Sommaire des motifs de décision portant sur Procysbi

Pharmacologie clinique

La cystéamine (l'ingrédient médicinal de Procysbi) est un aminothiol qui participe à une réaction d'échange thiol-disulfure à l'intérieur des lysosomes, transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures cystéine-cystéamine, lesquels peuvent être transportés hors des lysosomes chez les patients atteints de cystinose.

Pharmacodynamie

Les résultats du dosage mixte des leucocytes montrent que les sujets sains et les hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra-leucocytaire inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine, respectivement. Chez les patients atteints de cystinose néphropathique non traités, le taux de cystine intra-leucocytaire est supérieur à 2 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéines. Après l'administration d'une dose unique de Procysbi, des concentrations maximales de cystine intra-leucocytaire ont été observées 3 heures après la dose. Le nadir du taux de cystine intra-leucocytaire est survenu 3 heures et demi après l'administration de la dose, peu après l'atteinte du pic de concentration, et le taux intra-leucocytaire est revenu à sa valeur de départ 12 heures après l'administration de la dose.

Aucune étude approfondie n'a été effectuée sur l'effet de Procysbi sur l'intervalle QT ni sur le gène humain hERG apparenté au gène éther-à-go-go. L'absence de ces données a été jugée acceptable pour cette maladie rare potentiellement mortelle pour laquelle il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement autorisé au Canada puisque le principe actif de ce médicament, le bitartrate de cystéamine, est disponible sous forme de formulation à libération immédiate depuis 1994 aux États-Unis et disponible dans le cadre du Programme d'accès spécial (PAS) depuis 2000 au Canada. Les données de pharmacovigilance à l'échelle mondiale ne font état d'aucun signal suggérant une association avec un prolongement de l'intervalle QT/QTc, des torsades de pointes ou une mort subite d'origine cardiaque.

Pharmacocinétique

Chez les patients atteints de cystinose néphropathique, la pharmacocinétique de Procysbi concorde avec celle d'une formulation à libération retardée. En outre, la prise d'un repas 30 minutes après l'administration de Procysbi (capsules intactes) diminue la concentration plasmatique maximale (C_max) de 34 % et la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (SSC_0-t) de zéro à l'infini de 32 %. Chez des sujets sains, la prise de nourriture deux heures après l'administration de Procysbi n'a pas eu d'effet sur l'absorption du médicament. La cystéamine était modérément liée aux protéines plasmatiques humaines (52 %), principalement à l'albumine, et son volume de distribution (Vd/F) était de 382 L. Des données d'études in vitro donnent à penser que le bitartrate de cystéamine est probablement métabolisé par plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 dans les microsomes hépatiques humains. Le bitartrate de cystéamine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Environ 0,3 à 1,7 % de la cystéamine inchangée est éliminé dans les urines, principalement sous forme de sulfate.

Les facteurs intrinsèques, dont l'influence de la race, du sexe, de l'âge (≥ 65 ans et < 2 ans) et du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique de Procysbi n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques.

Compte tenu de l'absence de corrélation entre l'exposition ou les concentrations maximales et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe; > 30 mL/min) chez les patients atteints de cystinose néphropathique, aucun ajustement posologique de Procysbi n'est requis chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique, de l'insuffisance rénale grave et de l'insuffisance rénale chronique au stade ultime sur la pharmacocinétique de Procysbi n'ont pas été évalués.

Interactions médicaments-médicaments

D'après les données d'études in vitro, l'induction de CYP1A2 et de CYP3A4 (et peut-être de CYP2B2) par le bitartrate cystéamine présente un risque d'interaction médicamenteuse. En outre, les médicaments qui augmentent le pH gastrique (p. ex. les inhibiteurs de pompe protéique, les médicaments contenant du bicarbonate ou du carbonate) peuvent modifier la pharmacocinétique de Procysbi par une libération prématurée de cystéamine. Ceci pourrait atténuer la réduction du taux de cystine leucocytaire. Il est recommandé d'administrer les bicarbonates ou les carbonates au moins une heure avant ou une heure après l'administration de Procysbi afin d'éviter la libération prématurée de cystéamine.

