Sommaire des motifs de décision portant sur Erleada

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Erleada est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Erleada

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Erleada

Mise à jour :

2019-11-27

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Erleada, un produit dont l'ingrédient médicinal est apalutamide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02478374 - 60 mg apalutamide, comprimé, oral

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02478374)Sans objetDate de la première vente :
2018-07-27
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 2119422017-12-07Délivrance d'un AC
2018-07-03
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Erleada

SMD émis le : 2018-08-27

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Erleada.

Apalutamide
60 mg, comprimé, oral

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02478374

Janssen Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 211942

Le 3 juillet 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Erleada.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes d'Erleada est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un risque élevé de développer des métastases.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Erleada, un inhibiteur récepteur androgénique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration. Erleada n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un faible risque de développer des métastases. Le profil risques-avantages chez ces patients est inconnu.

Aucune différence générale d'efficacité n'a été observée entre les patients en gériatrie (plus de 65 ans) et les patients plus jeunes traités avec Erleada. Les patients en gériatrie peuvent présenter une plus haute toxicité et une tolérabilité plus faible que les patients plus jeunes. L'innocuité et l'efficacité d'Erleada chez les enfants (moins de 18 ans) n'ont pas été évaluées.

Erleada est contre-indiqué chez :

  • Les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient dans la composition, y compris tout ingrédient non médicinal ou élément du contenant.
  • Les femmes enceintes ou pouvant tomber enceinte.

Erleada a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Erleada (60 mg d'apalutamide) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient : silicium anhydre colloïdal, croscarmellose sodique, succinate d'hydroxypropyl méthylcellulose-acétate, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et cellulose microcristalline silicifiée. Les ingrédients non médicinaux suivants sont présents dans l'enveloppe du comprimé : monoxyde de fer noir (E172), monoxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, talc et dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de d'Erleada approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Erleada a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu'Erleada a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un risque élevé de développer des métastases. Erleada n'a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie avec un faible risque de développer des métastases et le profil risques-avantages d'Erleada chez ces patients est inconnu.

Le cancer de la prostate occupe le deuxième rang des cancers les plus communs et le troisième rang des causes de décès par le cancer les plus communs au Canada.

Dans les stades précoces de la maladie, lorsque les cellules cancéreuses sont limitées à la prostate (localisé) ou aux tissus environnants dans la ceinture pelvienne (localement avancé), les patients sont souvent traités par chirurgie ou des approches fondées sur la radiation. Environ 30 % des patients connaissent une récidive biochimique, définie par les taux d'antigènes prostatiques spécifiques (APS). Lorsqu'il y a une récidive biochimique, les patients sont généralement traités à l'aide d'un traitement antiandrogène (c.-à-d. castration médicale ou chirurgicale), visant à réduire les concentrations de testostérone dans le sang à des niveaux de castration et à réduire la signalisation des récepteurs d'androgènes. La plupart des patients bénéficient initialement d'un traitement antiandrogène; cependant, chez presque tous les patients, la maladie progresse éventuellement après une période de 12 à 48 mois selon le fardeau de la maladie, les facteurs de susceptibilité individuelle et la biologie inhérente à la tumeur.

Lorsque les taux d'APS commencent à augmenter de nouveau malgré la testostérone sérique au niveau de la castration et qu'il n'y a pas de preuve de maladie métastatique, la maladie est appelée un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration. Les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et ayant un taux d'APS doublant sur une période ≤10 mois ont un risque élevé de développer des métastases, qui sont associées à de graves conséquences, y compris des événements liés au squelette et au décès. Le temps médian d'apparition d'une maladie métastatique à distance est d'approximativement deux ans dans cette population à risque élevée.

Il n'existe actuellement aucun traitement autorisé pour les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et il y a une incertitude concernant la gestion optimale de la maladie. Ces patients sont largement asymptomatiques, donc le fardeau de toxicité à long terme et le potentiel de répercussions négatives sur la qualité de vie sont des considérations majeures dans la sélection d'un traitement. La phase de la maladie, précédemment définie comme un cancer de la prostate réfractaire aux hormones, est maintenant considérée comme toujours dépendante des androgènes.

L'apalutamide, l'ingrédient médicinal dans Erleada, est un antiandrogène non stéroïdien qui s'attache au domaine de liaison du récepteur d'androgènes. Par opposition à la première génération d'antiandrogène, l'apalutamide ne présente aucune propriété agoniste significative.

