Sommaire des motifs de décision portant sur Ocrevus
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ocrevus est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Ocrevus
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Ocrevus
Mise à jour : 2024-02-23
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Ocrevus, un produit dont l’ingrédient médicinal est ocrélizumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
DIN 02467224 – 30 mg/ml, ocrélizumab, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 272206 |
2023-02-09 |
Délivrance d’un AC 2023-08-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 263006 |
2022-03-31 |
Lettre d’annulation reçue 2023-02-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l’efficacité. Un certain nombre de problèmes ont été relevés lors de l'examen de la présentation. Le promoteur a annulé la présentation avant que Santé Canada ne termine l'examen. |
SPDN Nº 266929 |
2022-08-12 |
Délivrance d’un AC 2023-01-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 238774 |
2020-04-24 |
Délivrance d’un AC 2021-04-01 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l’introduction d’une durée de perfusion alternative plus courte (2 heures) pour la deuxième dose et les doses subséquentes d’Ocrevus, chez les patients atteints de sclérose en plaques qui n’ont pas eu de réaction grave liée à la perfusion lors d’une perfusion antérieure d’ocrélizumab. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 234659 |
2019-12-20 |
Délivrance d’un AC 2020-07-31 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un site de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº236896 |
2020-03-05 |
Délivrance d’une LNO 2020-06-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº236853 |
2020-03-06 |
Délivrance d’une LNO 2020-06-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº226000 |
2019-03-22 |
Délivrance d’une LNO 2019-07-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles (essais en cours de fabrication et/ou critères d'acceptation) appliqués pendant le procédé de fabrication du produit médicamenteux ou relativement aux produits intermédiaires. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 215767 |
2018-04-27 |
Délivrance d’un AC 2019-04-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
PM Nº 216281 |
2018-05-14
|
Délivrance d’une LNO 2018-06-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 213383 |
2018-02-02 |
Délivrance d’une LNO 2018-04-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de prolonger la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 197969 |
2016-08-29 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2018-02-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Ocrevus est indiqué pour la prise en charge des patients adultes atteints de sclérose en plaques progressive primaire (SPPP) au stade précoce, définie par la durée de la maladie et le degré d’invalidité, conjointement à des résultats d’imagerie caractéristiques d’une activité inflammatoire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02467224) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2017-09-21 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 198094 |
2016-09-16 |
Délivrance d’un AC 2017-08-14 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ocrevus
SMD émis le : 2017-10-19
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Ocrevus.
Ocrélizumab
30 mg/mL, solution, voie intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02467224
Hoffmann-La Roche Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 198094
Le 14 août 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann-La Roche Ltée. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Ocrevus.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Ocrevus est considéré comme favorable pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) évolutive, définie par des caractéristiques cliniques et des résultats d'imagerie.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Ocrevus est un immunomodulateur sélectif, un anticorps monoclonal humanisé recombinant ciblant sélectivement les lymphocytes B exprimant CD20. Ocrevus a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) présentant une maladie évolutive établie en fonction des caractéristiques cliniques et des résultats d'imagerie.
Le traitement par Ocrevus doit être instauré et supervisé par des neurologues qui possèdent de l'expérience dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques et qui ont entièrement pris connaissance du profil d'efficacité et d'innocuité d'Ocrevus.
Une prémédication particulière doit être administrée avant l'injection d'Ocrevus. De plus, les ressources nécessaires pour le traitement des réactions d'hypersensibilité et des réactions anaphylactiques doivent être accessibles sur-le-champ. Les patients traités par Ocrevus doivent être informés des risques associés à Ocrevus.
Ocrevus est contre-indiqué chez les patients :
- qui présentent une hypersensibilité au médicament ou à l'un des ingrédients de sa formulation, notamment les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant;
- qui ont des antécédents de réactions potentiellement mortelles à la perfusion d'Ocrevus;
- qui ont des antécédents de réactions potentiellement mortelles à la perfusion d'Ocrevus;
- qui sont atteints d'infections actives graves;
- qui ont ou ont eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée.
L'innocuité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été étudiées chez les patients ≥ 65 ans, les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Ocrevus a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Ocrevus (ocrélizumab à 30 mg/mL) se présente sous forme de solution stérile sans agent de conservation, dans une fiole en verre à usage unique. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acétate de sodium, du α,α-tréhalose dihydraté, du polysorbate 20, de l'acide acétique glacial et de l'eau pour injections.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Ocrevus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Ocrevus a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Ocrevus a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) présentant une maladie évolutive établie en fonction des caractéristiques cliniques et des résultats d'imagerie.
