Sommaire des motifs de décision portant sur Tresiba

 

Pharmacologie clinique

La principale activité de l'insuline dégludec (IDeg, l'ingrédient médicinal de Tresiba, est la régulation du métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues abaissent la glycémie en stimulant l'absorption périphérique du glucose, particulièrement dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe également la lipolyse et la protéolyse, et améliore la synthèse des protéines.

Le programme de pharmacologie clinique relatif à l'insuline dégludec comprenait 25 études cliniques menées chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1), de diabète sucré de type 2 (DT2), ou chez des sujets en santé, et 7 études in vitro réalisées sur du matériel biologique humain (lignées cellulaires, plasma ou tissus humains).

Deux formes posologiques étaient proposées : 100 U/mL et 200 U/mL. Les résultats des études (soit les études 3579 et 3672) comparant l'effet hypoglycémiant total à l'état d'équilibre ont révélé qu'il n'y a aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les formes posologiques de 100 U/mL et de 200 U/mL quand la même dose en U/kg était administrée.

Les propriétés pharmacodynamiques de l'IDeg chez les patients atteints de DT1 ou de DT2 à la suite d'une administration sous-cutanée ont été évaluées par l'effet hypoglycémiant mesuré par le débit de perfusion de glucose (DPG) au moyen de la technique du clamp euglycémique. Le délai avant l'obtention du DPG maximal était d'environ 12 heures (plage de 11 à 14 heures) suivant l'administration sous-cutanée. L'effet hypoglycémiant de l'IDeg dure plus de 42 heures (la durée totale du clampage) suivant l'administration sous-cutanée chez les patients atteints de DT1. À l'état d'équilibre, la variabilité quotidienne de l'IDeg quant à l'effet hypoglycémiant était d'environ 20 %. À des doses de 0,4, 0,6 et 0,8 U/kg, les effets hypoglycémiants de l'insuline dégludec ont augmenté en proportion des doses administrées.

Dans les études portant sur l'administration d'une dose sous-cutanée unique menées auprès de populations particulières, l'exposition systémique (mesurée par l'aire sous la courbe de 0 à 120 heures [ASC_{0-120 h}]) était moins élevée en présence d'une insuffisance hépatique de gravité accrue. L'exposition totale (ASC_{0-120 h}) de l'IDeg augmentait légèrement en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale. Comme avec tous les produits à base d'insuline, l'IDeg devrait être instaurée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale surveillant fréquemment leur glycémie et la posologie devrait être ajustée selon les besoins de chaque patient.

Le promoteur n'a pas mené d'essais cliniques afin d'étudier les interactions médicamenteuses. Des études sur les interactions médicamenteuses in vitro ont révélé que les médicaments à liaison protéique courants (ibuprofène, warfarine, acide acétylsalicylique), les antidiabétiques fréquemment utilisés (glimépiride, metformine, sitagliptine, liraglutide) ou les acides gras (palmitate, oléate, linoléate) n'ont aucune incidence sur la liaison de l'IDeg à la sérum-albumine humaine à des concentrations de médicament pertinentes sur le plan thérapeutique. L'interaction médicamenteuse potentielle de l'insuline dégludec (s'il y a lieu) devrait être comparable à celle des produits habituels à base d'insuline humaine.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tresiba pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tresiba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'évaluation de l'efficacité clinique de Tresiba reposait principalement sur trois essais cliniques de confirmation de phase III (3583, 3585 et 3770) menés chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1) et sur cinq essais cliniques de confirmation de phase III (3579, 3672, 3668, 3586 et 3582) menés chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2). Ces huit essais cliniques étaient ouverts, à répartition aléatoire et contrôlés, utilisant une approche de « traitement à la cible » au moyen d'une glycémie cible plasmatique à jeun prédéfinie inférieure à 5 mmol/L. Le paramètre primaire de ces essais était la variation du taux d'HbA_1c à la fin du traitement par rapport aux valeurs initiales. Les huit essais étaient des essais de non-infériorité; le critère de non-infériorité pour l'analyse primaire de l'efficacité (différence moyenne estimée entre les traitements sur le plan de la réduction du taux d'HbA_1c à la fin du traitement par rapport au départ) était une limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % inférieure à 0,4 %.