L'autorisation de commercialisation d'Erleada était principalement fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité provenant d'un essai clinique aléatoire, à double insu, contrôlé contre placebo de phase III (ARN-509-003, aussi appelé SPARTAN) effectué chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration qui avait un risque élevé de développer des métastases à distance (défini par le taux d'APS doublant sur une période de ≤10 mois). Un traitement d'antiandrogène avec Erleada diminue le risque de métastases à distance et de décès (survie sans métastase) de 70 % par rapport au traitement antiandrogène avec placebo. La période de survie sans métastase médiane était deux ans plus longue chez les patients traités avec Erleada. L'amélioration de la survie sans métastase était soutenue par trois critères d'efficacité secondaires : le délai avant métastase, la survie sans progression et le délai avant la progression symptomatique. La survie générale n'était pas significative au moment de l'analyse primaire, mais elle n'était pas néfaste pour les patients traités avec Erleada. Le délai avant le début de la chimiothérapie cytotoxique ne pouvait pas être évalué en raison des résultats de survie générale non significatifs.

Selon la population de patients étudiés, une indication pour les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et ayant un risque élevé de développer des métastases a été proposée par Santé Canada. Le promoteur a proposé d'inclure tous les patients atteints de la maladie, peu importe le risque de développement de métastases. Selon l'information fournie et le profil d'innocuité d'Erleada, une indication pour les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration a été finalisée avec l'inclusion d'une déclaration de mise en garde pour refléter que les patients à faible risque de développer des métastases n'ont pas fait partie de l'étude et que le profil risques-avantage d'Erleada chez ces patients est inconnu.

Le profil d'innocuité d'Erleada avec un traitement antiandrogène est considéré gérable pour les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et la monographie du produit Erleada a été mise à jour afin d'inclure la plupart des résultats d'innocuité signalés dans SPARTAN. Les incidences générales d'événements indésirables ou d'événements indésirables graves liés au traitement étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Cependant, des incidences plus fréquentes d'événements indésirables ou d'événements indésirables graves menant à une modification ou une interruption du dosage suggèrent une toxicité plus élevée et une tolérabilité plus faible chez les patients traités avec Erleada et un traitement antiandrogène par rapport au traitement antiandrogène seul. Erleada augmente également les risques de toxicité connue associés au traitement antiandrogène, y compris les chutes et fractures, les troubles cardiaques (y compris le prolongement de l'intervalle QT) et des infections graves. Les décès causés par des événements indésirables (troubles cardiaques, infections et accidents vasculaires cérébraux) ont également été signalés avec une plus haute incidence chez les patients traités avec Erleada, mais l'incidence générale était faible. Ces préoccupations concernant l'innocuité et l'information sur la gestion de risque sont incluses dans la monographie du produit Erleada.

Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Erleada. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Erleada qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Erleada a été accepté.

Le traitement antiandrogène avec Erleada chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un risque élevé de développer des métastases démontre une amélioration importante dans le délai des métastases à distance ou du décès par rapport au traitement antiandrogène seul. Les résultats d'efficacité suggèrent qu'une intervention précoce avec Erleada peut retarder la progression de la maladie parmi la population de patients à haut risque. Le profil d'innocuité d'Erleada avec traitement antiandrogène est gérable à l'aide d'une surveillance et d'interventions cliniques appropriées, lorsque cela s'avère nécessaire. En général, les données fournies dans cette présentation établissent un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour l'utilisation d'Erleada dans le traitement de patients présentant un risque élevé de cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

La monographie du produit Erleada contient des mises en garde et précautions appropriées pour répondre à la plupart des préoccupations concernant l'innocuité découlant de l'essai clinique SPARTAN.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Erleada?

La présentation de drogue d'Erleada a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des preuves substantielles ont été fournies pour démontrer l'augmentation importante de l'efficacité au point où le profil avantages-risques d'Erleada présente une amélioration par rapport aux traitements existants pour le cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration, une maladie qui n'est pas gérée de façon adéquate par un médicament commercialisé au Canada.

La présentation a été évaluée grâce à une initiative de partage du travail par Santé Canada et par l'autorité réglementaire de l'Australie pour les produits thérapeutiques, le Therapeutic Goods Administration (TGA).