L'administration concomitante d'oméprazole n'a pas modifié la pharmacocinétique de Procysbi. Ceci ne permet pas toutefois de tirer quelque conclusion que ce soit quant à l'effet de la catégorie plus large de médicaments susceptibles d'augmenter le pH gastrique sur la pharmacocinétique de la cystéamine.

La consommation d'alcool avec Procysbi peut augmenter le taux de libération de cystéamine et doit être évitée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Procysbi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Procysbi pour le traitement de la cystinose néphropathique a été étayée principalement pas une étude pivot à court terme (RP103-03) et une étude de soutien à long terme (RP103-04).

Étude RP103-03

L'étude RP103-03 était une étude croisée, multicentrique, ouverte et randomisée d'une durée de 9 semaines visant à évaluer la non-infériorité de Procysbi par rapport à la cystéamine à libération immédiate (Cystagon). Quarante-trois (43) patients atteints de cystinose néphropathique (âgés de 6 à 26 ans) ont été randomisés pour recevoir l'un de deux schémas thérapeutiques après une période de rodage de 3 semaines :

• Procysbi administré en premier pendant 3 semaines, puis passage à l'administration de cystéamine à libération immédiate pendant 3 semaines ou
• Administration de cystéamine à libération immédiate pendant 3 semaines suivie du passage à l'administration de Procysbi pendant 3 semaines.

Les sujets admis à l'étude devaient être sous traitement par une dose stable de cystéamine à libération immédiate jugée suffisante par le chercheur pour maintenir leur taux de cystine leucocytaire à un taux ≤ 2,0 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine. Le taux de cystine leucocytaire était mesuré par réaction lymphocytaire mixte. Les patients présentant un taux de cystine leucocytaire supérieur à 2 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine et un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, corrigé en fonction de la surface corporelle) inférieur à 30 mL/minute/1,73 m² au moment de la sélection ont été exclus de l'étude.

Des ajustements de la dose de Procysbi jusqu'à une dose égale à environ 100 % de la dose quotidienne totale de cystéamine à libération immédiate étaient autorisés par le protocole de l'étude. La dose quotidienne totale moyenne de Procysbi pour les patients arrivés au terme de l'essai clinique correspondait à environ 82 % de la dose quotidienne totale moyenne de cystéamine à libération immédiate prise par les patients au moment de leur admission à l'étude. À la fin de la période de traitement de 3 semaines, 24 patients sur 43 (56 %) avaient connu un ajustement à la hausse de leur dose de Procysbi.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'étude était la non-infériorité de Procysbi par rapport à la cystéamine à libération immédiate quant à la maîtrise des taux de cystine leucocytaire.

L'analyse des données primaires de l'étude pivot à court terme RP103-03 fait apparaître, à l'état d'équilibre, la non-infériorité de Procysbi administré toutes les 12 heures (sur une période de 3 semaines) par rapport à la cystéamine à libération immédiate administrée toutes les 6 heures (sur une période de 3 semaines) quant à la réduction des taux de cystine leucocytaire. En fait, le taux de cystine leucocytaire maximale moyen était de 0,44 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la cystéamine à libération immédiate comparé à 0,52 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine avec Procysbi (différence moyenne de 0,08 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine, avec un intervalle de confiance à 95,8 % (IC) allant de -0,01 à 0,17). La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95,8 % de la différence entre Procysbi et la cystéamine à libération immédiate étant inférieure à la marge de non-infériorité préétablie de 0,3 nmol d'hémicystine/mg de protéine, le paramètre de non-infériorité était donc atteint.

