Sommaire des motifs de décision portant sur Besponsa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Besponsa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Besponsa

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Besponsa

Mise à jour :

2018-11-22

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Besponsa un produit dont l'ingrédient médicinal est inotuzumab ozogamicine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02473909 - 0,9 mg/fiole, inotuzumab ozogamicine, poudre pour solution, intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02473909)Sans objetDate de la première vente :
2018-05-03
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 2040772017-03-30Délivrance d'un AC
2018-03-15
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Besponsa

SMD émis le : 2018-08-22

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Besponsa.

Inotuzumab ozogamicine
0,9 mg/fiole, poudre pour solution, intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02473909

Pfizer Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 204077

Le 15 mars 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc., un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Besponsa.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Besponsa est considéré comme étant favorable en tant que monothérapie pour le traitement des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Besponsa, un agent antinéoplasique, a été autorisé en tant que monothérapie pour le traitement des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22.

Besponsa est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient dans la formule ou composante du contenant.

Afin de recevoir Besponsa, les patients doivent avoir des blastes leucémiques exprimant le CD22 (> 0 %) documentés de base, déterminés par un test CD22 validé. Une évaluation pour des blastes leucémiques exprimant le CD22 devrait avoir été effectuée par des laboratoires ayant une compétence prouvée dans l'utilisation de la technologie spécialisée nécessaire. L'avantage clinique de Besponsa chez les patients atteints de la LAL à précurseurs B n'exprimant pas le CD22 n'a pas encore été établi. Besponsa n'est donc pas recommandé pour ces patients.

Besponsa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce médicament.

Besponsa (0,9 mg, inotuxumab ozogamicine) est présenté sous forme de poudre lyophilisée pour une solution à injecter par intraveineuse. En plus de l'ingrédient médicinal, Besponsa contient également du sucrose, du polysorbate 80, du chlorure de sodium et de la trométhamine.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Besponsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Besponsa a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Besponsa a un profil avantages-risques favorable en tant que monothérapie pour le traitement des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22.

La LAL à précurseurs B exprimant le CD22 est une malignité des cellules B immatures. Elle se caractérise par une prolifération rapide et une accumulation de lymphocytes B exprimant le CD22 immatures et inertes dans la moelle osseuse, le sang, le système lymphatique et d'autres organes. Les symptômes proviennent habituellement d'une insuffisance médullaire et s'étendent aux autres organes. Bien que la majorité des patients (environ 85 %) parviennent à une sorte de rémission de la maladie après un traitement inductif, approximativement 15 % des patients auront une maladie réfractaire au traitement. De plus, une récidive se produit dans 20 % à 50 % des cas ayant atteint une rémission. Une maladie récidivante ou réfractaire est associée à un diagnostic défavorable (de 3 à 6 mois de survie) et donc, considéré comme une maladie grave et potentiellement mortelle.

Au Canada, le traitement de première intention pour la LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif (Ph-) chez les enfants, les adolescents et les adultes comprend l'utilisation de la chimiothérapie (avec ou sans radiation), dans le but d'induire une rémission, une prophylaxie du système nerveux central, sa consolidation et son entretien. Une thérapie par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) orale est utilisée pour les patients avec le chromosome Philadelphie positif (Ph+). L'objectif à long terme vise l'atteinte d'une rémission hématologique complète par les patients et une greffe de la moelle osseuse.

Pour les patients ayant une maladie récidivante ou réfractaire au traitement de première intention, une variété de traitements d'induction de chimiothérapie de deuxième intention est utilisée. Ces traitements peuvent comprendre :

  • Le recours à des thérapies reposant sur une fondation de vincristine, de corticostéroïdes et d'anthracyclines;

  • Un mélange de fludarabine, de cytarabine, d'un facteur de croissance granulocytaire (FCG) et d'idarubicine positive ou négative;

  • La cyclophosphamide, la vincristine, la doxorubicine, la dexaméthasone, le méthotrexate et la cytarabine (Hyper-CVAD);

  • Une forte dose de cytarabine (HIDAC);

  • Des traitements à base de clofarabine ou de méthotrexate;

  • De la mitoxantrone et de la cytarabine (MXN/Ara C).

De plus, les nouvelles thérapies ciblées sont également disponibles comme options de traitement pour la LAL à précurseurs B réfractaire ou récidivante. Ces options comprennent les agents biologiques comme l'agent ciblant les cellules B CD19, le blinatumomab pour la LAL-Ph ou des thérapies supplémentaires par inhibiteur de tyrosine kinase (p. ex., imatinib, dasatinib et ponatinib) pour la LAL Ph+. Malgré les avancements dans la conception d'agents ciblés, il est encore nécessaire de concevoir des thérapies de rechange pouvant aider les patients atteints de LAL réfractaire ou récidivante à parvenir rapidement à une rémission hématologique complète et procéder à une greffe de la moelle osseuse.

