Sommaire des motifs de décision portant sur Kisqali

Pharmacologie clinique

Le cancer du sein avancé ou métastasique avec présence du récepteur d'estrogène et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-) est une maladie potentiellement mortelle et incurable.

Le ribociclib (l'ingrédient médicinal de Kisqali) est un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées lors de la liaison aux cyclines D et jouent un rôle crucial dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK 4/6 régularise la progression du cycle cellulaire par la phosphorylation de la protéine rétinoblastome.

Les composants de la présentation de la pharmacologie clinique incluent les rapports des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques humaines.

L'analyse pharmacocinétique de population menée dans les patients atteints de cancer indique qu'une légère insuffisance hépatique et une insuffisance rénale légère à modérée n'avait aucun effet sur l'exposition au ribociclib. Un essai pharmacocinétique a évalué la pharmacocinétique du ribociclib après une dose orale unique de 400 mg chez des patients sains ayant une fonction hépatique normale et chez des patients non cancéreux ayant une insuffisance hépatique. Cependant, Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints du cancer du sein ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère ou une insuffisance rénale sévère.

Le ribociclib est un substrat et un inhibiteur de cytochrome P450 (CYP) 3A. Selon les études d'interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'un puissant inducteur de CYP3A4, la rifampicine a diminué l'exposition plasmatique du ribociclib chez les sujets en santé de 89 %; l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le ritovanir a augmenté l'exposition du ribociclib de 3,21 fois. Donc, l'administration concomitante de Kisqali avec un inducteur ou un inhibiteur puissant de CYP3A4 devrait être évitée, si possible.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kisqali approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Kisqali (ribociclib) est démontrée dans l'étude MONALEESA-2 pour le traitement des femmes ménopausées atteintes du cancer du sein avancé RE+/HER2- qui n'ont reçu aucun traitement antérieur pour des maladies avancées. Cette étude était une étude clinique de phase III aléatoire, à double insu, contrôlée contre le placebo qui évaluait l'utilisation de Kisqali + létrozole comparativement au placebo + létrozole. Le létrozole était l'option de traitement normalisé pour la maladie au moment où l'étude a commencé.

Dans le cadre de l'étude MONALEESA-2, un total de 668 patients ont reçu aléatoirement dans un ratio de 1:1 soit Kisqali (une fois par jour, des jours 1 à 21 sur une période de 28 jours) + létrozole (2,5 mg une fois par jour) soit placebo (une fois par jour, des jours 1 à 21 sur une période de 28 jours) + létrozole (2,5 mg une fois par jour). La randomisation a été stratifiée par la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires (présence et absence). Les patients ont reçu un traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, la mort ou un arrêt du traitement à l'étude pour toute autre raison. Les patients ont été suivis pour leur survie indépendamment de la raison de l'arrêt du traitement, sauf si le consentement a été retiré ou si le patient a été perdu dans le suivi.

Les patients inscrits à cette étude ont une médiane d'âge de 62 ans (de 23 à 91 ans) dont 44,2 % sont âgés de plus de 65 ans. Les patients inclus étaient caucasiens (82,2 %), asiatiques (7,6 %) et noirs (2,5 %). Tous les patients avaient un statut de performance de 0 ou 1 du groupe ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Un total de 43,6 % des patients ont reçu des traitements de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et 51,8 % ont reçu des traitements antihormonaux dans un cadre néoadjuvant ou adjuvant avant le début de l'étude. Un total de 34,1 % des patients avaient une maladie métastasique de novo; 20,7 % des patients avaient seulement une maladie des os et 59,0 % des patients avaient une maladie viscérale. Les patients ayant des métastases du système nerveux central documentées au départ n'étaient pas autorisés à cette étude.

L'objectif principal de l'étude était une survie sans progression en utilisant les critères RECIST d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (v. 1.1), fondés sur l'évaluation de l'investigateur dans la population entière (tous des patients aléatoires). La durée médiane du suivi de l'étude était de 15,3 mois.