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune et neurodégénérative chronique du système nerveux central (SNC) qui se caractérise par de l'inflammation, de la démyélinisation et une perte neuronale. La sclérose en plaques touche environ 2,5 millions de personnes à l'échelle mondiale et constitue la principale cause d'incapacité neurologique chez les jeunes adultes. Elle est habituellement diagnostiquée chez des personnes âgées de 20 à 40 ans et touche deux fois plus de femmes que d'hommes. La sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) est la présentation clinique la plus fréquente de la maladie. Les patients atteints de SPRR connaissent des épisodes discrets de dysfonctionnement neurologique qui se manifestent par de multiples symptômes associés à la sclérose en plaques, notamment de la douleur chronique, de la faiblesse, une hypertonie spastique, une perte sensorielle, une perte visuelle, de la dépression, de la fatigue et un déséquilibre. Au début de l'évolution de la maladie (dans la phase SEPR), les symptômes physiques des poussées tendent à complètement disparaître pendant la période de rémission qui suit la crise. Toutefois, l'inflammation du SNC qui survient lors des poussées cliniques dans la phase SEPR entraîne des lésions cérébrales durables qui prédisposent le patient à une incapacité à long terme.
Parmi les traitements couramment utilisés contre la SEPR figurent l'interféron bêta (IFN β) (Avonex, Rebif, Betaseron et Plegridy) et l'acétate de glatiramère (Copaxone). Parmi les autres médicaments modifiant la maladie qui sont autorisés au Canada pour le traitement de la SEPR figurent le diméthylfumarate (Tecfidera), le fingolimod (Gilenya), le tériflunomide (Aubagio), le natalizumab (Tysabri), l'alemtuzumab (Lemtrada) et le daclizumab bêta (Zinbryta).
Ocrevus (ocrélizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant ciblant sélectivement les lymphocytes B exprimant CD20. Les mécanismes précis par lesquels l'ocrélizumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans la sclérose en plaques ne sont pas encore entièrement élucidés, mais on présume qu'ils font intervenir une immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction des lymphocytes B CD20+.
Ocrevus s'est révélé efficace chez les adultes atteints de SEPR. L'autorisation de mise en marché d'Ocrevus est fondée sur des données d'efficacité et d'innocuité tirées de deux études (WA21092 et WA21093) de 96 semaines, de méthodologie identique, menées à répartition aléatoire, à double insu, avec double placebo et contrôlées par médicament actif. Le comparateur actif utilisé dans les deux études était Rebif (interféron bêta-1a). Le paramètre d'évaluation principal des deux études était le taux annualisé de poussées. Les mesures d'évaluation étaient la proportion de patients ayant une progression confirmée de l'invalidité, le nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium (Gd) en T1 aux examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) les semaines 24, 48 et 96, de même que les lésions hyperintenses nouvelles ou en expansion en T2 aux examens d'IRM.
Le paramètre primaire a été atteint dans les deux études. Par rapport à Rebif, Ocrevus a réduit le TAR de 46 % dans le cadre de l'étude WA21092 (ratio de taux [RT] = 0,536, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,400, 0,719, p < 0,0001) et de 47 % dans le cadre de l'étude WA21093 (RT = 0,532, IC à 95 % : 0,397, 0,714, p < 0,0001).
Les principaux problèmes d'innocuité associés à l'utilisation d'Ocrevus chez des patients atteints de SPRR comprennent les réactions liées à la perfusion, les infections et les cancers.
Les réactions liées à la perfusion, qui ont été les effets indésirables les plus courants, se sont produites plus fréquemment dans le groupe recevant Ocrevus (34 %) que dans celui recevant Rebif (10 %). Les réactions à la perfusion n'ont entraîné aucun décès, mais ont été graves chez 0,3 % des patients atteints de SP traités par Ocrevus et ont, dans certains cas, nécessité une hospitalisation. Le risque de réactions liées à la perfusion et les recommandations de prise en charge de celles-ci sont présentés dans les sections Mises en garde et précautions ainsi que Posologie et administration de la monographie de produit de mise. Il est recommandé d'administrer une prémédication particulière avant chaque perfusion d'Ocrevus.