Étude RP103-04

L'étude RP103-04, en cours de réalisation, est une étude multicentrique, ouverte, à long terme (collecte de données d'efficacité sur une période maximale de 3,75 ans) menée chez des patients atteints de cystinose néphropathique et visant à évaluer la tolérabilité et les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques à l'état d'équilibre de Procysbi chez les enfants et les adultes atteints de cystinose. Les patients inscrits à l'étude sont issus de trois sous-populations :

• La cohorte initiale de sujets atteints de cystinose arrivés au terme de l'étude RP103-03 (qui ont donc déjà reçu Procysbi pendant environ trois semaines);
• De nouveaux patients âgés de ≤ 6 ans; et
• De nouveaux patients ayant subi une transplantation rénale.

En tout, 59 sujets (40 sujets; 13 sujets âgés de ≤ 6 ans et 6 sujets transplantés rénaux) ont reçu le médicament à l'étude.

Les résultats de l'étude RP103-04 font apparaître qu'en général, les taux de cystine leucocytaire se sont maintenus en dessous de 1 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine à chaque point d'évaluation chez les patients de la sous-population issue de l'étude RP103-03. Dans la sous-population de patients âgés de ≤ 6 ans, les taux de cystine leucocytaire ne sont pas descendus en dessous de 1 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine suivant 2 ans et demi de traitement (les données n'étaient disponibles que pour la moitié seulement des sujets inscrits). Le fait qu'il soit plus difficile de réduire le taux de cystine leucocytaire chez cette sous-population peut s'expliquer par les doses inférieures de cystéamine utilisées (dose de départ égale à 70 % de la dose de cystéamine à libération immédiate et dose moyenne tout au long de l'étude égale à 75 % de la dose de cystéamine à libération immédiate administrée avant l'inscription à l'étude) ainsi que par les taux de cystine leucocytaire plus élevés au début de l'étude (1,41 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine) comparativement à la sous-population issue de l'étude RP103-03 (1,10 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine). Dans la sous-population de transplantés rénaux, les taux de cystine leucocytaire étaient supérieurs à 2 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine au début de l'étude (2,40 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine); ils ont diminué au cours de l'étude, mais n'étaient inférieurs à 1 nmol ½ d'hémicystine/mg de protéine que pour deux des points d'évaluation (les données au-delà de 2 ans n'étaient disponibles que pour 3 patients seulement). Il est possible que les taux de cystine leucocytaire plus élevés au départ, le stade avancé de la maladie et l'âge plus avancé (âge moyen de 21,7 ans) de la population de patients aient contribué à l'observation de taux de cystine leucocytaire plus élevés dans cette sous-population.

Autres paramètres d'évaluation de l'efficacité examinés dans le cadre des études RP103-03 et RP103-04

Les autres paramètres d'évaluation de l'efficacité examinés dans le cadre de ces deux études cliniques étaient essentiellement de nature descriptive. La comparaison des taux plasmatiques moyens de cystéamine relevés dans chaque sous-population au fil du temps fait apparaître que les taux moyens 30 minutes après l'administration de la dose étaient généralement plus élevés dans la sous-population de l'étude RP103-03 que dans les autres sous-populations. Les données sur la qualité de vie n'ont permis de dégager aucune tendance nette. En outre, aucune tendance n'a pu être dégagée quant à la difficulté de déglutition parmi les patients de l'étude, et la plupart des patients présentaient peu ou pas de douleur tant au début de l'étude que tout au long de l'étude.

Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) au début de l'étude était de 66,04, 74,13 et 71,68 mL/min/1,73 m² chez les patients issus de l'étude RP103--03 et chez les sous-populations de patients âgés de ≤ 6 ans et de patients transplantés rénaux, respectivement. À plusieurs points d'évaluation, on a observé une diminution de la fonction rénale au stade d'insuffisance modérée limite chez les patients de la sous-population issue de l'étude RP103-03. À la plupart des points d'évaluation, les patients âgés de ≤ 6 ans et les transplantés rénaux présentaient une insuffisance rénale légère. Une diminution de la fonction rénale au stade d'insuffisance modérée a été observée chez les patients transplantés rénaux durant les18 premiers mois de l'étude.