Étapes importantes de la présentation: Erleada

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2017-10-17
Demande de traitement prioritaire
Déposée :2017-11-01
Approuvée par la directrice, Bureau des sciences médicales :2017-12-01
Dépôt de la présentation :2017-12-07
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2018-01-05
Examen
Évaluation de la qualité terminée :2018-06-27
Évaluation clinique terminée :2018-07-03
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2018-03-23
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2018-06-20
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2018-07-03

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Les données cliniques pharmacologiques soutiennent l'utilisation d'Erleada pour l'indication recommandée.

Treize études et simulations cliniques pharmacologiques de phase I/Ib ont été examinées pour caractériser la pharmacocinétique de l'apalutamide (l'ingrédient médicinal d'Erleada) et son métabolite majeur, le N-desméthyl apalutamide, chez 83 sujets sains, 16 sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée et 108 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, une maladie généralement métastatique. Des capsules molles de 30 mg et des comprimés de 60 mg ont été examinés au cours du programme pharmacologique clinique. Les comprimés sont la composition de commercialisation prévue.

L'apalutamide est rapidement absorbé à la suite de l'administration orale avec une biodisponibilité absolue de 100 % chez les sujets sains. Selon l'analyse pharmacocinétique de la population, les sujets sains démontrent une biodisponibilité plus élevée de 27 % par rapport aux patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration après la prise en considération du poids corporel et de la concentration d'albumine du sérum. Le résultat peut être confondu étant donné que les sujets sains ont été exposés à une seule dose par rapport aux patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration qui ont été traités avec de multiples doses. L'apalutamide est lié à 96 % aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine de sérum, et également distribué dans les globules rouges et le plasma.

La pharmacocinétique de l'apalutamide est proportionnelle à la dose variant de 30 mg à 480 mg. Suivant le programme de dosage quotidien recommandé de 240 mg, un état d'équilibre a été atteint après 4 semaines, les concentrations plasmatiques s'étant multipliées à environ 5 fois la quantité d'une dose unique.

L'apalutamide est métabolisé dans le foie par les enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Il induit également son propre métabolisme par l'intermédiaire de CYP3A4 après de multiples doses. Ainsi, l'accumulation à l'état d'équilibre est inférieure à ce qui était prévu par les données à dose unique. Les inhibiteurs et inducteurs puissants CYP2C8 et CYP3A4 augmentent et diminuent respectivement l'exposition à l'apalutamide à l'état d'équilibre; toutefois, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire.

L'apalutamide est un puissant inducteur de CYP3A4, de CYP2C19 et de CYP2C9 et réduit substantiellement l'exposition à des médicaments métabolisés par ces enzymes (p. ex. midazolam, oméprazole et warfarine). Donc, la substitution de ces médicaments est recommandée pour éviter une perte d'efficacité. L'apalutamide a démontré cliniquement être un faible inducteur de la glycoprotéine P (gp-P), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et du polypeptide 1B1 transportant des anions organiques (OATP1B1). L'utilisation concomitante d'Erleada avec des médicaments qui sont des substrats de gp-P, BCRP ou OATP1B1 peut entraîner une diminution d'exposition à ces médicaments. Par conséquent, la prudence est recommandée si des substrats de gp-P, BCRP ou OATP1B1 doivent être co-administrés avec Erleada. Les interactions établies et potentielles entre les médicaments sont incluses dans la monographie du produit Erleada.

Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction de l'âge, la race, le poids corporel ou chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée selon les analyses pharmacocinétiques de la population. Il n'y a pas de données concernant les sujets ayant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

L'apalutamide peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, un repas riche en gras retarde la durée médiane pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) d'environ deux heures par rapport à un état de jeûne.

Selon l'examen des études pharmacologiques cliniques fournies dans la présentation, il n'y a pas de problème empêchant l'approbation d'Erleada pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Erleada approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données d'efficacité soutenant l'utilisation d'Erleada chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un risque élevé de développer des métastases étaient principalement dérivées de l'étude pivot ARN-509-003 (aussi appelée SPARTAN). Les données soutenant l'efficacité ont été obtenues d'une étude de phase I/II, ARN-509-001.