Besponsa (inotuzumab ozogamicine) est un conjugué anticorps-médicament (CAM) CD22 ciblé. L'inotuzumab est un anticorps humanisé d'immunoglobuline de classe G sous-type 4 (IgG4) qui reconnaît précisément la CD22 humaine. La petite molécule, N-acétyl-gamma-calichéamicine, est un produit semi-synthétique cytotoxique. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est lié par covalence à l'anticorps par une séquence de liaison composée du produit condensé d'acide butanoïque 4 (4'-acétylphénoxie) et d'hydrazine 3 -méthyl -3-mercaptobutane (aussi connu comme diméthylhydrazine). Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancer de l'inotuzumab ozogamicine est le résultat de la liaison du CAM aux cellules tumorales produisant du CD22, suivi par l'internalisation du complexe CAM-CD22 et la production intracellulaire de N-acétyl-gamma-calichéamicine et de diméthylhydrazine par la scission hydrolytique de la séquence de liaison. L'activation de N-acétyl-gamma-calichéamicine et de diméthylhydrazine produit des ruptures dans l'ADN à double hélice, ce qui crée un arrêt du cycle de la cellule et, subséquemment, la mort apoptotique de la cellule.

Besponsa s'est avéré efficace chez les patients adultes souffrant de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22. L'autorisation de commercialisation est fondée principalement sur une étude pivot de phase III multicentrique, mondiale, ouverte et à deux groupes (B1931022) qui compare l'efficacité du traitement par Besponsa au choix défini de chimiothérapie du chercheur (groupe témoin) chez les patients adultes atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22 devant recevoir le traitement de rechange 1 ou 2. Le choix défini de chimiothérapie du chercheur était fondé sur trois traitements de chimiothérapie prédéfinis (un mélange de fludarabine, de cytarabine et d'un facteur de croissance granulocytaire [FCG], un mélange de mitoxantrone et de cytarabine [MXN/Ara-C] ou une forte dose de cytarabine [HIDAC]). L'étude B1931022 comprend deux principaux paramètres, un taux de rémission hématologique (rémission complète ou rétablissement hématologique incomplet [RC-RI]) évalué par un comité d'évaluation de l'indicateur de résultat (CEIR) indépendant externe et le taux de survie général. Les résultats de l'étude révèlent que le traitement par Besponsa démontre une amélioration statistiquement importante et cliniquement significative dans le taux de rémission hématologique (RC-RI) comparativement à la variante de contrôle (81 % et 32 %, respectivement; p < 0,0001). De plus, le RC-RI était soutenu par le résultat d'une intervention durable et une négativité résiduelle minimale de la maladie (RMM) qui favorisent le traitement par Besponsa par rapport au groupe témoin. Notamment, 48 % des patients traités par Besponsa ont procédé à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) potentiellement salutaire, comparativement au 22 % approximatif de patients dans la variante de contrôle. Ces résultats ont été appuyés davantage par une diminution de 23 % du risque de décès en faveur de Besponsa (rapport des risques : 0,77; IC à 97,5 %; entre 0,58 et 1,03) avec une valeur de p égalant 0,04 et d'une amélioration d'un mois dans la médiane de survie générale favorisant le traitement par Besponsa par rapport au groupe témoin (7,7 mois et 6,7 mois, respectivement).

Le profil d'innocuité de Besponsa est fondé principalement sur l'étude pivot de phase III B1931022. Les risques graves, potentiellement mortels ou mortels en matière d'innocuité déterminés par l'utilisation de Besponsa comprennent une mortalité non liée à la récidive post-GCSH, une hépatotoxicité (associée à la maladie veino-occlusive [MVO]), la myélosuppression ou la cytopénie (y compris les infections et les épisodes hémorragiques), le syndrome de lyse tumorale, des réactions liées à une injection et un prolongement de l'intervalle QT. Ces risques importants en matière d'innocuité sont présentés dans un encadré de mises en garde et précautions dans la monographie de produit pour Besponsa. De plus, en raison l'importante hépatotoxicité observée chez des patients traités à l'aide de Besponsa, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (É.-U.) a demandé au promoteur d'effectuer deux autres études cliniques. Une étude interventionnelle évaluera une plus faible dose de Besponsa chez des patients présentant un risque élevé d'hépatotoxicité (y compris une MVO à la suite d'une greffe) et une étude observationnelle qui évaluera la toxicité de Besponsa chez des patients à la suite d'une GCSH.

Les réactions indésirables les plus communes (≥ 10 %) observées chez les patients qui ont reçu Besponsa comprennent la thrombocytopénie, la neutropénie, une infection, l'anémie, la leucopénie, la fatigue, une hémorragie, la pyrexie, des nausées, des céphalées, la neutropénie fébrile, une augmentation des transaminases, des douleurs abdominales, une augmentation de la gamma-glutamyltransférase, de l'hyperbilirubinémie, de la lymphopénie, de la diarrhée, de la constipation, des vomissements, une stomatite, une augmentation de phosphatase alcaline, une diminution de l'appétit et des frissons. Généralement, les réactions indésirables de niveau 3 et 4 les plus communes ≥ 2 % étaient les mêmes que celles indiquées pour les réactions indésirables les plus communes de ≥ 10 %, à l'exception des frissons, d'une diminution de l'appétit, de la constipation, des vomissements et de la diarrhée.

Dans l'ensemble, les risques d'innocuité étaient principalement atténués dans l'étude pivot B1931022 par une réduction du dosage, une interruption du dosage, un arrêt du dosage et des pratiques médicales normalisées.