Les résultats d'efficacité dans l'ensemble de l'analyse ont démontré une amélioration statistiquement significative dans la survie sans progression chez les patients recevant Kisqali + létrozole comparativement aux patients recevant un placebo + létrozole (rapport des risques [RR] = 0,56 avec 95 % d'intervalle de confiance [IC] de 0,43 à 0,72; un test de rang logarithmique stratifié unilatéral p-value 0,000 003). La médiane de survie sans progression était de 14,7 mois (IC à 95 %, 13,0 et 16,5) dans le groupe traité par placebo + létrozole et non atteint (NR) dans le groupe de traitement Kisqali + létrozole (IC à 95 %, 19,3, NR) au moment de l'analyse primaire.

Le taux de réponse générale était plus élevé chez les patients traités avec Kisqali + létrozole (40,7 %; IC à 95 % : 35,4 %, 46,0 %) comparativement aux patients traités avec un placebo + létrozole (27,5 %; IC à 95 % : 22,8 %, 32,3 %). La survie générale était un paramètre secondaire clé dans l'étude MONALEESA-2; cependant, les résultats étaient immatures au moment de l'analyse d'efficacité primaire. La qualité de vie liée à la santé a également été mesurée dans l'étude et aucune tendance à incidence négative sur la qualité de vie n'a été observée avec l'ajout de Kisqali au létrozole comparativement au placebo + létrozole.

Les résultats de l'étude étaient généralement cohérents parmi les sous-groupes d'âge, de race, de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ou de thérapie hormonale préalable, ceux atteints de problèmes hépatiques ou pulmonaires et les maladies métastasiques osseuses.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Kisqali a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante : Kisqali (un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines, CDKi) en combinaison avec le létrozole est indiqué comme traitement endocrinien initial des femmes ménopausées atteintes du cancer du sein avancé ou métastasique avec présence du récepteur d'estrogène et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-).

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : Kisqali (ribociclib en tant que succinate de ribociclib) est indiqué en combinaison avec le létrozole pour le traitement endocrinien initial des femmes ménopausées atteintes du cancer du sein avancé ou métastasique avec présence du récepteur d'estrogène et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kisqali approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Kisqali est fondée principalement sur l'étude pivot de la phase III MONALEESA-2 décrite précédemment dans la section Efficacité clinique. Un total de 668 femmes ménopausées étaient inscrites à l'étude dont 664 ont reçu un traitement soit par Kisqali + létrozole, soit par placebo + létrozole. La durée d'exposition médiane à Kisqali + létrozole était de 13 mois dont 58,1 % des patients ont été exposés pendant plus de 12 mois.

Selon l'étude MONALEESA-2, l'administration de Kisqali + létrozole était liée à une augmentation de réactions indésirables comparativement au placebo + létrozole. Des réactions indésirables de grade 3 et 4 ont été observées chez 66,2 % et 15,0 % des patients respectivement dans la branche de Kisqali + létrozole comparativement au 31,8 % et 0,9 % des patients dans la branche de placebo + létrozole. Les réactions indésirables les plus communes (plus de 2 %) de grade 3 et 4 dans la branche de Kisqali + létrozole étaient la neutropénie (59,3 %), la leucopénie (21,0 %), test de fonction hépatique anormale (9,6 %), la lymphopénie (6,9 %), l'hypophosphatémie (3,6 %), des vomissements (3,6 %), de la nausée (2,4 %), de la fatigue (2,4 %) et des douleurs au dos (2,1 %). Ces réactions indésirables étaient généralement gérables par interruption de la dose Kisqali, réduction, et/ou traitement symptomatique, comme indiqué. L'interruption de dose causée par des réactions indésirables s'est produite chez 44,6 % des patients recevant Kisqali + létrozole comparativement au 3 % des patients recevant un placebo + létrozole.

Un total de 7,5 % des patients dans la branche de Kisqali + létrozole ont arrêté le traitement à l'étude (le Kisqali/placebo et le létrozole) à cause de réactions indésirables comparativement au 3,1 % dans la branche placebo + létrozole. Les réactions indésirables les plus communes responsables de l'arrêt de traitement dans la branche de Kisqali + létrozole étaient l'augmentation (2,7 %) du glutamate pyruvate transaminase (GPT), l'augmentation (2,4 %) de la transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO) et les vomissements (1,5 %). Trois patients (0,9 %) dans la branche de Kisqali + létrozole dans les 30 jours suivant la dernière dose; ces décès sont dus à la progression du cancer du sein, une mort de cause inconnue et une mort soudaine dans le contexte de l'hypokaliémie de grade 3 et de prolongement de l'intervalle QT de grade 2. Un patient (0,3 %) dans la branche placebo + létrozole est mort à cause de la progression du cancer du sein.

