG et IgM liants dirigés contre le facteur VIII, le conjugué PEG-facteur VIII, le PEG et contre les protéines de cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) ont été analysés et tous les anticorps produits se sont avérés transitoires. Les paramètres d'hématologie et de chimie clinique sont demeurés principalement dans les limites de la normale chez les sujets ne présentant pas d'anomalies pré-existantes.

Les études cliniques n'ont pas démontré que Adynovate présente un risque accru par rapport à Advate. Le polyéthylène glycol et les produits pégylés sont utilisés depuis de nombreuses années. La taille de la molécule PEG entrant dans la composition d'Adynovate n'a été associée à aucun événement indésirable. Dans le cadre d'études non cliniques, ni Adynovate ni le polyéthylène glycol seul n'ont entraîné d'effets toxiques ni d'effets immunogènes inattendus. Jusqu'à présent, la formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) n'a pas été observée dans le cadre des études cliniques. Il est impossible à ce jour de dire si l'utilisation prolongée d'Adynovate entraînera une diminution ou une augmentation du risque de formation d'inhibiteurs. Les activités post-commercialisation prévoient la soumission de rapports périodiques de pharmacovigilance et de rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques qui permettront de faire le point sur l'innocuité du produit.

Le profil d'innocuité d'Adynovate est jugé favorable à la lumière de l'état actuel des données disponibles. Les indications et recommandations d'utilisation d'Adynovate sont étayées par le programme d'études non cliniques qui a démontré l'innocuité d'Adynovate et du PEG utilisé seul chez plusieurs modèles animaux. Les données cliniques et non cliniques sur l'innocuité du PEG et l'immunogénicité d'Adynovate ont fait l'objet de nombreux rapports. À ce jour, on estime que l'utilisation de ce produit ne devrait pas présenter de risques accrus. Les données pharmacocinétiques issues d'études non cliniques et cliniques appuient le potentiel d'une demi-vie plus longue. À ce jour, on n'a pas observé la formation d'anticorps inhibiteurs ni la survenue d'événements indésirables préoccupants. Il a été démontré que ce produit est efficace pour le traitement de l'hémophilie A et ne présente pas de risque accru par rapport aux autres produits disponibles. La pharmacovigilance sera maintenue pour ce produit, en particulier pour évaluer la formation d'inhibiteurs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.