La proportion de patients qui ont subi des infections était plus élevée dans le groupe recevant Ocrevus (58 %) que dans celui recevant Rebif (52 %). Ocrevus a augmenté le risque d'infections des voies respiratoires supérieures, d'infections des voies respiratoires inférieures et d'infections liées à l'herpès.
Des infections mortelles sont survenues au cours des études cliniques chez des patients traités par Ocrevus et d'autres anticorps anti-CD20. En particulier, des essais cliniques portant sur l'utilisation d'Ocrevus dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PAR), du lupus érythémateux disséminé (LED) et de la néphrite lupique ont été abandonnés en raison d'une augmentation de l'incidence des infections graves et opportunistes, ainsi que du manque d'efficacité. Aucune infection mortelle n'a été déclarée dans les groupes placebo; cependant, parmi les patients traités par Ocrevus qui ont subi de graves infections, 6 % (6/93), 17 % (8/46) et 67 % (2/3) des patients sont décédés par suite d'infections graves ou opportunistes dans le cadre des essais cliniques portant sur la PAR, le LED et la néphrite lupique.
La mort par suite d'infections graves est un problème associé au traitement de déplétion des lymphocytes B. Par conséquent, Ocrevus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B, les patients atteints d'infections actives graves et les patients qui ont ou ont eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée.
Une réactivation du virus de l'hépatite B, ayant donné lieu dans certains cas à une hépatite fulminante, à une insuffisance hépatique et à un décès, de même qu'à une leucoencéphalopathie multifocale progressive, qui est une infection virale opportuniste du cerveau, a été signalée chez des patients recevant des anticorps anti-CD20.
Ocrevus peut être associé à un risque accru de cancer. Le cancer du sein s'est développé chez deux patientes (0,4 %) recevant Ocrevus, alors qu'aucun cas de cancer du sein n'a été signalé dans le groupe recevant Rebif. Cette information a été ajoutée dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Ocrevus.
D'autres problèmes d'innocuité comprennent la dépression, les événements cardiovasculaires, les événements hépatiques, biliaires ou pancréatiques, la neutropénie et la diminution du taux sérique d'immunoglobulines.
Les données sur l'exposition à long terme ne permettent pas une évaluation suffisante des risques de cancer, de troubles cardiovasculaires et d'infections rares, telle la leucoencéphalopathie multifocale progressive. En outre, le risque de résultats négatifs dans les cas de grossesse n'a pas été bien caractérisé.
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d'Ocrevus, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?). Ces engagements comprennent (sans s'y limiter) la surveillance étroite de tous les effets indésirables graves se produisant au cours des essais cliniques et dans le cadre des activités de pharmacovigilance, ainsi que la réalisation de deux études de post-commercialisation sur l'innocuité qui visent à évaluer l'utilisation d'Ocrevus pendant la grossesse.
Hoffmann-La Roche Ltée. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ocrevus. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Le promoteur s'est engagé à fournir après l'autorisation un PGR révisé pour le Canada qui concorde avec les renseignements de la monographie de produit canadienne révisée, les engagements post-autorisation applicables auprès de Santé Canada et la mise à jour du statut international d'Ocrevus.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé, Ocrevus, a été accepté.
Dans l'ensemble, on estimait que les avantages du traitement avec Ocrevus chez les patients atteints de SEPR l'emportaient sur les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Ocrevus présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée, s'il y a lieu. La monographie de produit d'Ocrevus comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Ocrevus?
Étapes importantes de la présentation: Ocrevus
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2016-05-25 |
Dépôt de la présentation : | 2016-09-16 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-10-18 |
Examen | |
Évaluation sur place : | 2017-01-30 - 2017-02-03 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2017-08-10 |
Évaluation clinique terminée : | 2017-08-10 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-08-04 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-08-14 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2017-08-14 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Ocrevus est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d'Ocrevus, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- Conformément à la réglementation canadienne, signaler à Santé Canada tout événement indésirable grave (EIG) survenant après l'autorisation de mise en marché au Canada, dans le cadre de l'ensemble des essais cliniques portant sur Ocrevus. Ces EIG devraient comprennent, sans toutefois s'y limiter, ceux qui suivent : cancers (p. ex. cancer du sein), infections graves ou opportunistes, réactivation du virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, réactions liées à la perfusion, réactions d'hypersensibilité, dépression et suicide, protrusion des disques intervertébraux, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique, taux accru d'amylase ou de lipase, diminution du taux de globules blancs/neutropénie et réduction du taux sérique d'immunoglobulines. En outre, il faut soumettre les EIG de la classe des anti-CD20 tels que les réactions mucocutanées (nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson) ainsi que les événements cardiovasculaires et toute autre manifestation pertinente.