Pfizer Canada Inc. a présenté un Plan de gestion des risques (PGR) pour Besponsa à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu pour décrire les risques importants d'innocuité identifiés et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, au besoin, pour décrire les mesures mises en place afin de réduire les risques associés au produit au minimum.

Les étiquettes internes et externes présentées, la notice d'accompagnement du produit et la section relative aux renseignements pour les patients de la monographie de produit pour Besponsa répondent aux exigences d'étiquetage réglementaire obligatoire, d'utilisation d'un langage clair et des éléments de conception.

Un examen de nom de produit à présentation et consonance semblable a été effectué et le nom proposé Besponsa a été accepté.

En général, les avantages thérapeutiques de la thérapie par Besponsa observés dans l'étude pivot de phase III sont positifs et les avantages de la thérapie par Besponsa dépassent les risques dans la population cible de patients. Besponsa a un profil de risque acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques. Les problèmes d'innocuité indiqués peuvent être gérés par l'étiquetage et une surveillance adéquate. Des mises en gardes et précautions sont présentes dans la monographie de produit pour Besponsa afin d'aborder les préoccupations d'innocuité soulevées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Besponsa?

Étapes importantes de la présentation: Besponsa

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2017-02-07
Dépôt de la présentation :2017-03-30
Examen préliminaire
Évaluation sur place :2018-02-12 - 2018-02-16
Évaluation biostatistique terminée :2018-03-22
Évaluation de la qualité terminée :2018-03-12
Évaluation clinique terminée :2018-03-15
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2017-12-21
Examen de l'étiquetage terminé, y compris l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2018-03-15
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :2018-03-15

La décision réglementaire canadienne sur la qualité, les évaluations non cliniques et cliniques de Besponsa étaient fondées sur une évaluation critique de l'ensemble de données soumises à Santé Canada

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, le promoteur a accepté d'effectuer les études suivantes en accord avec les exigences de postcommercialisation de la Food and Drug Administration des États-Unis et pour fournir les résultats à Santé Canada :

  • Une étude clinique interventionnelle visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique d'au moins deux doses de Besponsa chez des patients présentant un risque plus élevé d'avoir une maladie veino-occlusive (MVO) à la suite d'une greffe.
  • Une étude observationnelle pour caractériser davantage la toxicité de Besponsa chez les patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques en utilisant les données du registre de greffe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Besponsa (inotuzumab ozogamicine) est un conjugué anticorps-médicament (CAM) CD22 ciblé qui, après la liaison, est rapidement internalisé, hydrolysé et qui, ensuite, relâche une charge génotoxique (ozogamicin) aux blastes leucémiques.

L'exposition à Besponsa a été maintenue et augmentée à chaque cycle, atteignant les concentrations sériques maximales et les plus hauts niveaux moyens au 4e cycle de traitement. La concentration moyenne maximale (Cmax) d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/mL. Selon une analyse pharmacocinétique de la population, la moyenne de l'aire totale simulée sous la courbe de concentration selon le temps par cycle à un état stable était de 100 000 ng·h/mL.

La pharmacocinétique d'inotuzumab ozogamicine était caractérisée par un modèle à deux compartiments avec des composantes linéaires d'isolation dépendantes du temps. L'aire corporelle de base était une covariable importante pour les paramètres d'isolation, appuyant une approche fondée sur l'aire corporelle à traiter.

Aucune étude pharmacocinétique officielle de l'inotuzumab ozogamicine n'a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Étant donné que les données disponibles étaient limitées, il a été impossible d'établir les recommandations de dosage chez les patients ayant une grave insuffisance rénale, ou une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Besponsa est associé au prolongement de l'intervalle QT. Dans l'étude pivot sur la LAL (B1931022), une augmentation de l'intervalle QT (corrigé pour le rythme cardiaque en utilisant la formule de Fridericia QTcF) de ≥ 60 millisecondes (ms) à partir de la base de référence a été mesurée chez 4 patients sur 162 (3 %) dans le groupe recevant le traitement par Besponsa et chez 3 patients sur 124 (2 %) dans le groupe recevant de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Un patient (0,6 %) du groupe recevant Besponsa a eu un QTcF maximum de > 480 ms qui a émergé à cause du traitement. Des valeurs de QTcF > 500 ms n'ont pas été observées dans le groupe recevant le traitement par Besponsa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Besponsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Besponsa chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire et exprimant le CD22 a été évaluée au cours d'une étude pivot de phase III multicentrique, internationale, ouverte et aléatoire (B1931022).

Les principaux critères d'inclusion étaient des patients admissibles de 18 ans et plus atteints de LAL à précurseurs B réfractaire ou récidivante avec le chromosome Philadelphia positif (Ph+) ou négatif (Ph-). Tous les patients devaient avoir ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse et ils devaient avoir suivi 1 ou 2 traitements inductifs de chimiothérapie pour la LAL. Les patients atteints de la LAL à précurseurs B avec le chromosome Philadelphia positif devaient avoir une maladie ne répondant pas au traitement ayant au moins un inhibiteur de tyrosine kinase ni à la chimiothérapie normalisée par induction de multiagents. Tous les patients évaluables étaient atteints de LAL à précurseurs B et exprimant le CD22, avec ≥ 90 % des patients évaluables présentant une positivité de blastes leucémique de CD22 à ≥ 70 % avant le traitement, comme l'a indiqué l'évaluation par la cytométrie de flux effectuée à un laboratoire central. Notamment, les patients devaient avoir une fonction hépatique adéquate (bilirubine sérique < 1,5 fois la limite supérieure à la normale ainsi qu'une TGO et une GPT < 2,5 fois la limite supérieure à la normale). Les patients étaient exclus s'ils avaient des antécédents de problèmes hépatiques comme l'hépatite, la maladie veino-occlusive (MVO) ou le syndrome d'obstruction sinusoïdal (SOS), une maladie du foie ou un abus d'alcool.

