Sommaire des motifs de décision portant sur Vosevi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vosevi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Vosevi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Vosevi
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Vosevi, un produit dont les ingrédients médicinaux sont sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprévir. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DIN):
- DIN 02467542- 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprévir, comprimé, voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
SPDN Nº 251011 | 2021-03-25 | Délivrance d'un AC 2021-10-08 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de modifier les spécifications des critères d'essai et d'acceptation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 247191 | 2021-02-17 | Délivrance d'un AC 2021-05-21 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP avec des informations relatives au syndrome de Stevens-Johnson (SJS). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 245142 | 2020-12-22 | Délivrance d'un AC 2021-04-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada, du 2020-10-26, demandant des modifications liées au risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2021-01-27 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les produits contenant du sofosbuvir (Évaluation du risque potentiel de réactions indésirables cutanées graves). |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2020-12-02 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les produits antiviraux à action directe contenant un inhibiteur de protéase (Évaluation des risques potentiels de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique). |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2020-05-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour les produits contenant du sofosbuvir lié aux effets indésirables cutanés (de la peau) graves (SCAR). |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2020-04-02 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque d'apparition ou de récidive d'un cancer du foie appelé carcinome hépatocellulaire). |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2020-02-17 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque d'anomalies du taux de sucre dans le sang [dysglycémie]). |
SPDN Nº 224937 | 2019-02-21 | Délivrance d'un AC 2020-01-28 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec des informations relatives aux patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) et souffrant d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications ont été effectuées aux parties II (Information Scientifiques) et III (Renseignements pour les patients sur les médicaments). Un AC a été délivré. |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2019-12-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Vosevi lié à l'insuffisance hépatique (défaillance du foie) et à la décompensation hépatique (aggravation de la fonction hépatique). |
PM Nº 226105 | 2019-03-25 | Délivrance d'une LNO 2019-07-02 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 212716 | 2018-01-10 | Délivrance d'une LNO 2018-04-18 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Interactions médicamenteuses de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02467542) | Sans objet | Date de la première vente : 2017-09-18 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 202324 | 2017-01-27 | Délivrance d'un AC 2017-08-16 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vosevi
SMD émis le : 2017-10-17
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Vosevi.
400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprévir, comprimé, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02467542
Gilead Sciences Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 202324
Le 16 août 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Gilead Sciences Canada, Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Vosevi.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après examiné des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Vosevi est considéré comme étant favorable pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée infectés par :
- le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A);
- le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Vosevi, une association à dose fixe de trois agents antiviraux, a été autorisé pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients adultes qui ne sont pas atteints de cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée, infectés par :
- le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A);
- le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.
Les taux de réponse observés chez les patients âgés de 65 ans et plus ont été semblables à ceux des patients plus jeunes, dans tous les groupes de traitement. Vosevi peut donc être administré aux patients gériatriques.
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies.
Vosevi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit. Les médicaments qui sont contre-indiqués avec Vosevi sont énumérés dans la monographie de produit de Vosevi.
Vosevi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Vosevi (400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprévir) se présente sous forme de comprimé. En plus des ingrédients médicinaux, chaque comprimé contient de la cellulose microcristalline, de la copovidone, du croscarmellose sodique, du dioxyde de silicone colloïdal, du lactose monohydraté et du stéarate de magnésium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane, de l'oxyde de fer jaune, de l'oxyde de fer rouge, du polyéthylèneglycol, du talc et du tétraoxyde de fer.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Vosevi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Vosevi a un profil avantages-risques favorable pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée infectés par :
- le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A);
- le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.
L'hépatite C chronique représente une affection grave, potentiellement mortelle, en particulier pour les patients atteints de fibrose avancée, de cirrhose ou de manifestations extra-hépatiques de leur infection. Les personnes atteintes d'une cirrhose associée au VHC continuent de courir un risque de cancer du foie, même après la guérison, et doivent faire l'objet d'une surveillance tout au long de leur vie. Le traitement précoce de l'infection élimine ce risque.
Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) s'est révélé efficace chez les patients adultes atteints d'une infection chronique par le VHC. L'autorisation de mise en marché est fondée sur deux études cliniques multicentriques de phase III à répartition aléatoire. Une étude multicentrique à répartition aléatoire et contrôlée par placebo a été menée chez des patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par un inhibiteur de la NS5A. Dans la seconde étude clinique, l'association sofosbuvir/velpatasvir a été utilisée comme comparateur actif chez des patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par un agent antiviral à action directe sans inhibiteur de la NS5A. Les données de ces études cliniques ont fourni la preuve de l'efficacité et de l'innocuité de Vosevi chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée infectés par
(a) le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la NS5A; ou
(b) le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.
Vosevi a été évalué au moyen de la mesure des taux de réponse virologique soutenue à la visite de suivi de la semaine 12 (RVS12). Une réponse antivirale soutenue et des taux de guérison élevés ont été observés. Le taux de RVS12 chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de la NS5A présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6, accompagnée de cirrhose compensée ou sans cirrhose, était de 96 %. Le taux de RVS12 chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de la NS5A présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 4, accompagnée de cirrhose compensée ou sans cirrhose, était de 98 %, tandis que le taux de RVS12 chez les patients recevant le comparateur actif (sofosbuvir/velpatasvir) était de 90 %.
Vosevi était bien toléré. Aucun effet indésirable grave significatif et aucun arrêt anticipé du traitement en raison d'effets indésirables n'ont été observés. Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu un traitement par Vosevi pendant 12 semaines étaient les céphalées (22 %), la fatigue (18 %), la diarrhée (13 %) et les nausées (12 %).
Une mise en garde concernant le potentiel de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été incluse dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Vosevi. Des cas de réactivation du VHB, y compris certains entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, ont été signalés pendant et (ou) après le traitement du VHC avec des antiviraux à action directe chez les patients coinfectés par le VHB.
Gilead Sciences Canada, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vosevi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Vosevi a été accepté.
Compte tenu des données fournies, Santé Canada considère que les avantages attendus de Vosevi dépassent les risques potentiels si le produit est utilisé comme indiqué dans les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Vosevi.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vosevi?
La présentation de drogue de Vosevi a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Les données probantes fournies démontrent que Vosevi constitue un traitement efficace pour les patients infectés par le VHC n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par un agent antiviral à action directe, une indication pour laquelle il n'existe actuellement aucun médicament commercialisé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Vosevi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2016-12-01 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2016-12-16 |
Approuvée par la Directrice, Bureau de la gastroentérologie, et des maladies infectieuses et virales : | 2017-01-18 |
Dépôt de la présentation : | 2017-01-27 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-02-17 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2017-07-07 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-07-27 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2017-08-15 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-08-15 |
Évaluation clinique terminée : | 2017-08-16 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le Directeur Général, Direction des produits thérapeutiques | 2017-08-16 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques avalisent l'utilisation de Vosevi pour l'indication précisée.
Au total, 15 études de phase I ont permis de caractériser la pharmacocinétique de Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [SOF/VEL/VOX]). La pharmacocinétique du SOF et du VEL a déjà été caractérisée dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle pour le produit pharmaceutique Epclusa; par conséquent, l'examen actuel s'est concentré sur la pharmacocinétique du VOX et de Vosevi.
Les valeurs de l'exposition systémique au VOX étaient supérieures de 299 % et de 500 % chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique modérée ou grave par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale; par conséquent, Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. L'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par le VHC indique que les sujets atteints d'une cirrhose compensée ont une exposition au VOX supérieure de 73 % à celle des sujets non cirrhotiques. Cette augmentation n'est pas jugée significative d'un point de vue clinique et aucun ajustement de la dose de VOX n'est nécessaire chez ces patients.