- Fournir à Santé Canada tous les rapports et échanges relatifs aux engagements post-approbation provenant des grandes autorités réglementaires (p. ex. Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis, l'European Medicines Agency [EMA], la Therapeutic Goods Administration [TGA] d'Australie, etc.), y compris les déclarations cliniques et non cliniques.
- Fournir à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPP) et des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) concernant Ocrevus tous les six mois pour les trois premières années, puis chaque année par la suite (sur demande). Chaque RPP et chaque RPEAR doit comprendre une analyse de tous les effets indésirables au médicament conformément au plan de pharmacovigilance, une analyse des effets immunosuppresseurs accrus (infections, infections opportunistes, etc.) liés à l'utilisation concomitante d'autres médicaments immunosuppresseurs ainsi que des mises à jour sur l'innocuité de tous les essais cliniques en cours qui portent sur Ocrevus.
- Soumettre à Santé Canada un plan canadien de gestion des risques révisé qui :
- reflète l'étiquetage canadien révisé pour Ocrevus, les engagements post-approbation face à Santé Canada et le statut international;
- comprend un volet spécifique pour évaluer l'utilisation et l'innocuité du médicament chez les patients âgés de l'étude sur l'innocuité post-autorisation (PASS) proposée dans le cadre du plan de pharmacovigilance.
- Fournir à Santé Canada des rapports réguliers sur l'innocuité provenant d'un registre planifié des grossesses à fournir à la FDA.
- Fournir des copies des programmes et du matériel éducatifs destinés aux professionnels de la santé que le Conseil consultatif de la publicité pharmaceutique (CCPP) a approuvés, cela à des fins d'examen par Santé Canada, lorsque ces documents sont disponibles.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal d'Ocrevus, l'ocrélizumab, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant ciblant sélectivement les lymphocytes B exprimant CD20. Les mécanismes précis par lesquels l'ocrélizumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans la sclérose en plaques (SP) ne sont pas encore entièrement élucidés, mais on présume qu'ils font intervenir une immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction des lymphocytes B exprimant CD20. Après sa liaison à la surface cellulaire, l'ocrélizumab entraîne une déplétion sélective des lymphocytes B exprimant CD20 par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, par cytotoxicité dépendante du complément et par apoptose.
Les données pharmacologiques cliniques incluses comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez des patients atteints de la dystrophie musculaire. Aucune étude de pharmacologie clinique spécialisée n'a été réalisée chez des sujets sains. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Ocrevus pour l'indication précisée.
On utilise les lymphocytes B CD19+ pour établir les numérations de lymphocytes B, puisque la présence d'Ocrevus interfère avec la reconnaissance de CD20 lors du dosage. Le traitement par Ocrevus entraîne une déplétion des lymphocytes B CD19+ dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement. Dans les études de phase III, entre chaque dose d'Ocrevus, jusqu'à 5 % des patients affichaient une reconstitution des lymphocytes B supérieure à limite inférieure de la normale (LIN) ou à la valeur initiale dans au moins une mesure. Le délai médian précédant la reconstitution des lymphocytes B (retour à la valeur initiale des numérations ou à la LIN, selon la première de ces éventualités) a été de 72 semaines (intervalle de 27 à 175 semaines). Chez 90 % des patients, une reconstitution de leurs lymphocytes B à la LIN ou à la valeur initiale a été observée environ deux ans et demi après la dernière perfusion.