En plus de ces huit essais cliniques, un essai de confirmation de phase III supplémentaire (3580) a démontré la supériorité de Tresiba par rapport à la sitagliptine (antidiabétique oral [ADO]).

Deux essais thérapeutiques de confirmation supplémentaires évaluant l'efficacité du Tresiba administré trois fois par semaine ont été menés auprès de patients atteints de DT2 (essais 3718 et 3724), mais n'ont pas permis de démontrer la non-infériorité du médicament par rapport à l'insuline glargine (IGlar) sur le plan de la réduction de l'hémoglobine A1c (HbA_1c) et n'ont pas été utilisés pour appuyer la posologie proposée.

Voici la description détaillée de chacun des neuf essais de confirmation de phase III.

Essais portant sur le diabète sucré de type 1

Dans les trois essais cliniques (3583, 3585 et 3770) menés auprès de patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1), l'insuline basale à l'étude était évaluée en association avec de l'insuline asparte (IAsp) au moment des repas. Tous les patients inscrits avaient précédemment été traités par une insulinothérapie basal-bolus et présentaient un taux d'HbA_1c ≤ 10 %. Ces essais portaient sur la forme posologique de 100 U/mL de Tresiba.

Essai 3583

Il s'agissait d'un essai ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 52 semaines, comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT1.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité, suivie environ une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0) afin de composer les groupes de traitement. Au total, 629 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 3:1 pour recevoir une insulinothérapie basal-bolus à la cible par Tresiba ou par l'IGlar, tous deux en association avec de l'IAsp au moment des repas. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IGlar était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. Après 8 semaines, les doses du bolus d'insuline pouvaient être optimisées d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le repas par le patient. Après 26 semaines, un calendrier de visites bimensuelles moins exigeant a été instauré. La période de traitement totale était de 52 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3585

Il s'agissait d'un essai ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'insuline détémir (IDet) chez des patients atteints de DT1.

L'essai comprenait une visite de sélection suivie, environ une semaine plus tard, d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0) afin de composer les groupes de traitement. Au total, 456 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir une insulinothérapie basal-bolus à la cible par Tresiba ou par l'IDet, tous deux en association avec de l'IAsp au moment des repas. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IDet était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. Après 8 semaines, les doses du bolus d'insuline pouvaient être optimisées d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le repas par le patient. Si la maîtrise de la glycémie n'est pas adéquate après au moins 8 semaines de traitement, l'IDet pouvait être administrée deux fois par jour. La période de traitement totale était de 26 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IDet, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3770

Il s'agissait d'un essai ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT1. Cet essai a permis d'évaluer une posologie « flexible » de Tresiba.

L'essai comprenait une visite de sélection suivie, environ une semaine plus tard, d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0) afin de composer les groupes de traitement. Au total, 493 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir une insulinothérapie basal-bolus à la cible par Tresiba administré une fois par jour (f.p.j.) avec le repas du soir (Tresiba 1 f.p.j.), par Tresiba administré une fois par jour en alternant entre des intervalles posologiques courts (de 8 à 12 heures) et longs (de 36 à 40 heures) (Tresiba flex.) ou par l'IGlar administré une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

Au cours de la période de traitement de 26 semaines, les doses du bolus d'insuline et d'insuline basale étaient augmentées par les patients eux-mêmes d'après une directive d'augmentation de la dose. Des indications plus précises sur l'augmentation de la dose par le patient étaient fournies par le personnel de l'étude lors des visites hebdomadaires ou par téléphone. La dose d'insuline basale devait être ajustée les lundi, mercredi et vendredi, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. Les doses du bolus d'insuline étaient ajustées en fonction des valeurs mesurées avant le repas. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Résultats relatifs à l'efficacité

En ce qui concerne la variation du taux d'HbA_1c par rapport au départ et conformément à une marge de non-infériorité de 0,4 %, le traitement par Tresiba s'est avéré non inférieur au traitement par l'insuline basale témoin. Différences estimées entre les traitements (Tresiba - insuline témoin) :

• Essai 3583        -0,01 % (IC à 95 % : -0,14; 0,11)
• Essai 3585        -0,09 % (IC à 95 % : -0,23; 0,05)
• Essai 3770        +0,17 % (IC à 95 % : +0,04; 0,30)

L'analyse de la variation de la glycémie plasmatique à jeun par rapport aux valeurs de départ constituait un paramètre de confirmation de l'efficacité pour les essais 3583 et 3585; cependant, la signification statistique n'a pas pu être établie en raison de l'échec du paramètre précédant dans la stratégie hiérarchique d'essais utilisée pour contrôler les erreurs de type 1 dans les analyses statistiques de confirmation.