L'exposition systémique et la concentration plasmatique maximale du VOX étaient respectivement plus élevées d'environ 71 % et 45 % chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale grave comparativement aux sujets présentant une fonction rénale normale. Au vu de ces résultats, des ajustements posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ne sont pas justifiés.
Les trois ingrédients médicinaux (SOF, VEL et VOX) sont des substrats des transporteurs de médicaments P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein); VOX, et, dans une moindre mesure, VEL, sont également des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, un lent renouvellement métabolique du VEL par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 et un lent renouvellement métabolique du VOX principalement par le CYP3A4 ont été observés. Compte tenu de ces propriétés, Vosevi est contre-indiqué en présence d'inducteurs puissants de la glycoprotéine P et (ou) d'inducteurs modérés à puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4, tels que la rifampine, le millepertuis, la phénytoïne et le phénobarbital, qui entraîneraient une réduction de l'exposition à Vosevi et donc de son effet thérapeutique. L'administration concomitante de Vosevi avec de la rosuvastatine est contre-indiquée en raison de l'inhibition de la BCRP et de l'OATP1B1 par Vosevi, qui entraîne un risque accru de myopathie associée aux statines, y compris de rhabdomyolyse. L'administration concomitante de Vosevi avec le dabigatran étexilate est contre-indiquée en raison de l'inhibition de la P-gp par Vosevi, qui peut faire augmenter le risque de saignements associés au dabigatran étexilate. Une élévation de grade 3 du taux d'alanine aminotransférase (ALT) a été signalée chez un sujet sain recevant Vosevi en association avec de l'éthinylestradiol, ce qui laisse penser que l'administration concomitante de ces médicaments peut augmenter le risque d'élévation des taux d'ALT et que la surveillance des taux d'ALT peut être justifiée. L'administration de doses suprathérapeutiques de VOX (900 mg) n'a montré aucun effet sur l'intervalle QTc.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a été évaluée dans deux études de phase III (POLARIS-1 et POLARIS-4) chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 à 6, qui étaient non cirrhotiques ou avaient une cirrhose compensée et qui avaient déjà été traités par des antiviraux à action directe (AAD).
La réponse virologique soutenue définie comme un taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) à 12 semaines après l'arrêt du traitement (RVS12), était le critère d'évaluation principal pour déterminer le taux de guérison du VHC. Les valeurs sériques d'ARN du VHC ont été mesurées durant les études cliniques au moyen du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman VHC (version 2.0) avec une LIQ de 15 UI par mL.
L'étude POLARIS-1 était une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, visant à comparer 12 semaines de traitement par Vosevi à 12 semaines de traitement par placebo chez 415 patients ayant déjà reçu un AAD, qui présentaient une infection chronique par le VHC et qui avaient déjà été traités par un inhibiteur de la NS5A. Les résultats de l'étude sur le plan de l'efficacité ont montré que le groupe Vosevi a atteint le critère principal d'évaluation de l'efficacité, à savoir un taux de RVS12 qui était statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % (p < 0,001). Le taux de RVS12 du groupe Vosevi était de 96,2 % (253 patients sur 263; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 93,1 % à 98,2 %). Au total, 10 patients sur 263 (3,8 %) du groupe Vosevi n'ont pas atteint la RVS12. Un patient, infecté par le VHC de génotype 1a, a présenté un échec virologique sous traitement (échappement virologique) qui était cohérent avec une non-observance du traitement. Trois patients ont présenté une rechute déterminée quatre semaines après la cessation du traitement; tous étaient infectés par le VHC de génotype 3 et avaient une cirrhose. Trois autres patients (infectés par le VHC de génotype 1a, 3 ou 4, tous cirrhotiques) ont atteint la RVS quatre semaines après l'arrêt du traitement, mais présentaient une rechute à la visite de suivi 12 semaines après l'arrêt du traitement. Trois autres patients n'ont pas atteint la RVS12 (deux ont retiré leur consentement et un n'a pas été retrouvé pour le suivi).