La pharmacocinétique de l'ocrélizumab dans les études sur la SP a été décrite au moyen d'un modèle à deux compartiments avec clairance en fonction du temps.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Ocrevus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Ocrevus a été évaluée dans le cadre de deux études (WA21092 et WA21093) de 96 semaines, de méthodologie identique, à double insu, à répartition aléatoire, avec double placebo et contrôlées par médicament actif menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente. La dose d'Ocrevus était de 600 mg à prendre toutes les 24 semaines. Le traitement initial a été administré en deux perfusions intraveineuses de 300 mg administrées chacune à deux semaines d'intervalle, et les doses suivantes ont été administrées en une seule perfusion intraveineuse de 600 mg. Les doses de placebo ont été injectées par voie sous-cutanée trois fois par semaine. La dose de Rebif (interféron bêta-1a), le médicament de comparaison actif, était de 44 µg et était injectée par voie sous-cutanée trois fois par semaine; le placebo a été administré en perfusion intraveineuse toutes les 24 semaines. Les deux études comprenaient des patients qui avaient connu au moins une poussée dans l'année précédente, ou deux poussées dans les deux années précédentes, et avaient un sur l'échelle étendue d'incapacité EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,5. Les patients atteints de formes progressives primaires de sclérose en plaques étaient exclus. Les évaluations neurologiques étaient effectuées toutes les 12 semaines ainsi qu'à chaque rechute soupçonnée. Les examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau ont été réalisés au début de l'étude de même qu'aux semaines 24, 48 et 96.
Selon les deux études, l'âge moyen des patients était de 37 ans, la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic de SP était de 4 ans, le score moyen sur l'échelle EDSS était de 2,8 et le nombre moyen de poussées dans l'année précédente était de 1,3.
Le paramètre d'évaluation principal des études WA21092 et WA21093 était le taux annualisé de poussées. Les mesures d'évaluation étaient la proportion de patients ayant une progression confirmée de l'invalidité, le nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium (Gd) en T1 aux examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) les semaines 24, 48 et 96, de même que les lésions hyperintenses nouvelles ou en expansion en T2 aux examens d'IRM. La progression de l'invalidité a été définie comme une augmentation, attribuable à la sclérose en plaques, de 1 point ou plus d'un score EDSS initial de 5,5 ou moins, ou de 0,5 point ou plus d'un score EDSS initial supérieur à 5,5. La progression de l'invalidité a été considérée comme confirmée si l'augmentation du score EDSS était confirmée à une visite régulière planifiée 12 semaines après le rapport initial de l'aggravation neurologique.
Le paramètre primaire a été atteint dans les deux études. Par rapport à Rebif, Ocrevus a réduit le TAR de 46 % dans le cadre de l'étude WA21092 (ratio de taux [RT] = 0,536, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,400, 0,719, p < 0,0001) et de 47 % dans le cadre de l'étude WA21093 (RT = 0,532, IC à 95 % : 0,397, 0,714, p < 0,0001).
Pour ce qui est du paramètre secondaire de progression de l'incapacité confirmée sur 12 semaines, mesuré par l'augmentation du score EDSS dans la population regroupée des études WA21092 et WA21093, le rapport des risques d'Ocrevus/Rebif était de 0,60 (IC à 95 % : 0,45, 0,81), ce qui indique que Ocrevus a réduit significativement le risque de progression de l'incapacité de 40 % (p = 0,0006), par rapport à Rebif.
Pour ce qui est des paramètres de l'IRM, Ocrevus a significativement réduit de 77 % (étude WA21092) et de 83 % (étude WA21093) le nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement croissantes, comparativement à Rebif : RT = 0,229 (IC à 95 % : 0,174, 0,3, p < 0,0001) et RT = 0,171 (IC à 95 % : 0,130, 0,225, p < 0,0001), respectivement.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Ocrevus a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Ocrevus (ocrélizumab) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) évolutive (activité clinique et subclinique de la maladie).
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Ocrevus (ocrélizumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente (SPRR) évolutive, définie par des caractéristiques cliniques et des résultats d'imagerie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ocrevus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques
Innocuité clinique
L'innocuité d'Ocrevus a fait l'objet d'une évaluation chez 1 311 patients participant à plusieurs études cliniques portant sur la sclérose en plaques, dont 825 patients atteints de SEPR dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés par comparateur (études WA21092 et WA21093, décrites dans la section Efficacité clinique).
Les principaux problèmes d'innocuité associés à l'utilisation de mise en RMR les patients comprennent des réactions liées à la perfusion, les infections et les cancers.
Les réactions liées à la perfusion, qui ont été les effets indésirables les plus courants, se sont produites plus fréquemment dans le groupe recevant Ocrevus (34 %) que dans celui recevant Rebif (10 %). Deux réactions graves liées à la perfusion (une dans le groupe recevant Ocrevus et l'autre dans le groupe recevant Rebif) ont été signalées. Aucune réaction liée à la perfusion n'a été mortelle. Plusieurs réactions potentiellement anaphylactiques (p. ex. collapsus circulatoire, pré-insuffisance rénale, asthme, dyspnée et prurit allergique) ont été observées dans le groupe recevant Ocrevus.