Essais portant sur le diabète sucré de type 2

L'examen des données sur le DT2 est principalement basé sur six essais de phase III. Cinq des six essais (3579, 3672, 3668, 3586 et 3582) comparaient Tresiba à l'IGlar et consistaient en des essais de non-infériorité. Le sixième essai (3580) était un essai de supériorité comparant Tresiba à la sitagliptine. Tous les patients inscrits avaient reçu un diagnostic de DT2 depuis au moins six mois et avaient été traités par un antidiabétique pendant au moins trois mois. Un indice de masse corporelle (IMC) ≤ 40 kg/m² était exigé. Ces essais portaient sur la forme posologique de 100 U/mL de Tresiba, sauf dans l'étude 3672 qui autorisait un IMC supérieur (≤ 45 kg/m²) et portait sur une forme posologique de 200 U/mL. Les sites des essais se trouvaient en Asie, en Europe, en Amérique du Nord, en Afrique du Sud et en Amérique du Sud.

Essai 3579

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 52 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 naïfs d'insulinothérapie et traités par de la metformine, avec ou sans ADO supplémentaire, et présentant un taux d'HbA1c situé entre 7,0 et 10,0 %.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Lors de la visite de répartition aléatoire, le traitement antidiabétique actuel du patient était interrompu, à l'exception de la metformine et (le cas échéant) de l'inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Au total, 1 030 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 3:1 pour recevoir un traitement de 10 unités de Tresiba ou de 10 unités d'IGlar. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IGlar était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. La période de traitement totale était de 52 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3672

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à 200 U/mL et de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 naïfs d'insulinothérapie et traités par de la metformine, avec ou sans ADO supplémentaire, et présentant un taux d'HbA1c situé entre 7,0 et 10,0 %.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Lors de la visite de répartition aléatoire, le traitement antidiabétique actuel du patient était interrompu, à l'exception de la metformine et (le cas échéant) de l'inhibiteur de la DPP-4. Au total, 460 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir un traitement de 10 unités de Tresiba ou de 10 unités d'IGlar. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IGlar était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. La période de traitement totale était de 26 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3668

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 traités uniquement par des ADO, par des ADO en association avec de l'insuline basale ou uniquement par de l'insuline basale, et présentant un taux d'HbA_1c situé entre 7,0 et 10,0 %. Les ADO autorisés étaient toute association de metformine, de sulfonylurées, de glinides et/ou de pioglitazone. Cette étude évaluait une posologie flexible de Tresiba (en alternant entre des intervalles posologiques courts [de 8 à 12 heures] et longs [de 36 à 40 heures]) chez des patients atteints de DT2.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité, suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Lors de la visite de répartition aléatoire, le traitement antidiabétique actuel du patient était interrompu, à l'exception d'un maximum de trois ADO (metformine, sulfonylurées, glinides et pioglitazone, le cas échéant). Au total, 687 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir 10 unités de Tresiba administrées une fois par jour avec le repas du soir (Tresiba 1 f.p.j.), 10 unités de Tresiba administrées une fois par jour selon une posologie flexible (Tresiba flex) ou 10 unités d'IGlar administrées une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. La période de traitement totale était de 26 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3586

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 naïfs d'insulinothérapie et traités par de la metformine et/ou une sulfonylurée ou un glinide, avec ou sans inhibiteur des alpha-glucosidases ou inhibiteur de la DPP-4, et présentant un taux d'HbA1c situé entre 7,0 et 10,0 %. Cette étude a été menée en Asie uniquement.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité, suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Lors de la visite de répartition aléatoire, l'ADO actuel du patient était interrompu, à l'exception de l'inhibiteur de la DPP-4. Au total, 435 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir un traitement de 10 unités de Tresiba ou de 10 unités d'IGlar. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IGlar était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. La période de traitement totale était de 26 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients et de mesurer les titres d'anticorps anti-insuline.

