Sommaire des motifs de décision portant sur DaTscan

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur DaTscan est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à DaTscan

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur DaTscan

Mise à jour : 2024-02-09

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de DaTscan un produit dont l'ingrédient médicinal est 123I-Ioflupane. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN):

  • DIN (02470624) - 74 MBq/mL, 123I-Ioflupane, solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PM Nº 273012 2023-03-03 Délivrance d’une LNO 2023-06-08 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles des matières ou aux contrôles effectués aux étapes critiques de la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 266680 2022-08-02 Délivrance d’une LNO 2022-08-24 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles des matières ou aux contrôles effectués aux étapes critiques de la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 265109 2022-06-10 Délivrance d’une LNO 2022-07-21 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, et pour un changement au protocole de stabilité post-approbation du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 229876 2019-07-19 Délivrance d’une LNO 2019-10-07 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l’introduction d’un nouvel équipement de dépyrogénation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 225713 2019-03-13 Délivrance d’un AC 2019-05-24 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser les étiquettes intérieures et extérieures pour répondre aux exigences relatives à l’étiquetage en langage clair de Santé Canada. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 219553 2018-08-27 Délivrance d'une LNO
2018-08-27
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) fin d'ajouter un autre site de fabrication pour la production du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 02470624) Sans objet Date de la première vente :
2018-04-03
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
DIN 02470624 délivré Sans objet DIN délivré
2017-12-11
DIN délivré conformément à l'alinéa C.01.014.2(1) du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 201481 2016-12-22 Délivrance d'un AC
2017-12-07
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Plainte en matière de publicité d'un produit de santé complétée Sans objet Date de réception :
2017-06-20
Une plainte en matière de publicité d'un produit de santé relative à un produit non-homologué incluant des allégations pour des maladies graves a été complétée. Mesures de suivi complétées. L'entreprise a confirmé avoir cessé la vente et la publicité.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur DaTscan

SMD émis le : 2018-04-30

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour DaTscan.

123I-Ioflupane74 MBq/mL, solution, intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • Sans objet

GE Healthcare Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 201481

 

Le 7 décembre, 2017, Santé Canada a émis à l'intention à GE Healthcare Canada Inc. un avis de conformité pour le produit radiopharmaceutique à usage diagnostique DaTscan.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues par Santé Canada, DaTscan a un profil avantages-risques favorable pour la visualisation des transporteurs fonctionnels de la dopamine striatale au moyen de l'imagerie cérébrale par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). Chez les patients adultes chez qui l'on soupçonne un syndrome parkinsonien, l'imagerie par TEMP avec DaTscan peut être utilisée en complément d'autres évaluations établies, pour aider à différencier le tremblement essentiel du tremblement dû aux syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Parkinson idiopathique, à l'atrophie multisystématisée et à la paralysie supranucléaire progressive.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

DaTscan, un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, a été autorisé pour la visualisation des transporteurs fonctionnels de la dopamine striatale au moyen de l'imagerie cérébrale par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). Chez les patients adultes chez qui l'on soupçonne un syndrome parkinsonien, l'imagerie par TEMP avec DaTscan peut être utilisée en complément d'autres évaluations établies, pour aider à différencier le tremblement essentiel du tremblement dû aux syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Parkinson idiopathique, à l'atrophie multisystématisée et à la paralysie supranucléaire progressive.

DaTscan ne peut établir de distinction entre la maladie de Parkinson, l'atrophie multisystématisée et la paralysie supranucléaire progressive.

DaTscan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à l'un des ingrédients de la préparation ou à l'une des composantes de son contenant.

DaTscan a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit DaTscan, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

DaTscan [74 MBq/mL, ioflupane-123I, ioflupane (123I), FP-CIT-123I] se présente sous forme de solution injectable. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution injectable contient de l'acide acétique, de l'acétate de sodium, de l'éthanol et de l'eau.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de DaTscan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi DaTscan a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que DaTscan a un profil avantages-risques favorable pour la visualisation des transporteurs fonctionnels de la dopamine striatale au moyen de l'imagerie cérébrale par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). Chez les patients adultes chez qui l'on soupçonne un syndrome parkinsonien, l'imagerie par TEMP avec DaTscan peut être utilisée en complément d'autres évaluations établies, pour aider à différencier le tremblement essentiel du tremblement dû aux syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Parkinson idiopathique, à l'atrophie multisystématisée et à la paralysie supranucléaire progressive.

DaTscan (ioflupane [123I]) en solution injectable est un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, administré par voie intraveineuse et destiné à être utilisé avec une caméra gamma pour l'acquisition d'images du cerveau par TEMP en vue de détecter la présence ou la perte de neurones dopaminergiques nigro-striés fonctionnels. On sait que ces pertes neuronales sont associées à certains troubles du mouvement, dont la maladie de Parkinson et d'autres syndromes parkinsoniens, mais qu'elles sont absentes dans d'autres troubles comme le tremblement essentiel (TE).