Dans le groupe Vosevi, 78,8 % des patients présentaient des variants associés à la résistance (VAR) de la NS3 et (ou) de la NS5A au début de l'étude. Les VAR de la NS5A, qui étaient les VAR les plus courants chez les patients, tous génotypes confondus, ont été observés chez 75,4 % des patients. La présence de VAR au début de l'étude n'a pas eu d'effet sur le taux de RVS12 dans le groupe Vosevi, avec un taux de RVS12 de 97,1 % chez les patients présentant des VAR, comparativement à un taux de RVS12 de 97,7 % chez les patients sans VAR. Sur les 7 patients ayant eu un échec virologique, un a développé les VAR L31M et Y93H pendant le traitement; ce patient, infecté par le génotype 1a, présentait un échappement virologique à la fin du traitement et présentait des données pharmacocinétiques cohérentes avec la non-observance. Aucun VAR de la NS3, de la NS5A et de la NS5B n'est apparu chez les cinq patients ayant fait une rechute pour lesquels les données étaient disponibles.
La seconde étude (POLARIS-4) est une étude multicentrique ouverte de phase III à répartition aléatoire, visant à évaluer 12 semaines de traitement par Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) et 12 semaines de traitement par le sofosbuvir et le velpatasvir (SOF/VEL, nom de marque Epclusa) chez 333 patients ayant déjà reçu un AAD, qui présentaient une infection chronique par le VHC et qui avaient déjà reçu un traitement contre le VHC sans inhibiteur de la NS5A. Les patients dont l'exposition antérieure à un AAD se limitait à un inhibiteur de la protéase NS3/4A étaient exclus. Le taux de RVS12 du groupe Vosevi a été statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % de RVS12, au seuil de signification statistique de 0,025 (p < 0,001), tandis que le taux de RVS12 du groupe SOF/VEL n'a pas été statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % de RVS12, au seuil de signification statistique de 0,025. Les taux de RVS12 étaient les suivants :
- Groupe Vosevi : 97,8 % (IC à 95 % : de 94,5 % à 99,4 %) des patients (178 sur 182) ont atteint la RVS12.
- Groupe SOF/VEL : 90,1 % (IC à 95 % : de 84,1 % à 94,3 %) des patients (136 sur 151) ont atteint la RVS12.
Dans le groupe Vosevi, 4 patients sur 182 (2,2 %) n'ont pas atteint la RVS12. Sur ces 4 patients, un patient a fait une rechute et trois patients ont été classés dans la catégorie « Autre ». Les patients ont été classés dans la catégorie « Autre » parce qu'ils n'ont pas eu d'évaluation à 12 semaines après l'arrêt du traitement pour cause de décès (2 patients) ou parce qu'ils ne se sont pas présentés à la visite à 12 semaines après l'arrêt du traitement (3 patients). Dans le groupe Vosevi, un seul patient a présenté un échec virologique, ce qui empêchait toute analyse de sous-groupe significative. Dans le groupe SOF/VEL, 15 patients sur 151 (9,9 %) n'ont pas atteint la RVS12. Parmi ces 15 patients, un patient a présenté un échec virologique sous traitement (échappement virologique) à 8 semaines, et 14 patients ont fait une rechute. Sur les 14 patients ayant fait une rechute après 12 semaines de traitement par le SOF/VEL, 8 patients étaient infectés par le VHC de génotype 3, et 7 de ces sujets avaient également une cirrhose. Les 6 autres patients ayant fait une rechute étaient infectés par le VHC de génotype 1 (3 patients infectés par le génotype 1a et atteints de cirrhose, 2 patients infectés par le génotype 1a sans cirrhose, et 1 patient infecté par le génotype 1b sans cirrhose qui n'a reçu le traitement à l'étude que pendant 56 jours).