Essai 3582

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 52 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 traités par un traitement à base d'insuline, avec ou sans ADO supplémentaire, et présentant un taux d'HbA_1c situé entre 7,0 et 10,0 %.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité, suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Lors de la visite de répartition aléatoire, le traitement antidiabétique actuel du patient était interrompu, à l'exception de la metformine et de la pioglitazone (le cas échéant). Au total, 1 006 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir Tresiba ou l'IGlar, tous deux en association avec de l'IAsp au moment des repas. Tresiba était administré une fois par jour avec le repas du soir. L'IGlar était administrée une fois par jour à tout moment opportun de la journée selon l'étiquette locale.

À partir de la semaine 1, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. Après 8 semaines, les doses du bolus d'insuline pouvaient être optimisées d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le repas par le patient. La période de traitement totale était de 52 semaines. À la fin du traitement par Tresiba ou l'IGlar, l'insuline basale était remplacée par de l'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) administrée deux fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients.

Résultats relatifs à l'efficacité

En ce qui concerne la variation du taux d'HbA_1c par rapport au départ et conformément à une marge de non-infériorité de 0,4 %, le traitement par Tresiba était non inférieur au traitement par l'IGlar dans les cinq essais de non-infériorité (3579, 3672, 3586, 3582 et 3668) menés chez des patients atteints de DT2. Différences estimées entre les traitements (IDeg - IGlar) :

• Essai 3579 :        +0,09 % (IC à 95 % : -0,04; 0,22)
• Essai 3672 :        +0,04 % (IC à 95 % : -0,11; 0,19)
• Essai 3668 :        +0,04 % (IC à 95 % : -0,12; 0,20)
• Essai 3586 :        +0,11 % (IC à 95 % : -0,03; 0,24)
• Essai 3582 :        +0,08 % (IC à 95 % : -0,05; 0,21)

Certaines études (3579, 3572, 3586 et 3582) comprenaient des variations de la glycémie à jeun mesurée au niveau central par rapport aux valeurs de départ comme paramètre de confirmation de l'efficacité; cependant, la signification statistique n'a pas pu être établie pour ces analyses en raison de l'échec d'un paramètre précédant dans la stratégie hiérarchique d'essais utilisée pour contrôler les erreurs de type 1 dans les analyses statistiques de confirmation.

Essai 3580

Il s'agissait d'un essai clinique ouvert, multinational, contrôlé et à répartition aléatoire de 26 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de Tresiba à celles de la sitagliptine chez des patients atteints de DT2 naïfs d'insulinothérapie et traités par 1 à 2 ADO (metformine, sulfonylurée, glinide et/ou pioglitazone) et présentant un taux d'HbA_1c situé entre 7,0 et 10,0 %.

L'essai comprenait une visite de sélection visant à évaluer l'admissibilité, suivie une semaine plus tard d'une visite de répartition aléatoire (semaine 0). Au total, 458 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir un traitement de 10 unités de Tresiba ou de 100 mg de sitagliptine en association avec les précédents ADO. Tresiba était administré une fois par jour au moment qui convenait le mieux aux sujets, pendant les heures de veille et dans un intervalle de dosage d'un minimum de 8 heures et d'un maximum de 40 heures entre les injections. La sitagliptine était administrée une fois par jour. Une visite de suivi était organisée une semaine après la fin du traitement afin de repérer tout problème d'innocuité chez les patients.

À partir de la semaine 1, pour les patients recevant Tresiba, la dose d'insuline basale était augmentée chaque semaine, d'après les valeurs de la glycémie plasmatique mesurée avant le déjeuner par le patient. La dose de sitagliptine était fixe. La période de traitement totale était de 26 semaines.