Le diagnostic clinique des troubles du mouvement peut être difficile, en particulier à un stade précoce. Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose essentiellement sur l'évaluation clinique fondée sur des critères diagnostiques établis, puisqu'il n'existe pas de biomarqueur ni de test d'imagerie spécifique de la maladie de Parkinson. Les essais cliniques ont toutefois démontré une précision diagnostique sous-optimale de la maladie de Parkinson, car certains symptômes de cette maladie s'observent également dans d'autres troubles du mouvement. Comme l'évolution, le traitement et le pronostic de la maladie diffèrent considérablement selon le trouble du mouvement, nous avons besoin d'autres tests diagnostiques permettant de distinguer les maladies dégénératives des maladies non dégénératives.

Les recherches ont démontré que les transporteurs de la dopamine (DaT) sont présents exclusivement dans les neurones qui synthétisent la dopamine; le DaT peut donc être considéré comme un marqueur spécifique de ces neurones dans le système nerveux central. Outre la dopamine, la protéine DaT peut aussi se lier à la cocaïne et à ses analogues. Les études sur des analogues de la cocaïne radiomarqués, utilisés comme agents d'imagerie diagnostique ciblant les DaT, ont mené à la mise au point de DaTscan pour la détection des déficits en dopamine striatale. La détection ou l'exclusion d'un déficit en dopamine striatale pourrait aider à restreindre le diagnostic différentiel et ces données, combinées aux autres renseignements cliniques, pourraient permettre un diagnostic plus précis.

L'efficacité et l'innocuité de DaTscan pour l'indication prévue reposent sur les résultats de deux essais cliniques multicentriques de phase III, les essais DP008-003 et PDT03004 (également désigné PDT304). Ces deux essais avaient pour but de déterminer l'efficacité diagnostique de l'imagerie par TEMP avec DaTscan et sa capacité à différencier les syndromes parkinsoniens des syndromes non parkinsoniens. Ces deux essais reposaient sur l'hypothèse que le déficit en dopamine striatale (DDS) est présent chez les patients recevant tout diagnostic de syndrome parkinsonien (p. ex., maladie de Parkinson, atrophie multisystématisée et paralysie supranucléaire progressive), mais qu'il est absent chez les sujets atteints de tremblement essentiel et les sujets volontaires en bonne santé. Les résultats de ces deux essais cliniques confirment que DaTscan a présenté une efficacité diagnostique permettant de distinguer les patients atteints de syndromes parkinsoniens (déficit en dopamine striatale) de ceux présentant un syndrome non parkinsonien (absence de déficit en dopamine striatale).

Les données d'innocuité soumises pour DaTscan démontrent qu'il est généralement sûr et bien toléré. De plus, son profil d'innocuité se compare à celui d'autres produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique. L'incidence des événements indésirables était faible et la plupart de ces événements étaient légers. Les événements indésirables les plus courants ont été l'hypersensibilité et les réactions au point d'injection.

Les interactions avec des médicaments d'usage courant sont préoccupantes en raison du risque d'interférence avec l'absorption de DaTscan dans le néostriatum, ce qui pourrait entraîner une interprétation erronée des images. Cependant, l'interruption de la prise de ces médicaments pourrait aussi poser des risques potentiels pour le patient. Le rapport avantages-risques de DaTscan doit donc être évalué avec soin dans de telles circonstances.

Deux mises en garde ont été inscrites dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de DaTscan : les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par des professionnels de la santé qualifiés dans l'utilisation de substances radioactives prescrites chez des humains, et des réactions d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de DaTscan. Par conséquent, le matériel de réanimation approprié doit être disponible avant l'administration de DaTscan.

GE Healthcare Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à DaTscan. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR a pour objectif de décrire les problèmes d'innocuité connus ou potentiels, de présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, de décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de DaTscan a été accepté.

Selon les données examinées, le rapport avantages-risques de DaTscan utilisé pour la visualisation des transporteurs fonctionnels de la dopamine striatale au moyen de l'imagerie cérébrale par TEMP est jugé favorable. D'après les données non cliniques et les études cliniques, DaTscan présente un profil d'innocuité acceptable. La monographie de produit de DaTscan comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de DaTscan?

 

Une réunion préalable à la présentation a eu lieu entre Santé Canada et le promoteur le 18 novembre 2010. Le 23 février 2016, le promoteur a présenté une demande afin que la présentation de DaTscan soit examinée en vertu de Politique sur l'évaluation prioritaire Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues des présentations de drogues. Santé Canada a évalué la demande présentée, mais a déterminé que les données présentées par le promoteur au moment de la demande étaient insuffisantes pour appuyer une conclusion clinique. Par conséquent, Santé Canada a rejeté la demande d'examen en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues le 18 mars 2016. La présentation a ensuite été déposée et examinée en tant que présentation de drogue nouvelle ordinaire.