Si l'efficacité, pour ce qui est de la diminution des taux de cystine intra-leucocytaire, a pu être établie, aucune conclusion n'a pu être tirée concernant l'issue de la maladie, notamment le retardement de l'apparition d'une insuffisance rénale, les problèmes de déglutition ou les paramètres de qualité de vie en raison du nombre limité de données disponibles.

Étant donné que la cystinose néphropathique est une maladie rare potentiellement mortelle pour laquelle il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement autorisé au Canada, il a été jugé pertinent d'autoriser son utilisation chez les patients âgés de < 2 ans et ceux âgés de ≥ 65 ans. La cystéamine à libération immédiate est autorisée sans restrictions d'âge depuis plus de 20 ans, une expérience qui appuie dans une certaine mesure l'innocuité et l'efficacité d'utilisation de la cystéamine en général chez ces sous-populations de patients.

Concernant le passage à Procysbi des patients traités par la cystéamine à libération immédiate, Santé Canada recommande que la dose quotidienne totale de départ de Procysbi soit équivalente à la dose quotidienne totale de cystéamine à libération immédiate précédemment administrée. La posologie recommandée diffère de celle évaluée dans le cadre des études cliniques et proposée par le promoteur. Le promoteur recommandait une dose de départ plus faible équivalente à 75 % de la dose de cystéamine à libération immédiate en raison de problèmes potentiels de tolérabilité gastro-intestinale que pourrait entraîner le changement de formulation. Santé Canada n'a pas accepté cet argument en raison de l'absence de données donnant à penser que l'administration d'une dose de départ plus faible améliorerait la tolérabilité. En outre, l'analyse menée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis permet de penser : a) que les doses évaluées dans le cadre de l'étude pivot étaient plus proches de l'équivalence qu'il n'avait été estimé initialement et b) que la posologie proposée entraînerait une perte potentielle d'efficacité. Il a cependant été convenu que les médecins pouvaient envisager de commencer le traitement par Procysbi à une dose équivalant à 75 % de la dose de cystéamine à libération immédiate chez les patients pour lesquels la tolérabilité gastro-intestinale est une préoccupation connue, sous réserve d'instaurer une surveillance plus étroite du taux de cystine leucocytaire.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Procysbi a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Procysbi (capsules à libération retardée de bitartrate de cystéamine) est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique. La cystéamine réduit l'accumulation de cystine dans certaines cellules (p. ex. les leucocytes, les myocytes et les hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et l'instauration précoce du traitement permet de retarder l'apparition d'une insuffisance rénale.
  
  Le traitement par Procysbi doit être instauré dès la confirmation du diagnostic de cystinose néphropathique.
  
  Le traitement par Procysbi doit être instauré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience du traitement de la cystinose.

Pour assurer une utilisation sûre efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Procysbi (capsules de cystéamine à libération retardée) est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique.
  
  Le traitement par Procysbi doit être instauré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience du traitement de la cystinose.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Procysbi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Procysbi repose principalement sur les données d'innocuité issues d'une étude pivot à court terme (RP103-03) et d'une étude de soutien à long terme (RP103-04) dont la description apparaît plus haut dans la section Efficacité clinique. Dans l'étude RP103-03, la durée maximale d'exposition à Procysbi de chaque patient a été de 21 jours. Dans l'étude RP103-04, la durée moyenne d'exposition à Procysbi était d'environ 3,0 ans à la date limite de recueil des données utilisées dans cette présentation de drogue nouvelle.