Résultats relatifs à l'efficacité

L'essai 3580 mené auprès de patients atteints de DT2 a révélé la supériorité de Tresiba par rapport à la sitagliptine. En ce qui concerne la variation du taux d'HbA_1c par rapport aux valeurs de départ, le traitement par Tresiba s'est révélé supérieur au traitement par la sitagliptine. La différence estimée entre les traitements (IDeg - sitaglitpine) était de -0,43 % (IC à 95 % : -0,61; -0,24)

Indication

Le promoteur a proposé l'indication suivante pour Tresiba : « Tresiba (insuline dégludec) est un analogue de l'insuline basale à action ultraprolongée indiqué dans le traitement en une seule prise quotidienne des adultes atteints de diabète sucré afin d'améliorer la maîtrise de la glycémie ».

Après l'examen de la PDN, Santé Canada a recommandé l'indication suivante : « Tresiba est indiqué dans le traitement en une seule prise quotidienne des adultes atteints de diabète sucré afin d'améliorer la maîtrise de la glycémie ».

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tresiba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

Innocuité clinique

L'innocuité de Tresiba était principalement basée sur l'analyse critique des données issues de 11 essais thérapeutiques de confirmation. Ces 11 essais de confirmation consistaient en neuf essais cliniques de phase III précédemment décrits dans la section Efficacité clinique et en deux essais thérapeutiques de confirmation supplémentaires (essais 3718 et 3724) visant à évaluer Tresiba administré trois fois par semaine chez des patients atteints de DT2. Bien que les essais cliniques 3718 et 3724 n'ont pas permis de démontrer la non-infériorité du médicament et n'ont pas été utilisés pour appuyer la posologie proposée, ces deux essais ont été inclus dans l'analyse des données sur l'innocuité.

Parmi les sujets atteints de DT1, 1 102 patients ont reçu Tresiba et 467 patients ont reçu les agents de comparaison. Les patients inscrits dans ces études étaient le plus fréquemment des hommes (56,3 %) blancs (80,4 %) d'un âge moyen de 42,7 ans. Ils présentaient un indice de masse corporelle (IMC) de 25,8 kg/m2, un taux moyen d'HbA_1c de 7,8 % au départ, une glycémie plasmatique à jeun moyenne de 9,6 mmol/L au départ, et la durée moyenne de leur diabète était de 17,3 ans.

Parmi les sujets atteints de DT2, 3 173 patients ont reçu Tresiba et 1 802 patients ont reçu les agents de comparaison. Ces patients étaient le plus fréquemment des hommes (56,5 %) blancs (73,1 %) d'un âge moyen de 57,9 ans. Ils présentaient un IMC de 30,9 kg/m², un taux moyen d'HbA_1c de 8,3 % au départ, une glycémie plasmatique à jeun moyenne de 9,4 mmol/L au départ, et la durée moyenne de leur diabète était de 10,2 ans.

L'événement indésirable grave et sérieux le plus couramment observé chez les patients utilisant des préparations à base d'insuline, y compris Tresiba, était l'hypoglycémie. Il peut être difficile de déterminer la fréquence réelle des événements indésirables hypoglycémiques chez les patients traités par Tresiba, puisque la détection de cet événement indésirable dépend de plusieurs facteurs. Ces facteurs peuvent comprendre les suivants : la définition adoptée pour le terme « hypoglycémie », le type de diabète, la dose d'insuline, le niveau de maîtrise glycémique, les traitements de fond et d'autres facteurs intrinsèques et extrinsèques liés aux patients. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence dans la comparaison des taux d'hypoglycémie entre les produits, car les résultats peuvent être trompeurs et non représentatifs des taux prévus dans la pratique clinique.

D'après les essais thérapeutiques de confirmation menés auprès de patients atteints de DT1 et de DT2, les épisodes hypoglycémiques signalés comme événements indésirables se limitaient à des événements d'hypoglycémie grave. Une hypoglycémie grave a été définie comme un épisode nécessitant l'aide d'une autre personne pour l'administration active des glucides, du glucagon ou d'autres mesures de réanimation. Les essais thérapeutiques de confirmation visaient également à évaluer l'incidence des hypoglycémies confirmées, c'est-à-dire des épisodes hypoglycémiques graves ou des épisodes hypoglycémiques mineurs confirmés par une glycémie plasmatique < 3,1 mmol/L. Voici le pourcentage de patients atteints de DT1, répartis aléatoirement pour recevoir Tresiba, ayant présenté au moins un épisode d'hypoglycémie grave et confirmée, respectivement :

• Essai 3583        + IAsp pendant 52 semaines, 12,3 % et 95,6 %.
• Essai 3585        + IAsp pendant 26 semaines, 10,6 % et 93,0 %.
• Essai 3770        + IAsp pendant 26 semaines; Tresiba étant administré à la même heure chaque jour, 12,7 % et 99,4 %.
• Essai 3770        + IAsp pendant 26 semaines; Tresiba étant administré à différentes heures, 10,4 % et 93,9 %.