 

Étapes importantes de la présentation: DaTscan

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2010-11-18
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2016-02-23
Rejetée par le directeur, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : 2016-03-18
Dépôt de la présentation : 2016-12-22
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-02-10
Examen  
Évaluation sur place :  
Évaluation de la qualité terminée : 2017-12-04
Évaluation clinique terminée : 2017-12-06
Évaluation biostatistique terminée : 2017-10-23
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2017-11-30
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2017-12-07

 

La décision réglementaire canadienne portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques et cliniques sont fondées sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

DaTscan (123I-Ioflupane) est un tropane radiomarqué qui a une grande affinité pour les transporteurs de la dopamine (DaT). Les transporteurs de la dopamine (DaT) sont présents exclusivement dans les neurones qui synthétisent la dopamine; le DaT peut donc être considéré comme un marqueur spécifique de ces neurones dans le système nerveux central. Comme la distribution des DaT dans le système nerveux central coïncide avec l'innervation dopaminergique, des analogues du tropane ayant une grande affinité de liaison pour les DaT ont été mis au point pour servir de marqueurs in vivo dans la neuroimagerie de systèmes dopaminergiques fonctionnels. Selon des études biologiques in vitro et in vivo, lorsque 123I-ioflupane est radiomarqué avec l'isotope de l'iode émettant des rayons gamma (iode 123), il présente les caractéristiques nécessaires pour permettre la visualisation, par tomographie d'émission monophotonique (TEMP), des régions du cerveau dans lesquelles il y a une forte expression des DaT.

L'administration d'ioflupane radiomarqué vise à détecter ou à exclure une perte substantielle (> 60 %) de neurones dopaminergiques nigro-striés chez les patients présentant des signes et des symptômes de troubles du mouvement. L'ingrédient actif de DaTscan, l'ioflupane radiomarqué, se répand dans le cerveau où il se lie préférablement aux DaT situés principalement dans les neurones dopaminergiques nigro-striés. Chez les humains en bonne santé, le néostriatum sur l'imagerie par TEMP apparaît comme deux zones brillantes en forme de « virgules » ou de « demi-lune ». Cependant, la perte de neurones dopaminergiques nigro-striés (comme dans la maladie de Parkinson) entraîne une diminution des DaT associés à ces neurones. Il en résulte une absence de signal, là où on devrait normalement en observer.

Pharmacologie

Les données pharmacodynamiques montrent que DaTscan a une grande affinité et une certaine sélectivité pour les transporteurs de la dopamine, ce qui en appuie l'utilisation comme marqueur qualitatif de la densité des neurones dopaminergiques. Selon des estimations provenant d'études de phase II, DaTscan se fixe à moins de 1 % des transporteurs de la dopamine (DaT) dans le cerveau; ce taux d'occupation ne devrait avoir aucun effet pharmacologique. Bien que le FP-CIT (ioflupane) soit un analogue de la cocaïne, aucun effet pharmacologique n'a été observé chez les humains après l'administration intraveineuse de la dose proposée (≤ 0,325 µg). Pour que la cocaïne provoque des effets psychotropes chez les humains, le taux d'occupation des DaT doit correspondre à environ 45 % de l'ensemble des transporteurs de la dopamine présents dans le néostriatum. Aucune étude n'a été réalisée chez des humains pour évaluer les interactions médicamenteuses lors de l'utilisation de DaTscan. Les interactions médicamenteuses sont toutefois considérées comme possibles étant donné le mécanisme d'action de DaTscan, c'est à dire sa liaison réversible aux DaT.

Pharmacocinétique

La biodistribution de 123I-Ioflupane (également connu sous le nom de FP-CIT-123I) a été étudiée chez 12 adultes en bonne santé. Des images séquentielles du corps entier, réalisées jusqu'à 48 heures après l'administration de 123I-Ioflupane, montrent que 123I-Ioflupane est rapidement éliminé du sang; seulement 5 % de l'activité administrée était encore présente dans le sang entier, 5 minutes après l'injection. L'absorption dans le cerveau est rapide, le taux atteignant environ 7 % de la radioactivité injectée 10 minutes après l'injection et diminuant à 3 % après 5 heures; l'activité striatale demeure relativement constante de 3 à 6 heures après l'injection.

Environ 30 % de la radioactivité du cerveau entier est attribuable à l'absorption dans le néostriatum. La majeure partie de 123I-Ioflupane est excrétée par les voies urinaires. Quarante huit heures après l'injection, environ 60 % de la radioactivité injectée est excrétée dans l'urine, l'excrétion fécale représentant environ 14 %.