L'étude comprenait 326 patients atteints de LAL réfractaire ou récidivante qui étaient répartis de manière aléatoire dans un rapport de 1:1 et stratifiés selon la période de la première rémission (< 12 mois ou ≥ 12 mois), le statut de traitement (traitement de rechange 1 ou 2) et l'âge (< 55 ou ≥ 55 ans). Les patients ont ensuite reçu soit un traitement par Besponsa, soit l'un des trois traitements prédéfinis de chimiothérapie de contrôle choisi par le chercheur et référé par le groupe témoin. Ces traitements incluaient un choix entre un mélange de fludarabine, de cytarabine et d'un facteur de croissance granulocytaire (FCG); un mélange de mitoxantrone et de cytarabine (MXN/Ara-C) ou une forte dose de cytarabine (HIDAC). Les patients séparés aléatoirement entre le traitement FCG ou celui de MXN/Ara-C ont reçu jusqu'à 4 cycles de chimiothérapie. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir le traitement HIDAC ont subi jusqu'à 2 cycles de chimiothérapie. Les trois options de traitement sont considérées comme des pratiques normalisées au Canada pour l'indication proposée.

L'étude B1931022 comprend deux paramètres principaux, un taux de rémission hématologique (rémission complète [RC] ou rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet [RC-RI]) évalué par un comité d'évaluation de l'indicateur de résultat (CEIR) indépendant externe et un taux de survie général. Le taux de survie général est défini par le temps entre la distribution aléatoire et le moment du décès, indépendamment de la cause. Tous les patients étaient suivis pour leur survie après la progression de la maladie tous les 3 mois, ceci pouvant aller jusqu'à 5 ans ou 2 ans après la distribution aléatoire du dernier patient, selon la première éventualité.

Les paramètres secondaires comprennent la négativité résiduelle minimale de la maladie (RMM) (définie par la cytométrie de flux comme des cellules leucémiques comprenant < 1 × 10-4 [< 0,01 %] de cellules nucléées de la moelle osseuse évaluée par un laboratoire central), la durée de la rémission et les patients qui procèdent à une GCSH.

La rémission complète, ou le rétablissement hématologique incomplet, la négativité RMM et la durée de la rémission ont été analysés dans le but initial de traiter 218 patients répartis aléatoirement (ITT218), alors que le taux de survie général et le taux de GCSH étaient analysés en tant qu'intention de traiter 326 patients aléatoires (ITT326).

Selon les résultats de l'analyse principale des RC-RI (population ITT218), Besponsa a démontré une RC-RI supérieure, cohérente, statistiquement importante et cliniquement significative par rapport au groupe témoin (choix de chimiothérapie du chercheur), indépendamment des facteurs référentiels ou des facteurs de stratification. Plus particulièrement, le comité de sélection des paramètres indépendant externe a évalué la RC-RI de 81 % (intervalle de confiance de 95 % [IC]; entre 72 % à 88 %) présentée par le groupe ayant reçu le traitement par Besponsa par rapport au 32 % (IC de 95 %; entre 21 % et 39 %) du groupe témoin, avec p < 0,0001; le traitement par Besponsa est donc favorisé par rapport au traitement de contrôle. Cette observation a été davantage soutenue par les paramètres secondaires de la durée de la rémission (rapport des risques 0,50; IC à 95 %; entre 0,30 et 0,83; durée de la rémission moyenne de 5,4 mois par rapport à 3,5 mois) et une négativité RMM de 78 % par rapport à 28 % parmi les patients ayant un RC-RI qui favorise de nouveau le groupe ayant reçu Besponsa comparativement au groupe témoin. Les patients traités avec Besponsa en particulier ont un taux de RC qui a doublé (36 % plutôt que 17 %) par rapport à celui du groupe témoin. De plus, une majorité de patients ayant une RC ont atteint une négativité RMM de 90 % (IC de 95 %; entre 76 % et 97 %) comparativement au 32 % (IC de 95 %; entre 13 % et 57 %) de patients avec une RC dans le groupe témoin. En général, le haut taux de RC-RI associé à une négativité RMM élevée se traduit par un total de 79 patients procédant à une GCSH par rapport aux 35 patients dans le groupe témoin de la population ITT, ce qui est considéré comme cliniquement significatif étant donné qu'il s'agit de la seule option potentiellement salutaire pour une situation récidivante ou réfractaire.