Voici le pourcentage de patients atteints de DT2, répartis aléatoirement pour recevoir Tresiba, ayant présenté au moins un épisode d'hypoglycémie grave et confirmée, respectivement :

• Essai 3579        + 1 à 2 ADO, patients naïfs d'insulinothérapie, pendant 52 semaines, 0,3 % et 46,5 %.
• Essai 3672        + 1 à 2 ADO, patients naïfs d'insulinothérapie, pendant 26 semaines, 0 % et 28,5 %.
• Essai 3668        ± 0 à 3 ADO pendant 26 semaines; Tresiba étant administré à la même heure chaque jour, 0,9 % et 43,8 %.
• Essai 3668        ± 0 à 3 ADO pendant 26 semaines; Tresiba étant administré à différentes heures, 0,4 % et 50,9 %.
• Essai 3582        ± 0 à 2 ADO + IAsp, pendant 26 semaines, 4,5 % et 80,9 %.

Les autres événements indésirables fréquemment signalés avec Tresiba comprenaient les infections virales des voies respiratoires supérieures, les infections des voies respiratoires supérieures, les maux de tête et la diarrhée. Chez les patients atteints de DT1, une infection virale des voies respiratoires supérieures a été observée chez 24,0 % des sujets traités par Tresiba, comparativement à 22,5 % des sujets traités par un agent de comparaison. Chez les patients atteints de DT2, une infection virale des voies respiratoires supérieures a été signalée chez 12,0 % des sujets traités par Tresiba, comparativement à 9,7 % des sujets traités par un agent de comparaison. Chez les patients atteints de DT1, une infection des voies respiratoires supérieures a été observée chez 11,9 % des sujets traités par Tresiba, comparativement à 10,1 % des sujets traités par un agent de comparaison. Chez ces mêmes patients, des maux de tête ont été signalés chez 11,8 % des sujets recevant Tresiba, comparativement à 10,5 % des sujets recevant un agent de comparaison. Les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont signalé des maux de tête selon une proportion de 8,8 % dans le groupe traité par Tresiba, comparativement à 6,7 % dans le groupe de comparaison. Parmi les patients atteints de DT1, une diarrhée a été signalée chez 4,1 % des sujets traités par Tresiba, comparativement à 4,9 % des sujets traités par un agent de comparaison. Parmi les patients atteints de DT2, une diarrhée a été signalée chez 6,2 % des sujets traités par Tresiba, comparativement à 7,2 % des sujets traités par un agent de comparaison.

Les événements indésirables le plus fréquemment signalés ayant mené à l'abandon du traitement comprenaient l'hypoglycémie, le gain de poids et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

Les 11 essais thérapeutiques de confirmation ont démontré que la fréquence et le taux d'erreurs de médication étaient supérieurs chez les patients exposés à Tresiba que chez ceux sous agent de comparaison. Les événements indésirables graves dus à des erreurs de médication ont été relativement peu fréquents; cependant, ils ont été signalés exclusivement chez des patients exposés à Tresiba. Tous les événements indésirables graves signalés ont été observés quand un bolus d'insuline a été injecté au lieu de l'insuline basale. De même, les erreurs de médication d'intensité modérée à grave ont été signalées à une fréquence significativement supérieurs chez les patients exposés à Tresiba (nombre de patients [n]) = 25; 2,3 %; 3,6 événements par 100 années-patients d'exposition [APE]) que chez ceux sous agent de comparaison (n = 2; 0,4 %; 0,7 événement par 100 APE). Globalement, les erreurs de médication associées à Tresiba ont été signalées de façon comparable chez les patients atteints de DT1 et de DT2. Avant chaque injection, les patients doivent inspecter visuellement l'étiquette de Tresiba et les unités posologiques correctes indiquées sur le dispositif d'injection afin de réduire au minimum les erreurs de médication accidentelles. Ces instructions figurent également dans la monographie de produit de Tresiba. Il faut aviser les patients qui sont aveugles ou qui ont une mauvaise vision de demander de l'aide d'une autre personne ayant une bonne vision et ayant reçu une formation sur l'utilisation du dispositif d'injection.