Dosimétrie des rayonnements

La radioexposition (dose efficace) a été estimée à 0,025 mSv/MBq à partir des données sur la biodistribution; cette valeur est identique à celle figurant dans la publication 128 de la Commission Internationale de Protection Radiologique (CIPR) (2015) qui a été établie à partir des plus récents facteurs de pondération tissulaire actualisés et du logiciel OLINDA EXM. 2.0. Le tableau sur les doses absorbées par les organes, extrait de la publication CIPR 128, a donc été utilisé pour la monographie de produit de DaTscan.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Fasenra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de DaTscan a été évaluée à partir des résultats de deux essais cliniques prospectifs de phase III (PDT03004 et P008-003) qui visaient à évaluer la sensibilité et la spécificité de l'imagerie par TEMP avec DaTscan pour distinguer les patients atteints d'un syndrome parkinsonien de ceux qui n'en étaient pas atteints. L'objectif principal de ces études était de déterminer la sensibilité et la spécificité de l'interprétation visuelle des images obtenues par TEMP avec DaTscan dans la détection de la perte de neurones dopaminergiques nigro-striés fonctionnels, ou déficit dopaminergique striatal (DDS). Les résultats de l'évaluation visuelle des images DaTscan ont été comparés au diagnostic clinique servant de critère de substitution à la pathologie comme norme de vérité. Ces deux essais reposaient sur l'hypothèse que le déficit en dopamine striatale est présent chez les patients recevant tout diagnostic de syndrome parkinsonien (p. ex., maladie de Parkinson, atrophie multisystématisée et paralysie supranucléaire progressive), mais qu'il est absent chez les sujets atteints de tremblement essentiel et les sujets volontaires en bonne santé.

Essai clinique PTD304

L'essai clinique PTD304 est un essai multicentrique ouvert de phase III ayant évalué l'efficacité diagnostique des images obtenues par TEMP avec DaTscan pour distinguer les patients présentant des signes et symptômes précoces de troubles du mouvement, et plus particulièrement de parkinsonisme (présence d'un DDS), de ceux présentant d'autres causes de tremblement (principalement tremblement essentiel; absence de DDS) et de sujets volontaires en bonne santé (absence de DDS). Cet essai a porté notamment sur des patients qui présentaient des signes précoces de parkinsonisme mais chez qui aucun diagnostic formel n'avait été établi. Les patients dont la cause des tremblements était connue, et ceux atteints d'atrophie multisystématisée ou de paralysie supranucléaire progressive, ont été exclus de l'étude.

Une imagerie avec DaTscan a été réalisée au début de l'étude, puis après 18 et 36 mois. À chacune de ces périodes, l'imagerie par TEMP a été réalisée de 3 à 6 heures après une injection unique, par voie intraveineuse, de 111 à 185 MBq (3 à 5 mCi) 123I-Ioflupane. L'interprétation visuelle des images a été réalisée à l'aveugle par trois lecteurs indépendants.

Au total, 202 patients ont participé à cet essai clinique, dont trois sujets volontaires en bonne santé; la totalité des centres participant à l'essai étaient situés en Europe et 98 % des patients inscrits étaient de race blanche. Cent soixante-dix-neuf patients ont reçu DaTscan au départ, et 99 patients ont terminé l'essai. Pendant les 36 mois de l'étude, 80 patients (45 %) ont abandonné, la majorité de ces abandons faisant suite à des demandes des patients ou étant dus à des pertes en cours de suivi. Les patients perdus en cours de suivi et le groupe servant à l'évaluation de l'efficacité présentaient des caractéristiques démographiques comparables. La population finale « en intention de diagnostic » (c'est-à-dire la population ayant subi une imagerie par TEMP avec DaTscan à 0, 18 et 36 mois et ayant été évaluée en regard de la norme de vérité), ayant servi à l'analyse de l'efficacité, était composée de 102 patients, dont trois sujets volontaires en bonne santé.

Le principal critère d'évaluation a été l'efficacité diagnostique des images obtenues par TEMP avec DaTscan à 0 mois en regard de la norme de vérité. La norme de vérité a été établie par deux experts à 36 mois, sur la base des renseignements cliniques et de l'évaluation sur bande vidéo de l'examen neurologique des patients, sans connaître les résultats des images DaTscan.

Par comparaison à la norme de vérité établie par les experts, la sensibilité de détection du déficit en dopamine striatale a varié de 77,5 % à 78,6 % (moyenne des trois lecteurs, 78,0 %), alors que la spécificité a été de 96,8 % pour les trois lecteurs (moyenne : 96,8 %). Une bonne concordance inter-observateurs a été observée. La concordance inter-lecteurs (par paires) (indice Kappa de Cohen) à l'aveugle a varié de 0,98 à 1,00. Chez la plupart des patients, l'interprétation à l'aveugle des résultats de la TEMP (normaux ou anormaux) est demeurée inchangée pendant toute la durée de l'essai.