La proportion de patients qui ont subi des infections était plus élevée dans le groupe recevant Ocrevus (58 %) que dans celui recevant Rebif (52 %), principalement des infections des voies respiratoires supérieures (15 % c. 11 %), y compris la rhinopharyngite (15 % c. à 10 %). Il y a eu 2 infections (0,2 %) de grade 4 dans le groupe recevant Ocrevus mais aucune dans le groupe recevant Rebif. Les infections opportunistes (p. ex. herpès et infections à Candida) se sont produites plus fréquemment dans le groupe recevant Ocrevus (7,0 %) que dans le groupe recevant Rebif (4,1 %).
En particulier, des essais cliniques portant sur l'utilisation d'Ocrevus chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PAR), de lupus érythémateux disséminé (LED) et de néphrite lupique ont été abandonnés en raison d'une augmentation de l'incidence des infections graves et opportunistes ainsi que du manque d'efficacité. Aucune infection mortelle n'a été déclarée dans les groupes placebo; cependant, parmi les patients traités qui ont subi de graves infections, 6 % (6/93), 17 % (8/46) et 67 % (2/3) des patients sont décédés par suite d'infections graves/d'infections opportunistes dans le cadre des essais cliniques portant sur la PAR, le LED et la néphrite lupique.
Ocrevus peut être associé à un risque accru de cancer. Le cancer du sein s'est développé chez deux patientes (0,4 %) recevant Ocrevus, alors qu'aucun cas de cancer du sein n'a été signalé dans le groupe recevant Rebif.
D'autres problèmes d'innocuité comprennent la dépression, les événements cardiovasculaires, les événements hépatiques, biliaires ou pancréatiques, la neutropénie et la diminution du taux sérique d'immunoglobulines.
Les données sur l'exposition à long terme ne permettent pas une évaluation suffisante des risques de cancers, de troubles cardiovasculaires et d'infections rares, telle la leucoencéphalopathie multifocale progressive, qui a été observée chez des patients recevant d'autres anticorps anti-CD20. En outre, le risque de résultats négatifs dans les cas de grossesse n'a pas été bien caractérisé.
La monographie de produit approuvée d'Ocrevus présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ocrevus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme de toxicologie comprenait un nombre total de 13 études conçues pour évaluer et caractériser le profil d'innocuité non clinique de l'ocrélizumab, l'ingrédient médicinal contenu dans Ocrevus. Le modèle recourant au macaque de Buffon a été considéré comme le plus approprié pour mener des études sur l'innocuité non clinique, car on sait que l'ocrélizumab se lie seulement aux lymphocytes CD20 humains et non humains de primates.
Aucune étude sur la génotoxicité, la mutagénicité et la carcinogénicité n'a été réalisée (conforme à la ligne directrice S6 de l'International Council for Harmonisation [ICH] concernant les médicaments biologiques).
L'ocrélizumab a été administré à des macaques de Buffon au moyen d'injections intraveineuses à des doses allant de 0 à 100 mg/kg et à des schémas posologiques variant de toutes les semaines à toutes les deux ou trois semaines, cela pendant une période pouvant aller jusqu'à 24 semaines.
Aucun effet sur les organes reproducteurs n'a été observé chez des singes mâles ayant reçu l'ocrélizumab par injection intraveineuse (trois doses d'attaque de 15 ou 75 mg/kg, suivies de doses hebdomadaires de 20 ou de 100 mg/kg) pendant 8 semaines.
Après l'administration d'Ocrevus par voie intraveineuse à des guenons gravides pendant l'organogenèse (doses d'attaque de 15 ou de 75 mg/kg les 20e, 21e et 22e jours de la gestation, suivies de doses hebdomadaires de 20 ou de 100 mg/kg), une déplétion des lymphocytes B dans les tissus lymphoïdes (rate et ganglions lymphatiques) a été observée chez les fœtus aux deux doses.
L'administration d'Ocrevus par voie intraveineuse (trois doses d'attaque quotidiennes de 15 ou de 75 mg/kg, suivies de doses hebdomadaires de 20 ou de 100 mg/kg) à des guenons gravides pendant toute la période de l'organogenèse et pendant la période néonatale a entraîné deux morts périnatales (certaines étant associées à des infections bactériennes), une néphrotoxicité (glomérulopathie et inflammation), la formation de follicules lymphoïdes dans la moelle osseuse et de graves baisses du taux de lymphocytes B circulants chez les nouveau-nés. La cause de la mortalité néonatale a été consignée comme incertaine; toutefois, des infections bactériennes ont été décelées chez les deux nouveau-nés touchés.