La survie globale était un paramètre coprimaire de l'étude pivot B1931022. La principale analyse de la survie globale (population ITT326) a démontré une diminution de 23 % du risque de décès (rapport des risques : 0,77; IC à 97,5 %; entre 0,58 et 1,03) avec une valeur p égalant 0,04. Puisque la valeur alpha bilatérale de 0,05 a été divisée de manière égale entre les deux paramètres coprincipaux (RC-RI et survie globale) et certaines valeurs alpha ont été utilisées au cours de la deuxième analyse intérimaire de la survie globale, cette dernière n'était pas statistiquement importante puisqu'elle ne respectait pas la limite bilatérale préspécifiée de p égale 0,025. De plus, selon l'analyse de la survie globale de la population ITT326 stratifiée, la survie moyenne favorise le groupe ayant reçu Besponsa par seulement un mois comparativement au groupe témoin (7,7 mois par rapport à 6,7 mois). Bien que l'amélioration de la survie globale moyenne d'un mois soit modeste, l'avantage clinique de Besponsa se traduit dans le rapport des risques de 0,77, ce qui démontre une diminution de 23 % du risque de décès pour Besponsa par rapport au groupe témoin et l'amélioration de la survie globale à long terme (survie globale de 24 mois 22,6 % par rapport à 9,6 %). Il est à noter que la survie globale a probablement été confondue par le nombre plus élevé de patients qui a reçu des traitements d'induction subséquents dans le groupe témoin (52 %) comparativement au groupe ayant reçu Besponsa (30 %), le taux de mortalité le plus élevé sans rechute après une GCSH dans le groupe ayant reçu Besponsa comparativement au groupe témoin (39 % par rapport à 27 %), et un nombre plus élevé de patients qui ont potentiellement reçu une GCSH pouvant leur sauver la vie dans le groupe ayant reçu Besponsa (79 patients) comparativement au groupe témoin (36 patients). Par conséquent, le paramètre coprincipal du RC-RI, un indicateur mondialement accepté des avantages dans les cas de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), avait davantage de poids dans la détermination de l'efficacité de Besponsa

Indication

La présentation de nouveau médicament pour Besponsa a été soumise par le promoteur avec l'indication proposée suivante :

  • Besponsa est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B réfractaire ou récidivante.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Besponsa est indiqué comme monothérapie pour le traitement des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B réfractaire ou récidivante et exprimant le CD22.

Les révisions apportées correspondent aux principaux critères d'inclusion et reflètent plus précisément les conditions d'utilisation dans l'étude pivot (B1931022).

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Besponsa chez les patients atteints de la LAL réfractaire ou récidivante a été évaluée principalement dans une étude pivot de phase III multicentrique, internationale, ouverte et aléatoire (B1931022) décrite précédemment dans la section Efficacité clinique.

Dans l'étude pivot, la durée médiane du traitement dans le groupe ayant reçu Besponsa était substantiellement plus longue que celle du groupe témoin (9 semaines par rapport à 1). Notamment, aucune des réactions indésirables n'a été ajustée pour une exposition thérapeutique substantiellement plus longue dans le groupe ayant reçu Besponsa. Néanmoins, Besponsa a été associé à des risques d'innocuité importants dans l'étude pivot.

Les réactions indésirables les plus communes étaient associées à ≥ 10 % à Besponsa par rapport au groupe témoin : thrombocytopénie (51 % par rapport à 61 %), neutropénie (49 % par rapport à 45 %), infection (48 % par rapport à 76 %), anémie (36 % par rapport à 59 %), leucopénie (35 % par rapport à 43 %), fatigue (35 % par rapport à 25 %), hémorragie (33 % par rapport à 28 %), pyrexie (32 % par rapport à 42 %), nausées (31 % par rapport à 46 %), céphalées (28 % par rapport à 27 %), neutropénie fébrile (26 % par rapport à 53 %), augmentation de transaminases (26 % par rapport à 13 %), douleurs abdominales (23 % par rapport à 23 %), maladie veino-occlusive ou syndrome d'obstruction sinusoïdal (MVO/SOS) (14 % par rapport à 2 %), augmentation de gamma-glutamyltransférase (21 % par rapport à 8 %), hyperbilirubinémie (21 % par rapport à 17 %), augmentation de la phosphatase alcaline (13 % par rapport à 7 %), frissons (11 % dans les deux variantes), stomatite (13 % par rapport à 26 %), vomissements (15 % par rapport à 24 %), constipation (16 % par rapport à 24 %), diarrhée (17 % par rapport à 38 %) et lymphopénie (18 % par rapport à 27 %), respectivement. En général, les réactions indésirables de niveau 3 et 4 les plus communes ≥ 2 % étaient les mêmes que celles indiquées comme réactions indésirables les plus communes ≥ 10 %, à l'exception des frissons, d'une diminution de l'appétit, de la constipation, des vomissements et de la diarrhée.

Des décès (événement indésirable de niveau 5 [la fréquence non ajustée pour la durée d'exposition]) ont été signalés chez 26 des 164 patients (16 %) qui ont reçu le traitement Besponsa et chez 16 des 143 patients (11 %) du groupe témoin. Les raisons de décès (événement indésirable de niveau 5) les plus communes (2 patients ou plus) étaient la progression de la maladie, la maladie veino-occlusive, la pneumonie et la septicémie dans le groupe ayant reçu Besponsa et la progression de la maladie, une défaillance respiratoire, la défaillance de nombreux organes et la septicémie dans le groupe ayant reçu le choix de chimiothérapie du chercheur.