L'étude a démontré un taux acceptable de sensibilité (78 %) et une haute spécificité (97 %) pour la différenciation des patients présentant des syndromes parkinsoniens (DDS) de ceux n'en étant pas atteints (absence de DDS). La tomographie semble surtout utile pour exclure les syndromes parkinsoniens chez les patients qui présentent des signes et des symptômes de troubles du mouvement de stade précoce.

Essai clinique DP008-003

L'essai clinique DP008-003 est un essai multicentrique de phase III ayant évalué l'efficacité diagnostique des images DaTscan chez des patients ayant reçu un diagnostic de troubles du mouvement et chez des sujets volontaires en bonne santé. Des patients âgés de 40 à 80 ans ayant reçu un diagnostic cliniquement établi de maladie de Parkinson, d'atrophie multisystématisée, de paralysie supranucléaire progressive ou de tremblement essentiel, ainsi que des sujets volontaires en bonne santé âgés de 50 à 80 ans, ont participé à cette étude.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était l'efficacité de diagnostic des images acquises par TEMP avec DaTscan et évaluées par le lecteur de l'établissement. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'efficacité diagnostique de l'évaluation visuelle à l'aveugle des images acquises par TEMP avec DaTscan et l'analyse semi-quantitative des régions d'intérêt sur les images obtenues par TEMP.

Durant cet essai, chaque patient a reçu une injection intraveineuse unique de 111 à 185 MBq (3 à 5 mCi) de DaTscan, de 3 à 6 heures avant l'imagerie par TEMP. Une évaluation à l'aveugle a aussi été faite des images réparties de façon aléatoire, après avoir été traitées selon un diagramme de chromaticité uniforme et un format uniforme. Dans ces deux évaluations, les images ont été réparties entre les images normales et anormales, selon l'aspect du néostriatum. L'évaluation à l'aveugle des images a été réalisée par un groupe composé de 5 des 13 chercheurs participant à l'étude; chacun de ces cinq lecteurs a évalué et classé indépendamment et à l'aveugle toutes les images. L'interprétation « consensuelle » (à la majorité) à l'aveugle des images a été établie à partir des interprétations à l'aveugle faites par chaque lecteur pour chaque patient. Le protocole d'essai original prévoyait également une autre analyse, à savoir une analyse semi-quantitative des régions d'intérêt, réalisée par le principal laboratoire d'imagerie.

Chaque interprétation a été comparée à la norme de vérité (patients classés selon leur état au début de l'étude, en fonction de la présence ou de l'absence d'un DDS), afin de répartir les évaluations entre les catégories suivantes : vrais négatifs, vrais positifs, faux négatifs et faux positifs. La sensibilité par lecteur de l'évaluation visuelle à l'aveugle dans la détection du DDS chez la population en intention de diagnostic a varié de 92,4 % à 96,8 %, et la spécificité s'est établie entre 80,6 % et 96,8 %. La concordance inter-lecteurs (indice Kappa de Cohen) a varié de 0,81 à 0,95. Les résultats de l'analyse semi-quantitative des régions d'intérêt étaient compatibles avec les évaluations visuelles des images et avec la pathologie connue.

Dans l'ensemble, les données recueillies dans le cadre des deux études de phase III auprès de patients atteints de troubles du mouvement témoignent de l'efficacité diagnostique de DaTscan pour distinguer les patients atteints de syndromes parkinsoniens de ceux qui n'en sont pas atteints. La sensibilité supérieure de DaTscan durant l'essai DP008-003 pourrait s'expliquer par le recrutement de patients qui présentaient des diagnostics cliniquement établis; ces patients étaient donc atteints d'une maladie de stade plus avancé qui est associée à un déficit plus marqué en dopamine striatale. Les résultats de l'essai clinique PDT304 ont démontré l'utilité clinique de DaTscan pour exclure les syndromes parkinsoniens dans les cas cliniquement incertains (p. ex., patients présentant des signes précoces de parkinsonisme sans diagnostic formel).