Les taux de RVS12 du groupe Vosevi étaient supérieurs à 93 % dans tous les sous-groupes clés, y compris ceux associés aux facteurs prédictifs négatifs traditionnels. Dans ce groupe de traitement, 46,2 % des patients avaient une cirrhose, et 97,6 % de ces patients (82 sur 84) ont atteint la RVS12. Les taux de RVS12 étaient également élevés indépendamment de l'exposition antérieure à un AAD. La majorité des patients avaient déjà été exposés au sofosbuvir (SOF) ou au SOF et au siméprévir (SMV), et les taux de RVS12 chez ces patients étaient respectivement de 97,0 % (129 patients sur 133) et de 95,8 % (23 patients sur 24). Dans l'ensemble, les taux de RVS12 du groupe SOF/VEL (90,1 %) étaient inférieurs à ceux observés dans le groupe Vosevi (97,3 %).
Sept des 15 patients du groupe SOF/VEL qui n'ont pas atteint la RVS12 étaient infectés par le VHC de génotype 3 et avaient une cirrhose; le taux de RVS12 de ce groupe était de 76,7 % (23 patients sur 30). Dans le groupe Vosevi, 96,8 % des patients (30 sur 31) infectés par le VHC de génotype 3 et souffrant d'une cirrhose ont atteint la RVS12. Les taux de RVS12, dans l'ensemble et pour la plupart des sous-groupes, étaient plus élevés après 12 semaines de traitement par Vosevi qu'après 12 semaines de traitement par l'association SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, les taux de RVS12 étaient respectivement de 98,1 % et 88,6 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b, les taux de RVS12 étaient respectivement de 95,8 % et 95,5 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, les taux de RVS12 étaient respectivement de 100,0 % et 97,0 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3, les taux de RVS12 étaient respectivement de 96,3 % et 84,6 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients cirrhotiques, le taux de RVS12 était également plus élevé dans le groupe Vosevi que dans le groupe SOF/VEL (97,6 % par rapport à 85,5 %). En ce qui concerne les patients infectés par le VHC de génotype 4, les 19 patients du groupe Vosevi ont tous atteint la RVS12.
Les VAR présents au début de l'étude n'ont pas eu d'effet sur la RVS12 chez les patients des groupes Vosevi ou SOF/VEL. Le seul patient du groupe Vosevi ayant fait une rechute ne présentait pas de VAR apparu en cours de traitement, ce qui est cohérent avec le fait que le schéma thérapeutique présente une barrière élevée à la résistance. Toutefois, 10 des 14 patients ayant fait une rechute dans le groupe SOF/VEL présentaient des VAR apparus en cours de traitement; tous présentaient des variants de la NS5A à la position Y93. Ces résultats démontrent la contribution du VOX au schéma thérapeutique puissant à base de SOF/VEL pendant 12 semaines de traitement chez les patients ayant déjà reçu un AAD qui n'avaient jamais reçu de traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indication
La présentation de drogue nouvelle relative à Vosevi a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) est indiqué pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée et qui ont connu un échec lors d'un traitement antérieur par un antiviral à action directe (AAD) contre le VHC.
Compte tenu de l'examen des données présentées, l'indication suivante a été recommandée :
- Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) est indiqué pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée infectés par :
- le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la NS5A;
- le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Vosevi a été principalement évaluée dans les deux études pivots de phase III POLARIS-1 et POLARIS-4, décrites dans la section Efficacité clinique. Le profil d'innocuité de Vosevi a été établi chez des patients infectés par le VHC sans cirrhose ou présentant une cirrhose compensée.