Les effets secondaires graves ≥ 2 % étaient l'infection, la neutropénie fébrile, une hémorragie, des douleurs abdominales, la pyrexie, la maladie MVO/SOS et la fatigue. L'effet secondaire le plus fréquent et significativement grave était la MVO/SOS, le risque étant généralement plus élevé dans le groupe ayant reçu le traitement par Besponsa (avant et après la GCSH) comparativement au groupe témoin (14 % plutôt que 2 %). Le risque de MVO/SOS a augmenté de manière importante pour les patients du groupe ayant reçu le traitement par Besponsa qui ont procédé à la GCSH par rapport au groupe témoin (22 % par rapport à 9 %). De plus, la MVO/SOS a également été observée chez les patients du groupe ayant reçu le traitement par Besponsa (5/164 ou 3 %) qui n'ont pas reçu de greffe par rapport à aucun patient dans le groupe témoin (0/143 ou 0 %).

En général, 26 des 164 patients (16 %) du groupe ayant reçu Besponsa et 9/143 patients (6 %) du groupe témoin ont arrêté le traitement en raison d'une réaction indésirable. Un total de 3/164 patients (3 %) du groupe ayant reçu Besponsa et 3/143 patients (2 %) ont eu une réduction de dosage en raison d'une réaction indésirable, et 69/164 patients (43 %) du groupe ayant reçu Besponsa ainsi que 11/143 patients (8 %) du groupe témoin ont eu un décalage de dosage en raison d'une réaction indésirable.

Chez les patients traités avec Besponsa, les réactions indésirables les plus communes (≥ 2 %) signalées comme raison pour l'arrêt permanent du traitement étaient l'infection (6 %), la thrombocytopénie (2 %), l'hyperbilirubinémie (2 %), l'augmentation de transaminases (2 %) et une hémorragie (2 %). Les réactions indésirables les plus communes (≥ 5 %) signalées comme raison pour l'interruption du dosage étaient la neutropénie (17 %), l'infection (10 %), la thrombocytopénie (10 %), l'augmentation de transaminases (6 %) et la neutropénie fébrile (5 %). Les réactions indésirables les plus communes (≥ 1 %) signalées comme raison pour la réduction du dosage étaient la neutropénie (1 %), la thrombocytopénie (1 %) et l'augmentation de transaminases (1 %).

Une fréquence plus élevée d'hépatotoxicité et un taux de mortalité non lié à une récidive après la GCSH ont été observés dans le groupe ayant reçu Besponsa par rapport au groupe témoin (39 % et 23 % respectivement). La cause de décès non liée à une récidive après la GCSH la plus fréquente était l'hépatotoxicité (c.-à-d., la MVO/SOS), suivi par la myélosuppression (c.-à-d., les infections). Les risques de MVO ou de SOS sont indiqués dans la section de mises en garde et précautions de la monographie de produit.

La neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, la leucopénie, la neutropénie fébrile, la lymphopénie et la pancytopénie, certaines étant potentiellement mortelles, ont été signalées chez les patients traités par Besponsa. La thrombocytopénie et la neutropénie ont été signalées chez 83/164 patients (51 %) et chez 81/164 patients (49 %) respectivement. La thrombocytopénie et la neutropénie de niveau 3 ont été signalées chez 23/164 patients (14 %) et chez 33/164 patients (20 %), respectivement. La thrombocytopénie et la neutropénie de niveau 4 ont été signalées chez 46/164 patients (28 %) et chez 45/164 patients (27 %), respectivement. La neutropénie fébrile, qui peut être potentiellement mortelle, a été signalée chez 43/164 patients (26 %).

Les complications associées à la neutropénie et la thrombocytopénie (y compris les infections et les saignements ou hémorragies, respectivement) ont été signalées. Des infections, y compris des infections graves, certaines potentiellement mortelles ou mortelles, ont été signalées chez 79/164 patients (48 %). Des infections mortelles, y compris la pneumonie, la septicémie neutropénique, la septicémie, le choc septique et la septicémie pseudomonale ont été signalées chez 8/164 patients (8 %). Des infections bactériennes, virales et fongiques ont été signalées.

Les saignements ou hémorragies, la plupart à gravité légère, ont été signalés chez 54/164 patients (33 %). Des saignements ou hémorragies de niveau 3 ou 4 ont été signalés chez 8/164 patients (5 %). Un saignement ou une hémorragie de niveau 5 (hémorragie intra-abdominale) a été signalé chez 1/164 patient (1 %). La raison la plus commune pour le saignement était l'épistaxis, qui a été signalée chez 24/164 patients (15 %).

Besponsa est associé au prolongement de l'intervalle QT. Dans l'étude pivot sur la LAL (B1931022), une augmentation dans l'intervalle QT (corrigé pour le rythme cardiaque en utilisant la formule de Fridericia QTcF) de ≥ 60 ms de la base de référence a été mesurée chez 4/162 patients (3 %). Aucun patient n'avait de valeur QTcF > 500 ms. Un prolongement de QT de niveau 2 a été signalé chez 9/162 patients (3 %). Aucun prolongement QT de niveau 3 ou supérieur ou d'événement de Torsade de Pointes n'a été rapporté.