Études d'appui

La présentation de drogue nouvelle de DaTscan incluait également les résultats d'une étude pivot de phase III, l'étude PDT301, qui visait à appuyer l'allégation proposée relativement à la démence. Après examen de l'allégation proposée, il est apparu clairement que cette indication ne pouvait être jugée acceptable, car la valeur diagnostique de DaTscan chez ces patients ne pouvait être justifiée à la lumière de l'évaluation des données et des résultats sur les risques et des avantages. Les données cliniques ont été jugées non concluantes, car l'essai clinique PDT301 n'a pas été considéré comme robuste. On a également jugé que les données ne fournissaient pas une preuve suffisante de l'utilité diagnostique du produit chez ces patients. Bien que l'essai ait démontré une signification statistique, les problèmes liés à sa méthodologie et les limites y afférents, combinés aux doutes quant à la signification clinique d'avoir bien défini la population susceptible d'en retirer les plus grands bienfaits cliniques et d'avoir le plus besoin du produit, nécessitaient la présentation d'autres données pour étayer l'indication et l'utilisation proposées. En raison des lacunes relevées concernant l'allégation relative à la démence proposée, le promoteur a été informé qu'il avait la possibilité de retirer volontairement cette indication. Le 13 septembre 2017, le promoteur a retiré l'indication proposée, et l'examen s'est poursuivi sur les autres indications (c'est-à-dire l'allégation relative aux syndromes parkinsoniens).

 

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à DaTscan a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Indication proposée par le promoteur :
DaTscan (ioflupane [123I], solution injectable) est indiqué dans la détection de la perte de terminaisons neuronales dopaminergiques fonctionnelles dans le néostriatum :

  • Chez les patients adultes présentant un syndrome parkinsonien (SP) cliniquement douteux, par exemple ceux présentant des symptômes précoces, pour aider à différencier le tremblement essentiel des syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Parkinson (MP) idiopathique, à l'atrophie multisystématisée (AMS) et à la paralysie supranucléaire progressive (PSP). DaTscan ne peut établir de distinction entre la maladie de Parkinson, l'atrophie multisystématisée et la paralysie supranucléaire progressive.
  • Chez les patients adultes, pour aider à distinguer la démence à corps de Lewy (DCL) probable de la maladie d'Alzheimer. DaTscan ne permet pas d'établir une distinction entre la démence à corps de Lewy et la démence parkinsonienne*.

*Remarque : la deuxième indication a été abandonnée durant l'examen. Voir la discussion sous Efficacité clinique, Études d'appui.

Pour assurer une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

DaTscan (ioflupane [123I], solution injectable) est un produit radiopharmaceutique indiqué pour la visualisation des transporteurs de la dopamine striatale, au moyen de l'imagerie cérébrale par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). Chez les patients adultes chez qui l'on soupçonne un syndrome parkinsonien, l'imagerie par TEMP avec DaTscan peut être utilisée en complément d'autres évaluations établies, pour aider à différencier le tremblement essentiel des tremblements dus aux syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Parkinson idiopathique, à l'atrophie multisystématisée et à la paralysie supranucléaire progressive.

DaTscan ne peut établir de distinction entre la maladie de Parkinson, l'atrophie multisystématisée et la paralysie supranucléaire progressive.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de DaTscan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de DaTscan a été établi principalement à partir des deux essais cliniques de phase III décrits précédemment à la section Efficacité clinique. D'autres données sur l'innocuité provenant de six études à l'appui ont aussi été incluses dans l'évaluation de l'innocuité. Le profil d'innocuité a été établi à partir de 942 patients ayant reçu une dose unique ou jusqu'à trois doses (étude PDT304) de DaTscan.

Dans l'ensemble, 588 événements indésirables ont été signalés, dont 73 (12 %) étaient à tout le moins susceptibles d'être liés à l'administration de DaTscan selon le chercheur. Un total de 231 patients (25 %) ont manifesté au moins un événement indésirable; de ce nombre, 39 (4 %) ont présenté un événement indésirable qui, selon le chercheur, était à tout le moins peut-être lié à l'administration de DaTscan. Les événements indésirables les plus courants chez ces 39 patients ayant présenté un événement indésirable pouvant être lié à DaTscan ont été les suivants : maux de tête, nausées, vertiges, sécheresse de la bouche, faim et étourdissements (l'incidence de chacun de ces événements étant ≤ 1 %).

Dix patients (1 %) ont présenté un événement indésirable ayant entraîné leur retrait de l'étude, mais aucun n'a été considéré comme un événement pouvant être lié à DaTscan. Trente-six patients (4 %) ont manifesté au moins un événement indésirable grave, mais aucun de ces événements n'a été considéré, selon le chercheur, comme étant lié à l'administration de DaTscan. Cinq patients (< 1 %) ont présenté un événement indésirable ayant causé la mort, mais aucun de ces événements n'a été considéré comme pouvant être lié à DaTscan.

Aucune différence notable liée à l'âge ou au sexe n'a été observée quant à la fréquence des événements indésirables. Les rayonnements ionisants produits par 123I-Ioflupane pourraient être nocifs pour le fœtus ou l'enfant qui est allaité; la monographie de produit de DaTscan contient donc les mises en garde et précautions standards concernant l'utilisation de produits radiopharmaceutiques durant la grossesse ou l'allaitement.