Dans l'étude MONALEESA-2, les réactions indésirables suivantes liées au Kisqali étaient considérées comme grave : prolongement de l'intervalle QT, hépatotoxicité, neutropénie et réaction thromboembolique.

Prolongement de l'intervalle QT

L'administration de Kisqali + létrozole a démontré une prolongation dépendante de la concentration de l'intervalle QT, avec une sévère augmentation d'environ 20 ms à partir du départ (IC à 90 % : 18,0, 21,2) lors du traitement à l'état d'équilibre jusqu'à 2 heures après l'administration au jour 15. Un patient avait un intervalle (en utilisant la formule de correction de Fridercia) de >500 ms et 9 patients (2,7 %) ont eu une augmentation de >60 ms d'intervalle QT. Une mort soudaine (0,3 %) est survenue pendant la période de traitement avec Kisqali + létrozole chez un patient ayant un prolongement de l'intervalle QT de grade 2 et l'hypokaliémie de grade 3. Une syncope est survenue chez 9 patients (2,7 %) dans le groupe de traitement par Kisqali + létrozole comparativement aux 3 patients (0,9 %) qui ont reçu un placebo + létrozole.

Dans le cadre de l'étude MONALEESA-2, une surveillance de routine de l'électrocardiogramme à l'état d'équilibre était seulement effectuée lors du premier cycle au jour 15. Étant donné que les effets de ribociclib (ingrédient médicinal dans Kisqali) sur l'intervalle QT devraient être optimaux au traitement à l'état d'équilibre, ce calendrier de surveillance pourrait ne pas être suffisant pour détecter les prolongations asymptomatiques de l'intervalle QT dans les cycles successifs de l'étude. Afin que les professionnels de la santé et les patients comprennent et gèrent les risques de prolongement de l'intervalle QT d'une meilleure façon, la monographie sur le produit Kisqali contient les éléments suivants: des mises en garde dans la section Mises en garde et précautions importantes, des contre-indications chez les patients ayant un plus haut risque de prolongement QT sévère, des renseignements concernant les interactions médicamenteuses pouvant nuire à l'intervalle QT, un calendrier d'ajustement des doses dans le cas où un prolongement de l'intervalle QT et une recommandation pour la surveillance périodique des électrolytes et des électrocardiogrammes à l'état d'équilibre pendant le traitement par Kisqali.

Hépatotoxicité

Une augmentation de transaminases a été observée. Des augmentations de grade 3 ou 4 du glutamate pyruvate transaminase (GPT 10,2 % contre 1,2 %) et de la transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO 6,9 % contre 1,5 %) ont été rapportées dans les branches de Kisqali + létrozole et de placebo + létrozole respectivement. Ces augmentations simultanées de GPT ou de TGO à plus de trois fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et de bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN, avec des taux de ALP normaux et en l'absence de cholestase (loi de Hy) sont survenues chez 4 (1,2 %) patients; un ayant une insuffisance hépatique. Les 4 patients se sont rétablis et les examens ont présenté une fonction hépatique normale après l'arrêt de Kisqali. Des augmentations de transaminases s'améliorent après un ajustement de dose, y compris l'interruption, la réduction et/ou arrêt de dose.

Neutropénie

La neutropénie était la réaction indésirable la plus fréquemment rapportée (74,3 %) et une diminution de grade 3 ou 4 dans le nombre de neutrophiles (selon les découvertes de laboratoire) a été rapportée chez 59,6 % des patients recevant Kisqali + létrozole. Parmi les patients ayant une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, la durée médiane de neutropénie de grade 2, 3 ou 4 était de 16 jours. Le délai médian de résolution de grade ≥ 3 (à la normalisation ou de grade <3) était de 15 jours dans la branche du traitement par Kisqali + létrozole. La sévérité de la neutropénie dépendait de la concentration. La neutropénie fébrile a été signalée chez cinq patients dans la branche de traitement par Kisqali + létrozole. Le risque de neutropénie est indiqué en évidence dans la section des mises en garde et précautions importantes de la monographie du produit Kisqali. Un calendrier d'ajustement de dose est également fourni dans la monographie du produit Kisqali pour la gestion de la neutropénie.

Réactions thromboemboliques

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kisqali approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.