L'ocrélizumab a été excrété dans le lait des guenons auxquelles il avait été administré. L'immunoglobuline G (IgG) humaine est excrétée dans le lait humain; cependant, le risque d'absorption de l'ocrélizumab entraînant une déplétion en lymphocytes B chez le nourrisson est inconnu.
La monographie de produit d'Ocrevus présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Ocrevus, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ocrevus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'ocrélizumab, l'ingrédient médicinal d'Ocrevus, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant à base d'immunoglobuline G1 (IgG1) qui cible sélectivement les lymphocytes B exprimant CD20. Il s'agit d'un anticorps à base d'IgG1 humaine comprenant des séquences de sous-groupes à chaînes lourdes VHIII et à chaînes légères VκI. L'anticorps recombinant se compose de deux chaînes légères identiques à 213 résidus et de deux chaînes lourdes identiques à 451 ou 452 résidus.
In vitro, la liaison entre l'ocrélizumab et le lymphocyte CD20 à la surface des cellules cibles induit des mécanismes à médiation immunitaire, notamment une phagocytose à médiation cellulaire dépendant des anticorps, une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps, une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant du complément et l'apoptose. In vivo, l'ocrélizumab entraîne de manière sélective et efficace la déplétion des lymphocytes B CD20+, probablement par l'intermédiaire d'un ou de plusieurs des mécanismes susmentionnés.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L'ocrélizumab a été mis au point en utilisant une approche de gestion du risque de qualité en vue d'établir une stratégie complète de contrôle fondé sur les risques.
Les propriétés physicochimiques, biologiques et immunologiques de l'ocrélizumab ont fait l'objet d'une caractérisation complète et sa pureté a été confirmée à l'aide de méthodes sélectionnées, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les caractéristiques de qualité essentielles de l'ocrélizumab ont été déterminées au moyen de l'évaluation de l'impact potentiel des caractéristiques de qualité sur sa bioactivité, sa pharmacocinétique, son immunogénicité et son innocuité, à l'aide d'une procédure de classement et de filtrage des risques.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance pharmaceutique, l'ocrélizumab, est produite par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à l'aide d'un système d'expression en cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'ocrélizumab est extrait par centrifugation et filtration d'une récolte de liquide de culture cellulaire, puis soumis à une série d'étapes de purification ainsi que d'inactivation et d'élimination virale.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique (Ocrevus) comprend la décongélation et le mélange de la substance pharmaceutique, la filtration stérile, le remplissage et la pose d'un opercule, suivis d'une inspection visuelle et de la vérification de l'intégrité de l'étanchéité du contenant. Le fabricant a prouvé la capacité de l'usine de fabrication du produit pharmaceutique à générer systématiquement un produit pharmaceutique de qualité acceptable.
Ocrevus est fourni dans une fiole à usage unique contenant 10 mL d'une solution stérile sans agent de conservation, claire ou jaune pâle à légèrement opalescente et incolore ou légèrement ambrée de 30 mg/mL à diluer pour la perfusion intraveineuse. Chaque fiole d'Ocrevus contient au total 300 mg d'ocrélizumab. Les ingrédients non médicinaux incluent l'acide acétique glacial, le α,α-tréhalose dihydraté, le polysorbate 20, l'acétate de sodium et l'eau pour injections.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés par rapport à une norme de référence appropriée pour vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Trois lots du produit pharmaceutique ont été remis à Santé Canada à des fins d'évaluation sur place de la puissance, de la pureté et de la consistance du produit. Les résultats des tests, qui se situaient dans les intervalles de spécification du fabricant, ont été jugés acceptables.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 18 mois est jugée acceptable lorsque le produit est conservé entre 2 et 8 °C et à l'abri de la lumière et du gel.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
L'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance pharmaceutique a fait l'objet d'une exemption car une évaluation sur place avait récemment été effectuée relativement à une autre substance pharmaceutique dont le procédé de fabrication est semblable à celui d'Ocrevus.
Une visite des installations de fabrication et une analyse du produit pharmaceutique ont été réalisées et jugées satisfaisantes.
Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.