Les interactions avec des médicaments d'usage courant chez les patients de la population cible sont préoccupantes, en raison du risque d'interférence avec la liaison de DaTscan aux transporteurs de la dopamine, ce qui pourrait entraîner une interprétation erronée des images. Cependant, le retrait de ces médicaments pourrait également présenter un risque pour le patient; en pareils cas, il convient de soupeser les avantages et les risques liés à l'administration de DaTscan.

Selon les données cumulatives post-commercialisation, l'hypersensibilité et les réactions au point d'injection ont été les réactions indésirables graves et non graves les plus souvent signalées. D'autres réactions indésirables signalées, comme l'érythème, le prurit, la dyspnée, l'œdème, le prurit généralisé, les lésions cutanées et l'altération de la couleur de la peau, sont compatibles avec l'hypersensibilité. La monographie de produit de DaTscan comporte les mises en garde et précautions appropriées.

Dans l'ensemble, l'évaluation des données sur l'innocuité de DaTscan n'a révélé aucune préoccupation importante quant à l'innocuité de ce produit. Les réactions indésirables observées après l'administration de DaTscan ont été peu fréquentes et ont habituellement été de légères à modérées, et un rétablissement complet a été observé dans la plupart des cas. Le profil de risque de DaTscan se caractérise principalement par des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection. Le profil d'innocuité de DaTscan est compatible avec celui des produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, lesquels sont généralement bien tolérés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de DaTscan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Des études in vitro et in vivo ont démontré l'affinité et la sélectivité de 123I-Ioflupane pour les transporteurs de la dopamine. Lors d'études utilisant des transporteurs recombinants, 123I Ioflupane a démontré une plus grande sélectivité pour les transporteurs humains de la dopamine que pour les transporteurs de la sérotonine (SERT) et les transporteurs noradrénergiques (NET). Les données d'imagerie in vivo chez la souris, le rat, le singe et le babouin montrent une rétention sélective de 123I-Ioflupane dans le néostriatum. Ces études d'imagerie ont démontré une importante corrélation entre, d'une part, le signal in vivo de 123I Ioflupane et, d'autre part, les données sur la dissection quantitative ex vivo et les neuropathologies induites par un certain nombre de schémas thérapeutiques différents.

Les études de toxicité aiguë de l'ioflupane chez le rat, le lapin, le chien et le macaque de Buffon n'ont révélé aucun signe de toxicité ou de mortalité à des doses environ 27 000, 3 200, 30 000 et 5 500 fois, respectivement, supérieures à la dose équivalente maximale d'ioflupane chez les humains. Des études à doses répétées pendant 14 jours n'ont révélé aucun signe de toxicité chez le rat, le lapin ou le chien, après l'administration de doses quotidiennes d'ioflupane de 100 à 32 000 fois supérieures à la dose unique maximale chez les humains. En raison de la similarité entre la pharmacologie du FP-CIT (ioflupane) et celles d'autres ligands des transporteurs de la dopamine comme la cocaïne, une hyperactivité et des comportements stéréotypés ont été observés à fortes doses. Selon des études sur l'innocuité cardiovasculaire in vitro et in vivo, il est peu probable que l'ioflupane provoque quelque effet cardiovasculaire indésirable à la dose clinique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de DaTscan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

DaTscan est un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique qui contient de 123I Ioflupane, un produit qui a une grande affinité pour les transporteurs de la dopamine. Les transporteurs de la dopamine (DaT) sont présents exclusivement dans les neurones qui synthétisent la dopamine; le DaT peut donc être considéré comme un marqueur spécifique de ces neurones dans le système nerveux central. Comme la distribution des DaT dans le système nerveux central coïncide avec l'innervation dopaminergique, des analogues du tropane (comme l'ioflupane [123I]) ayant une grande affinité de liaison pour les DaT ont été mis au point pour servir de marqueurs in vivo dans la neuroimagerie de systèmes dopaminergiques fonctionnels. Des études biologiques in vitro et in vivo montrent que, lorsque l'ioflupane est radiomarqué avec l'isotope de l'iode émettant des rayons gamma (iode 123), il présente les caractéristiques nécessaires pour permettre la visualisation, par tomographie d'émission monophotonique (TEMP), des régions du cerveau dans lesquelles il y a une forte expression des DaT.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Les deux précurseurs de la substance médicamenteuse 123I-Ioflupane sont l'iodure (123I) de sodium et le SnFP-CT [N-ω-fluoropropyl-2β-carbométhoxy-3β-(4-triméthylstannylphényl) nortropane]. L'échelle du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse 123I-Ioflupane dépend des exigences relatives au produit fini. En raison de la variabilité du rendement global, la taille du lot est définie comme la quantité de produit de départ [iodure (123I)] nécessaire à la fabrication d'un lot de la substance médicamenteuse 123I-Ioflupane. Cela est actuellement validé pour une fourchette comprise entre 4,8 GBq et 27,8 GBq d'iodure (123I).