Le syndrome de lyse tumorale, qui peut être potentiellement mortel ou mortel, a été signalé chez 4/164 patients (2 %) et le syndrome de lyse tumorale de niveau 3 ou 4 a été signalé chez 3/164 patients (2 %).

Les réactions liées à l'injection, toutes d'une gravité de niveau 2, ont été signalées chez 4/164 patients (2 %). Les réactions liées à l'injection se produisent généralement dans le cycle 1 peu après la fin de l'injection de Besponsa et se règlent spontanément ou à l'aide de gestion médicale. Une prémédication, avec un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant le dosage pour tous les patients.

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel de développer une immunogénicité avec le traitement en cours. Dans les études cliniques sur Besponsa, chez les patients atteints de LAL réfractaire ou récidivante, l'immunogénicité de Besponsa a été évaluée à l'aide d'un immunoessai fondé sur l'électrochimiluminescence (ECL) afin de tester des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Pour les patients ayant des résultats positifs au test des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, un essai fondé sur la luminescence des cellules a été effectué pour détecter les anticorps neutralisants.

Dans les études cliniques sur Besponsa chez les patients atteints de LAL réfractaire ou récidivante, 7/236 patients (3 %) ont obtenu un résultat positif au test des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Aucun patient n'a obtenu un résultat positif au test des anticorps neutralisants d'anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients qui ont obtenu un résultat positif au test de la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, la présence de ces anticorps n'a pas influencé l'intervalle après le traitement par Besponsa. Le nombre de patients était trop petit pour évaluer les répercussions des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine sur l'efficacité et l'innocuité.

Dans l'ensemble, les risques d'innocuité, bien qu'importants, étaient atténués principalement dans l'essai pivot par la réduction de dosage, l'interruption de dosage, l'arrêt de dosage et les pratiques médicales normalisées. Les toxicités hépatiques et hématologiques principales sont étiquetées dans la monographie de produit de Besponsa, y compris dans la section de mises en garde et précautions, de même que dans la section sur les réactions indésirables. De plus, afin d'assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du médicament et pour améliorer la communication de la toxicité aux prescripteurs, les toxicités sévères, potentiellement mortelles et mortelles, y compris la mortalité non liée à la récidive après la GCSH, l'hépatotoxicité (y compris la MVO/SOS), la myélosuppression ou la cytopénie (associé aux infections et aux hémorragies), le prolongement de l'intervalle QT, le syndrome de lyse tumorale et les réactions liées à l'injection ont été ajoutés à l'encadré de mises en garde et précautions.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Besponsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'inotuzumab ozogamicine a démontré une cytotoxicité sélective et puissante, selon la dose, contre les cellules de LAL in vitro et les cellules LAL sous-cutanées établies, et détruit systématiquement les tumeurs LAL in vivo. L'efficacité in vitro et in vivo est en corrélation avec la diminution pharmacodynamique de cellules positives CD22.

De plus, l'exposition in vitro et in vivo à l'inotuzumab ozogamicine était suffisante pour déterminer qu'elle est :
1) métabolisée par une réduction non enzymatique et donc les déclencheurs ou les inhibiteurs de cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase coadministrés n'influenceraient pas l'exposition à l'ozogamicine;
2) éliminée principalement par voie fécale avec une contribution biliaire;
3) clastogène;
4) capable de produire une toxicité embryofœtale;
5) capable d'entraver la fertilité;
6) capable d'induire une toxicité importante du foie, des tissus hématolymphopoïétiques et des organes reproducteurs;
7) capable d'induire des changements prénéoplasiques irréversibles dans le foie des rats et des singes.

En résumé, l'ensemble non clinique a été évalué et considéré acceptable pour soutenir la présentation de nouveau médicament. Les principaux résultats non cliniques et les risques relatifs sont identifiés dans la monographie finale de produit de Besponsa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Besponsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'inotuzumab ozogamicine, l'ingrédient médicinal de Besponsa, est un conjugué anticorps-médicament (CAM) qui consiste en un recombinant, un anticorps monoclonal humanisé (immunoglobuline γ -4 à mutation charnières avec des chaînes légères kappa, IgG4κ) ayant une liaison covalente avec un dérivé N-acétyl semi-synthétique à caractérisation complète de γ-calichéamicine un antibiotique cytotoxique (produit naturel) produit par la fermentation bactérienne.

Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancer de l'inotuzumab ozogamicine est le résultat de la liaison du CAM avec les cellules tumorales libérant du CD22, suivi par l'internalisation du complexe CAM-CD22 et la libération intracellulaire de N-acétyl-γ-calichéamicine diméthylhydrazine par la scission hydrolytique de la liaison. N-acétyl-γ-calichéamicine diméthylhydrazine provoque des ruptures dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) à double hélice, ce qui crée un arrêt du cycle de la cellule et, subséquemment la mort apoptotique de la cellule.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études détaillées de caractérisation ont été effectuées afin de fournir une assurance que la substance médicamenteuse, l'inotuzumab ozogamicine, présentait invariablement l'activité biologique et la structure caractéristique voulues.