Dans l'étude POLARIS-1, le traitement par Vosevi pendant 12 semaines a été généralement bien toléré. Un pourcentage plus élevé de patients du groupe Vosevi a présenté des effets indésirables (78,3 %, 206 sur 263) par rapport au groupe placebo (70,4 %, 107 sur 152). Les effets indésirables les plus courants (> 10 % des patients) étaient les céphalées, la fatigue, la diarrhée et les nausées. La plupart des effets indésirables étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 1,9 % des patients (5 sur 263) du groupe Vosevi et chez 2,6 % des patients (4 sur 152) du groupe placebo. Un patient (0,4 %) du groupe Vosevi et un patient (0,7 %) du groupe placebo ont présenté un effet indésirable de grade 4. L'effet indésirable de grade 4 était des convulsions pour le patient du groupe Vosevi et une fibrillation ventriculaire pour le patient du groupe placebo. Les deux effets indésirables de grade 4 ont été évalués comme graves et non attribuables au médicament à l'étude.
Des effets indésirables graves ont été signalés chez 1,9 % (5 sur 263) des patients du groupe Vosevi et chez 4,6 % (7 sur 152) des patients du groupe placebo. Aucune tendance quant aux effets indésirables graves n'a été observée; aucun effet indésirable grave n'a été signalé chez plus d'un patient, et tous les effets indésirables graves ont été évalués comme n'étant pas attribuables au médicament à l'étude. Dans le groupe Vosevi, aucun patient n'a présenté d'effet indésirable grave ayant entraîné l'abandon ou l'interruption du traitement par le médicament à l'étude. Dans le groupe placebo, un patient a présenté un effet indésirable grave (schizophrénie) qui a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude, et un patient a présenté un effet indésirable grave (fibrillation auriculaire) qui a entraîné l'interruption du traitement. Aucun patient n'est décédé au cours de l'étude. Quatre patients (1 patient sous Vosevi et 3 patients sous placebo) ont abandonné définitivement le traitement par le médicament à l'étude en raison d'effets indésirables. Le patient du groupe Vosevi a présenté un angiœdème de grade 3 au 12e jour, et le médicament à l'étude a été arrêté le jour même. Cet effet indésirable a été attribué à l'instauration d'un nouveau traitement concomitant par le ramipril et n'a pas été associé au médicament à l'étude, et il a été considéré comme résolu au 4e jour après l'arrêt du traitement.
L'incidence des résultats anormaux de grade 3 et 4 dans les analyses hématologiques de laboratoire était comparable entre les deux groupes de traitement; aucune anomalie hématologique cliniquement significative n'a été relevée. Les patients du groupe Vosevi ont présenté les anomalies biochimiques de grade 3 ou 4 suivantes : élévation du taux d'aspartate aminotransférase (AST, grade 3, 2 patients [0,8 %]); élévation du taux de créatine kinase (grade 3, 2 patients [0,8 %]; grade 4, 1 patient [0,4 %]); élévation du taux de glycémie (grade 3, 4 patients [1,5 %]); élévation du taux de lipase (grade 3, 3 patients [1,1 %]; grade 4, 3 patients [1,1 %]); élévation du taux de bilirubine totale (grade 3, 1 patient [0,4 %]). Dans le groupe Vosevi, toutes les élévations du taux de créatine kinase étaient des effets isolés et ont été attribuées à l'exercice physique. Toutes les élévations du taux de lipase de grade 3 ou 4 étaient asymptomatiques, sans cas de pancréatite clinique, et les élévations du taux de glycémie de grade 3 ou 4 se sont produites chez des patients ayant des antécédents médicaux de diabète. Les résultats anormaux de grade 3 ou 4 des analyses de laboratoire les plus couramment observés chez les patients traités par placebo étaient des élévations du taux d'AST (grade 3, 7 patients [4,6 %]), cohérentes avec une infection par le VHC non traitée, et des élévations du taux de glycémie (grade 3, 7 patients [4,6 %]), qui se sont principalement produites chez des patients ayant des antécédents médicaux de diabète. Aucun changement notable des signes vitaux par rapport à la valeur initiale n'a été observé au cours de l'étude. Aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives à l'électrocardiogramme (ECG), et aucune grossesse n'est survenue pendant l'étude.