La fabrication de 123I-Ioflupane se fait en deux étapes. La première étape consiste en la synthèse de 123I-Ioflupane à partir des deux précurseurs précités. La deuxième étape consiste en la purification de 123I-Ioflupane. Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables.

Les résultats des études de validation de processus indiquent un contrôle adéquat des différentes étapes du processus.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La synthèse de la substance médicamenteuse 123I-Ioflupane se fait en deux étapes à partir de deux précurseurs, l'iodure (123I) de sodium et le SnFP-CT (N-ω-fluoropropyl-2β-carbométhoxy-3β-(4-triméthylstannylphényl) nortropane).

  • La première étape consiste en la synthèse de 123I-Ioflupane, qui est préparé à partir d'iodure (123I) de sodium par iododéstannylation oxydative du composé triméthylétain (SnFP-CT). L'activité spécifique de la substance médicamenteuse est contrôlée par l'ajout d'iodure de sodium non radioactif à la solution d'iodure (123I) de sodium dans de l'hydroxyde de sodium. Le mélange réactif est purifié par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) à phase inversée qui permet d'éliminer les impuretés; la substance médicamenteuse est éluée avec de l'eau.
  • La deuxième étape consiste en la purification de 123I-Ioflupane par CLHP préparative (à phase inversée), à l'aide d'un mélange d'acétate de sodium 0,2 M et d'éthanol (dans des proportions de 33:67) utilisé comme phase mobile et d'une colonne à phase inversée C18. L'élution de 123I-Ioflupane est surveillée à l'aide d'un détecteur de radioactivité et d'un détecteur ultra-violet, et les fractions appropriées sont recueillies. Les fractions recueillies par CLHP contenant 123I-Ioflupane purifié sont diluées avec une solution d'acétate de sodium et d'éthanol, puis sont utilisées pour la fabrication du produit pharmaceutique DaTscan. La substance médicamenteuse est immédiatement transformée en un lot du produit pharmaceutique.

La synthèse du produit fini DaTscan se fait aussi en deux étapes, consistant en la formulation et la distribution. La taille du lot varie entre 0,96 et 18 GBq.

  • La première étape, celle de la formulation, comprend une dilution suivie d'une filtration stérile dans le flacon grand format contenant le produit préparé. Une deuxième dilution est ensuite réalisée avec une solution tampon stérile d'acétate de sodium (pH = 4,7), pour atteindre l'activité volumique finale de 74 MBq/mL au temps de référence. L'activité volumique est mesurée avant chaque dilution pour déterminer le volume requis de la solution tampon d'acétate de sodium. Une dernière vérification est faite pour s'assurer que la solution du produit pharmaceutique a l'activité volumique désirée au temps de référence. La solution-mère principale préparée est ensuite transférée à l'installation de distribution.
  • La deuxième étape consiste à faire passer 2,5 ou 5 mL de la solution principale dans un filtre vers des flacons stériles, qui sont ensuite scellés avec des bouchons de caoutchouc recouverts d'un opercule stérile en aluminium. L'intégrité du filtre de stérilisation est vérifiée après usage par le test du point de bulle. Après la distribution, chaque flacon est inspecté visuellement pour détecter tout signe de contamination par des particules.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés durant le processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.

Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour cette substance médicamenteuse et ce produit pharmaceutique ont été établis et validés.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées attestent de la compatibilité de 123I-Ioflupane avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées.

Des analyses de lots pour trois lots de qualification consécutifs de produit pharmaceutique ont été fournies, ainsi que pour les lots fabriqués aux fins des études cliniques. Tous les lots ont satisfait à toutes les spécifications, ce qui indique que le processus est robuste et qu'il permet de produire constamment un produit pharmaceutique (DaTscan) qui satisfait aux spécifications établies.

Les rapports de validation soumis pour les procédures analytiques ayant servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération du produit pharmaceutique sont jugés satisfaisants et justifient les spécifications du produit pharmaceutique. Les procédures analytiques sont validées et sont conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. Les durées de conservation proposées de 7 heures (à partir du temps de référence pour le flacon de 2,5 mL) et de 20 heures (à partir du temps de référence pour le flacon de 5,0 mL), à la température ambiante (entre 20° et 25 °C) dans un contenant à blindage de plomb, sont jugées acceptables.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation de site pour les installations participant à la fabrication et aux essais de DaTscan n'a été effectuée, car ces évaluations ne sont pas requises pour les produits radiopharmaceutiques.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Aucune des matières utilisées pour la fabrication de la substance ou du produit pharmaceutique n'est d'origine humaine ou animale.