Les impuretés et la dégradation des produits provenant de la fabrication ou de l'entreposage ont été identifiées et caractérisées. Les niveaux de ces impuretés et de cette dégradation des produits dans la substance médicamenteuse ou dans le produit pharmaceutique sont constamment dans les limites établies et sont considérés acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse est fondé sur deux matériaux intermédiaires séparés, le dérivé de calichéamicine activée et l'anticorps monoclonal d'inotuzumab (anticorps G544).

Le dérivé de calichéamicine activée est fabriqué à partir de N-acétyl-γ-calichéamicine dérivée de γ-calichéamicine préparée par la fermentation de Micromonospora echinospora ssp. calichensis. La séquence de liaison activée est ajoutée à la N-acétyl-γ-calichéamicine en trois étapes, y compris la réaction, la purification et l'isolation. Le dérivé de calichéamicine activée qui en résulte est transféré dans des bouteilles de verre, séché et entreposé.

L'inotuzumab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) développées en utilisant des techniques recombinantes d'ADN. Les cellules sont cryopréservées en utilisant un système de banques de cellules à deux niveaux. Les banques de cellules ont été soigneusement caractérisées et testées pour des contaminants accidentels et des virus endogènes conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétiques ont également démontré la stabilité de ces banques de cellules.

L'inotuzumab est fabriqué dans un procédé débuté par l'utilisation de cellules provenant d'une fiole décongelée de la banque de cellules de travail. La masse cellulaire a une croissance progressive jusqu'à ce qu'elle soit suffisante pour l'inoculation du bioréacteur de fabrication. Après une période prédéterminée de culture cellulaire, le contenu du bioréacteur de fabrication est récolté et purifié pour enlever les cellules et les débris cellulaires. La récolte purifiée est ensuite traitée par des étapes de filtration chromatographique et membranaire. Les gammes de paramètres cruciaux des procédés et les contrôles habituels au cours du procédé de même que les critères d'acceptation ont été décrits pour chaque étape. Le procédé de fabrication de la substance intermédiaire médicamenteuse inotuzumab est considéré acceptable.

L'inotuzumab ozogamicine est produit dans une réaction de conjugaison comprenant la substance médicamenteuse intermédiaire de l'inotuzumab et la substance médicamenteuse intermédiaire du dérivé de la calichéamicine activée. Le conjugué anticorps-médicaments est ensuite traité par des étapes de filtration chromatographique et membranaire. Les gammes de paramètres cruciaux des procédés et les contrôles habituels lors du procédé de même que les critères d'acceptation ont été décrits pour chaque étape. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse inotuzumab ozogamicine est considéré comme étant acceptable.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique consiste à décongeler la substance active dans des conditions contrôlées, la mélanger et ensuite la filtrer dans un contenant. La solution tampon est ensuite ajoutée à la substance active mélangée pour diminuer la concentration en protéine à 0,25 mg/mL. Le produit fini élaboré est ensuite filtré de façon stérile et transféré de façon aseptique dans des fioles. Après la fin du cycle de lyophilisation, les fioles sont fermées hermétiquement et recouvertes d'une capsule de garantie. À la suite de l'opération de bouchage, les fioles sont inspectées visuellement et entreposées à une température allant de 2 à 8 °C. Le promoteur a démontré la capacité du site de fabrication du produit pharmaceutique à produire systématiquement un produit pharmaceutique de qualité acceptable.

Les matériaux utilisés dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique (y compris les matériaux de source biologique) sont considérés adéquats et répondent aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La stratégie de contrôle, y compris les exigences, pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique inotuzumab ozogamicine, a été définie en se basant sur les connaissances améliorées des procédés et de la compréhension des produits, grâce à l'approche de qualité technique. La stratégie de contrôle proposée assure un niveau de robustesse adéquat pour le

rendement et la qualité du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique correspondants. Des procédures d'analyse ont été soigneusement sélectionnées selon leur capacité à confirmer la qualité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique, et confirmées conformément aux lignes directrices de l'ICH.

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont analysés par rapport à des normes de références adéquates, au besoin.

Dans le cadre du programme d'évaluation et de mise en circulation des lots de Santé Canada, trois lots de produits pharmaceutiques ont été analysés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation des lots. Les résultats des tests ont confirmé que les méthodes sélectionnées utilisées sont acceptables pour leur utilisation prévue et appuient la recommandation d'évaluation du dossier.

La durée de conservation et les conditions d'entreposage pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient appuyées adéquatement par les données de stabilité présentées. La durée de conservation de 36 mois à une température allant de 2 à 8 °C, proposée pour le produit pharmaceutique Besponsa est considérée acceptable.

Les composantes d'emballage proposées sont considérées acceptables.

Installations et équipement

Une évaluation sur place des installations concernées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique inotuzumab ozogamicine a été effectuée du 12 au 16 février 2018. Selon cette évaluation, les installations ont obtenu la note « conforme ».

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les matériaux bruts d'origine animale et de recombinant d'acide désoxyribonucléique (ADN), utilisés dans le procédé de fabrication sont analysés adéquatement pour assurer l'absence d'agents accidentels. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine humaine ou animale. Les étapes du procédé de purification désignées pour enlever ou désactiver les virus sont validées de manière adéquate.