Dans l'étude RP103-03, la dose quotidienne de départ initiale de Procysbi était équivalente à 70-80 % de la dose quotidienne de cystéamine à libération immédiate administrée pendant la période de rodage. L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables liés au traitement était plus élevée dans le groupe traité par Procysbi que dans celui traité par la cystéamine à libération immédiate, soit respectivement (58,1 % contre 31,7 %) et (25,6 % contre 14,6 %). Les différentes observées étaient faussées par le fait que la prise de médicaments réducteurs d'acide gastrique (y compris les inhibiteurs de pompe protéique) n'était pas autorisée par le protocole pour les patients recevant Procysbi, mais l'était pour les patients recevant la cystéamine à libération immédiate. Dans les deux groupes de traitement, les troubles gastro-intestinaux, notamment les nausées (11,6 %), les vomissements (11,6 % pour chaque groupe) et la douleur abdominale (7 %), ont été les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés.

La plupart des événements indésirables gastro-intestinaux signalés étaient d'une intensité légère ou modérée. Les événements indésirables graves ont été plus courants avec Procysbi, mais seul un événement indésirable grave de gêne abdominale a été jugé lié au médicament. L'unique abandon de traitement pour cause d'événement indésirable au cours du traitement par Procysbi a été jugé non lié au médicament à l'étude. Aucun décès n'a été signalé dans le cadre de cette étude.

Les événements indésirables liés au traitement observés dans l'étude RP103-04 concordaient avec ceux signalés dans l'étude RP103-03. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants comprenaient : vomissements (33,9 %), nausées (15,3 %), douleur abdominale (13,6 %), haleine désagréable (13,6 %) et diarrhée (8,5 %). Un cas de neutropénie, un cas de pancytopénie et un cas d'insuffisance rénale ont été observés chacun chez un patient. Aucun décès n'a été signalé dans le cadre de cette étude. En outre, aucune variation moyenne cliniquement pertinente par rapport au départ n'a été observée dans les paramètres hématologiques ou biochimiques au cours de l'étude.

Populations particulières

Les effets de l'insuffisance rénale grave et de l'insuffisance rénale chronique au stade ultime sur la pharmacocinétique de Procysbi n'ont pas été évalués. Certaines formes de cystéamine sont moins bien tolérées (entraînent d'avantage d'événements indésirables) chez les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine leucocytaire est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou une insuffisance rénale chronique au stade ultime.

La prise de Procysbi n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une surveillance plus étroite des taux de cystine leucocytaire est recommandée chez ces patients.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Procysbi durant la grossesse. La cystéamine (administrée sous forme de bitartrate de cystéamine) s'est avérée tératogène et fœtotoxique chez le rat à des doses inférieures à la dose d'entretien recommandée pour l'humain. Il convient d'alerter les patients du risque potentiel pour le fœtus et de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Procysbi.

Il n'existe aucune information sur la présence de cystéamine dans le lait humain ni sur ses effets sur les nourrissons allaités. La cystéamine est présente dans le lait des rates en lactation. Un retard de croissance et une diminution de la survie de la progéniture ont été observés chez des rats nouveau-nés allaités par des mères recevant de la cystéamine. Étant donné le risque de réactions indésirables graves que présente la cystéamine pour les nourrissons allaités, l'allaitement n'est pas recommandé.

Conclusion

Globalement, les résultats de l'évaluation de l'innocuité de Procysbi indiquent qu'au vu des bienfaits cliniques attendus du traitement, son utilisation à court terme et à long terme est raisonnablement bien tolérée. Étant donné le profil d'innocuité bien connu de la cystéamine à libération immédiate, aucun problème d'innocuité inattendu n'a été relevé à ce jour. Les événements indésirables touchaient principalement le système gastro-intestinal. Les événements indésirables gastro-intestinaux que sont les vomissements et la diarrhée sont des facteurs importants sur le plan de l'innocuité qu'il convient de surveiller étant donné que les patients atteints d'une cystinose au stade avancé sont amenés à contracter un syndrome de Fanconi sous-jacent, caractérisé par une polyurie, une hypokaliémie, une hypocalcémie et une hypophosphatémie. Les vomissements et les diarrhées à répétition risquent donc de perturber davantage l'équilibre hydrique et électrolytique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Procysbi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.