Dans l'étude POLARIS-4, le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables était comparable entre le groupe Vosevi (76,9 %, 140 patients sur 182) et le groupe SOF/VEL (73,5 %, 111 patients sur 151). Un pourcentage plus élevé de patients a présenté un effet indésirable attribuable au traitement dans le groupe Vosevi (58,2 %) par rapport au groupe SOF/VEL (51,0 %). Les effets indésirables les plus courants étaient les céphalées (27,5 % par rapport à 28,5 %), la fatigue (23,6 % par rapport à 28,5 %), la diarrhée (19,8 % par rapport à 4,6 %) et les nausées (12,1 % par rapport à 7,9 %). Le type et l'incidence des effets indésirables courants étaient comparables dans les deux groupes de traitement, à l'exception de la diarrhée qui a été signalée chez plus de patients dans le groupe Vosevi que dans le groupe SOF/VEL.
La plupart des effets indésirables étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. Au total, 4 patients ont présenté un effet indésirable de grade 3 ou 4 : 2 patients (1,1 %) du groupe Vosevi et 2 patients (1,3 %) du groupe SOF/VEL. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été signalé chez plus d'un patient, et tous les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été considérés comme n'étant pas attribuables au médicament à l'étude. Huit patients ont présenté des effets indésirables graves : 4 patients (2,2 %) du groupe Vosevi et 4 patients (2,6 %) du groupe SOF/VEL. Aucune tendance n'a été relevée concernant le type d'effet indésirable grave ou le délai d'apparition, et aucun effet indésirable grave n'a été signalé chez plus d'un patient. Tous les effets indésirables graves ont été considérés comme non attribuables au médicament à l'étude et ont disparu. Un effet indésirable de grade 4 de surdose de drogues illicites (héroïne et fentanyl) a été signalé chez un patient du groupe Vosevi et s'est produit deux jours après le début du traitement. Cet effet indésirable a été considéré comme grave et non attribuable au médicament à l'étude et a entraîné le seul décès constaté pendant l'étude.
Un patient (0,5 %) du groupe SOF/VEL a présenté un effet indésirable de céphalées qui a entraîné l'abandon prématuré du traitement par le médicament à l'étude au 56e jour; cet effet a été considéré comme étant de grade 2, attribuable au médicament à l'étude, et a disparu après l'arrêt du médicament à l'étude.
La plupart des résultats anormaux des analyses de laboratoire étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. L'anomalie de grade 3 la plus courante révélée par les analyses hématologiques de laboratoire était la diminution de la numération plaquettaire dans les groupes Vosevi et SOF/VEL (respectivement de 1,6 % et 1,3 %). Aucune anomalie de grade 3 révélée par les analyses hématologiques de laboratoire n'a été associée à des symptômes cliniques ni signalée comme effet indésirable. Aucune anomalie de grade 4 révélée par les analyses hématologiques de laboratoire n'a été observée. L'anomalie de grade 3 la plus courante observée dans les analyses biochimiques de laboratoire était l'augmentation du taux de glycémie dans les groupes Vosevi et SOF/VEL (respectivement de 2,2 % et 2,0 %). Tous les patients présentant une augmentation du taux de glycémie de grade 3 avaient des antécédents de diabète. Quatre patients ont présenté une augmentation du taux de lipase de grade 3 ou 4. Ces anomalies étaient asymptomatiques, sans cas de pancréatite clinique. Aucune patiente n'a signalé de grossesse. Dans l'ensemble des groupes de traitement, aucun changement notable n'a été relevé dans les mesures des signes vitaux. Aucun patient des deux groupes de traitement n'a présenté d'anomalie cliniquement significative survenue au cours du traitement à l'ECG à 12 dérivations.