Dans le cadre de l'analyse de l'innocuité de Tresiba, le promoteur a réalisé une méta-analyse des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) d'après les données regroupées des essais cliniques de phase III. Durant l'examen de ces données, un signe de risque cardiovasculaire accru a été détecté. Cependant, il n'a pas été possible d'effectuer la caractérisation adéquate du profil d'innocuité cardiovasculaire de Tresiba en raison de lacunes dans la base de données sur l'innocuité cardiovasculaire ainsi que dans la méta-analyse MACE du promoteur. Par conséquent, Santé Canada a délivré un avis d'insuffisance (ADI) au promoteur le 3 octobre 2012 demandant plusieurs nouvelles analyses MACE basées sur une base de données sur l'innocuité cardiovasculaire mise à jour. Le promoteur a soumis des analyses MACE supplémentaires a posteriori dans le cadre d'une réponse à l'ADI, mais celles-ci n'excluaient pas une hausse potentielle du risque d'événements cardiovasculaires majeurs associé à Tresiba. Par la suite, un ADI retrait a été délivré au promoteur par Santé Canada le 12 juillet 2013. Dans la lettre de retrait relative à l'ADI délivrée au promoteur, Santé Canada a demandé de nouvelles données basées sur un essai sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) à long terme mené chez des patients atteints de DT2 présentant un risque cardiovasculaire élevé afin d'éliminer le problème repéré en matière d'innocuité cardiovasculaire.

Afin de gérer le risque relevé en matière d'innocuité cardiovasculaire, le promoteur a par la suite élaboré l'essai DEVOTE (4080). Il s'agissait d'un essai à long terme, prospectif, multicentrique et multinational, à répartition aléatoire, contrôlé par un médicament actif, à double insu et à groupes parallèles visant à comparer l'innocuité cardiovasculaire de Tresiba à celle de l'IGlar chez des patients atteints de DT2 présentant un risque d'événements cardiovasculaires élevé.

À la suite de l'analyse des résultats préliminaires de l'essai DEVOTE, Santé Canada a conclu que ces résultats étaient statistiquement valides et ne fournissaient aucune preuve de risque cardiovasculaire accru associé à Tresiba. Les conclusions définitives concernant le risque cardiovasculaire de Tresiba (y compris dans certaines sous-populations) sont reportées jusqu'à ce que l'analyse du rapport final sur l'essai DEVOTE ait été évaluée de façon approfondie. Le promoteur s'est engagé à déposer le rapport final sur l'essai DEVOTE à Santé Canada sous forme de Supplément à une présentation de drogue nouvelle début 2018.

Comme il a été observé avec d'autres produits à base d'insuline, un autre facteur de risque associé à l'administration de Tresiba est la formation possible d'anticorps anti-insuline. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai, et elle peut être influencée par plusieurs facteurs comme la méthodologie de l'essai, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et une maladie sous-jacente. Pour ces raisons, il peut être trompeur de comparer l'incidence d'anticorps dirigés contre Tresiba à l'incidence d'anticorps observés dans d'autres études ou se liant à d'autres produits. Par conséquent, il faut être prudent dans l'interprétation de ces résultats.

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de DT1, 95,9 % des patients ayant reçu Tresiba 1 f.p.j. ont obtenu au moins un résultat positif au test de détection d'anticorps anti-insuline durant les essais; parmi ces patients, 89,7 % ont obtenu un résultat positif au départ. Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de DT2, 31,5 % des patients ayant reçu Tresiba 1 f.p.j. ont obtenu au moins un résultat positif au test de détection d'anticorps anti-insuline durant les études; parmi ces patients, 14,5 % ont obtenu un résultat positif au départ. Les taux d'incidence des anticorps pourraient être sous-déclarés chez les patients atteints de DT2 en raison d'une interférence possible avec l'insuline endogène lors du dosage sur les échantillons chez ces patients. La présence d'anticorps qui influent sur l'efficacité clinique peut nécessiter un ajustement de la dose pour corriger la tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie. L'incidence des anticorps anti-insuline dégludec n'a pas encore été établie.