Globalement, Vosevi présente un profil d'innocuité tolérable et gérable. La monographie de produit approuvée de Vosevi comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Une mise en garde concernant le potentiel de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été incluse dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Vosevi. Des cas de réactivation du VHB, y compris certains entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, ont été signalés pendant et (ou) après le traitement du VHC avec des antiviraux à action directe chez les patients coinfectés par le VHB.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Vosevi contient les ingrédients médicinaux suivants : sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprévir (SOF/VEL/VOX). L'examen non clinique de Vosevi s'est concentré sur le VOX, car les résultats non cliniques pour le SOF et le VEL avaient déjà été évalués dans le cadre d'une autre présentation de drogue. La toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la tolérance locale du VOX, ainsi que la phototoxicité du VOX et le potentiel de sensibilisation au VOX ont été caractérisés dans diverses études in vitro et in vivo.
Aucune étude de cancérogénicité de VOX n'a été effectuée, car, conformément à la ligne directrice ICH-1 de la Conférence internationale d'harmonisation (ICH), ce type d'études n'est pas requis dans le cas des traitements d'une durée inférieure à six mois. Toutes les études in vivo ont utilisé des données sur l'administration par voie orale, car il s'agit de la voie d'administration clinique du médicament. Les exceptions étaient les études visant à caractériser le risque d'exposition professionnelle pour les travailleurs, notamment le risque de sensibilisation cutanée et d'irritation de la peau et des yeux.
Les études de toxicité non clinique ont démontré que le VOX était bien toléré pendant une durée allant jusqu'à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien. Aucun effet indésirable n'a été observé chez ces espèces à des marges d'exposition au VOX jusqu'à 244 fois et 96 fois supérieures respectivement chez les rats et les chiens. Des effets non nocifs ont été observés dans le tractus gastro-intestinal (rat, chien), dans le système hépatobiliaire (rat, chien), dans le système hématologique (rat) et dans le système rénal (rat, chien). Ces changements ont généralement été observés à des marges d'exposition plus de 30 fois supérieures à l'exposition clinique.
Aucune étude d'innocuité non clinique sur l'association SOF/VEL/VOX à dose fixe n'a été menée. Individuellement, le SOF, le VEL et le VOX présentaient des profils très différents de toxicité potentielle pour les organes cibles, avec un faible risque de chevauchement des toxicités. L'association SOF/VEL/VOX à dose fixe ne devrait pas exacerber les toxicités connues ni provoquer de nouvelles toxicités. Les trois composés étaient négatifs dans les études de génotoxicité. Le SOF n'a pas été cancérogène dans les études de longue durée chez la souris et le rat, et le VEL n'a pas été cancérogène chez la souris. Le SOF, le VEL et le VOX n'ont eu aucun effet nocif sur la fertilité des mâles et des femelles, sur le développement embryo-fœtal ou sur le développement prénatal et postnatal. L'association des trois composés ne devrait pas modifier le profil de génotoxicité ni de toxicité pour la reproduction et le développement par rapport à celui des agents administrés individuellement. Le SOF, le VEL et le VOX ont été considérés comme non irritants pour la peau et n'étaient pas gravement irritants pour les yeux, et ils n'ont obtenu aucun résultat négatif dans les études d'hypersensibilité retardée. Le VEL et le VOX n'étaient pas phototoxiques.
La monographie de produit de Vosevi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Vosevi, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vosevi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable si le produit pharmaceutique est entreposé à une température inférieure à 30 °C.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
La formulation de Vosevi ne pose aucun risque d'agents adventices d'origine humaine ou animale. Le lactose monohydraté utilisé dans la fabrication de Vosevi est obtenu à partir de lait de vache qui est propre à la consommation humaine. Le stéarate de magnésium est obtenu exclusivement à partir de sources végétales. Toutes les autres matières utilisées dans la fabrication de Vosevi sont d'origine végétale, minérale ou synthétique.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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VOSEVI | 02467542 | GILEAD SCIENCES CANADA INC | Sofosbuvir 400 MG Velpatasvir 100 MG Voxilaprévir 100 MG |