Les autres risques possiblement associés à l'utilisation de Tresiba sont les suivants :

Hyperglycémie

L'administration de doses inadéquates et/ou l'interruption du traitement chez les patients qui ont besoin d'insuline peut entraîner une hyperglycémie et possiblement une acidocétose diabétique. De plus, les maladies concomitantes, particulièrement les infections, peuvent causer une hyperglycémie et, par conséquent, entraîner un besoin accru en insuline.

Hypokaliémie

L'hypokaliémie est l'un des effets indésirables cliniques potentiels associés à l'utilisation de toute insulinothérapie. Cet effet indésirable clinique potentiel peut être pertinent chez les patients qui prennent des médicaments pour abaisser le taux de potassium ou qui perdent du potassium d'une autre façon (p. ex. diarrhée). Si l'hypokaliémie n'est pas traitée, elle peut causer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et la mort. Une surveillance des taux de potassium s'impose chez les patients susceptibles de présenter une hypokaliémie, si indiqué (p. ex. les patients qui prennent des médicaments hypokaliémiants ou des médicaments sensibles aux taux de potassium sériques).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques généralisées, graves et pouvant mettre la vie en danger (y compris l'anaphylaxie, des réactions cutanées généralisées, un œdème de Quincke, un bronchospasme, une hypotension et un état de choc) peuvent survenir avec tout produit à base d'insuline, y compris Tresiba. Des cas d'hypersensibilité (qui se sont manifestés par une enflure de la langue et des lèvres, une diarrhée, des nausées, une fatigue et des démangeaisons) et d'urticaire étaient rares et rapportées, soit chez 0,9 % des patients sous Tresiba.

Lipodystrophie

L'utilisation à long terme d'insuline, y compris de Tresiba, peut causer de la lipodystrophie au point des injections répétées. La lipodystrophie comprend la lipohypertrophie (augmentation de volume du tissu adipeux) et la lipoatrophie (amincissement du tissu adipeux) et peut influer sur l'absorption de l'insuline. Il convient d'alterner les points d'injection dans une même région pour réduire le risque de lipodystrophie. Dans le cadre du programme clinique, des cas de lipodystrophie, de lipohypertrophie ou de lipoatrophie ont été rarement signalés, soit chez 0,3 % des patients sous Tresiba.

Réactions au point d'injection

Les patients sous Tresiba peuvent présenter des réactions au point d'injection, y compris les suivantes : hématomes, douleur, hémorragie, érythème, nodules, enflure, décoloration, prurit, sensation de chaleur et masse. Dans le cadre du programme clinique, des réactions au point d'injection sont survenues rarement, c'est-à-dire 3,8 % des patients sous Tresiba.

Gain de poids

Une insulinothérapie, y compris Tresiba, peut entraîner un gain de poids en raison des effets anaboliques de l'insuline. Dans le cadre du programme clinique, les patients atteints de DT1 sous Tresiba ont présenté un gain de poids moyen de 1,8 kg, tandis que les patients atteints de DT2 sous Tresiba ont présenté un gain de poids moyen de 3,0 kg après 52 semaines.

Œdème périphérique

L'insuline, y compris Tresiba, peut entraîner une rétention de sodium et un œdème. Dans le cadre du programme clinique, un œdème périphérique est survenu chez 0,9 % des patients atteints de DT1 et chez 3,0 % des patients atteints de DT2 sous Tresiba.

Conclusion

Dans l'ensemble, d'après l'analyse critique des données d'innocuité regroupées issues des essais cliniques de phase III, il n'y a pas de tendance marquée semblant indiquer un risque en matière d'innocuité pertinent sur le plan clinique associé à Tresiba chez les patients atteints de DT1 ou de DT2. Ces résultats sont étayés par des études de prolongation additionnelles, une analyse préliminaire de l'essai sur les paramètres cardiovasculaires (DEVOTE) ainsi qu'une expérience internationale après la mise en marché, lesquelles fournissent des preuves supplémentaires indiquant un profil d'innocuité globalement favorable pour Tresiba.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tresiba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.