L'étude ARN-509-003 est une étude clinique continue, multicentrique, aléatoire, à double insu, contrôlée contre placebo, de phase III. Au total, 1 207 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration ont été répartis aléatoirement en un ratio de 2:1 pour recevoir Erleada avec un traitement antiandrogène (analogue de l'hormone de libération de la gonadotropine ou orchidectomie bilatérale) ou placebo avec un traitement antiandrogène. La démographie des patients et les caractéristiques de base de la maladie ont été équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 74 ans et 26 % des patients avaient 80 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 7 ou supérieur au diagnostic initial. Au début de l'étude, 23 % des patients avaient une maladie ganglionnaire (<2 cm) située en dessous de la bifurcation iliaque et 77 % des patients n'avaient pas de maladie ganglionnaire. Tous les patients inscrits avaient une maladie non métastatique confirmée, mais ils avaient un risque élevé de développer des métastases comme définies par la période de doublement des antigènes prostatiques spécifiques de 10 mois ou moins.

À partir de la date limite clinique (19 mai 2017), 61 % des patients dans le groupe Erleada et 30 % des patients dans le groupe placebo continuaient le traitement à l'étude. La durée médiane de traitement était de 16,9 mois dans le groupe Erleada et 11,2 mois dans le groupe placebo. L'ajout d'Erleada à un régime de traitement antiandrogène a pour résultat une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante dans la survie sans métastase par rapport au traitement antiandrogène seul. Le traitement Erleada + antiandrogène diminue de façon importante le risque de métastase à distance ou de décès de 70 % comparativement au traitement placebo + antiandrogène. La période de survie sans métastase médiane était de 40,5 mois pour le groupe Erleada et 15,7 mois pour le groupe placebo. Cet avantage de traitement est appuyé par trois paramètres secondaires : le délai avant métastase, la survie sans progression et le délai avant la progression symptomatique.

Il n'y a pas d'effet néfaste sur la survie générale et le délai avant le début de la chimiothérapie cytotoxique, même si l'amélioration de ces deux paramètres secondaires n'a pas été démontrée. Les données de survie générale n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire et la valeur p n'atteignait pas le niveau statistique significatif prédéfini. Le délai avant le début de la chimiothérapie cytotoxique ne pouvait pas être évalué sur la base du schéma hiérarchique d'essais.

En général, les patients traités avec le traitement antiandrogène seul dans l'étude ARN-509-003 avaient un temps médian de 16 mois avant le développement de métastases à distance ou de décès, révélateur d'une population à haut risque. Le traitement par Erleada et antiandrogène a démontré un meilleur résultat que le traitement antiandrogène seul pour retarder le développement de métastases ou de décès chez les patients atteint d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et à risque élevé.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle pour Erleada a été remplie avec les indications suivantes proposées par le promoteur :

  • Erleada (apalutamide) est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration qui n'a pas de métastases à distance visibles par tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou scintigraphie au technétium-99m.

Lors de l'examen, Santé Canada a recommandé une indication pour refléter la population de patients examinés dans l'étude ARN-509-003, c'est-à-dire, les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un risque élevé de développer des métastases. Cependant, le promoteur a insisté pour conserver l'indication générale proposée qui fait référence à tous les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration sans tenir compte du risque de développement de métastases. Étant donné qu'Erleada n'a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie à faible risque de développer des métastases, et considérant son profil d'innocuité, Santé Canada a recommandé l'inclusion d'une déclaration de mise en garde dans l'indication générale et a approuvé l'indication suivante :

  • Erleada (comprimés d'apalutamide) est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.
    Erleada n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration et présentant un faible risque de développer des métastases. Le profil avantages-risques chez ces patients est inconnu.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Erleada approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de 240 mg d'Erleada et d'un traitement antiandrogène chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration a été soutenue principalement par les données de l'étude ARN-509-003 (décrite dans la section Efficacité clinique ). Des données provenant d'une étude dédiée au QT chez 45 patients traités par Erleada et un traitement antiandrogène ont également été fournies.

Dans l'étude ARN-509-003, la durée médiane de traitement était de 16,9 mois pour les patients traités par Erleada et de 11,2 mois pour les patients avec placebo. Les incidences générales de patients subissant un événement indésirable ou un événement indésirable grave relatif au traitement étaient semblables entre les deux groupes de traitement. Une incidence plus élevée d'événement indésirable grave (de niveau 3 ou 4) ou d'événement indésirable menant à une modification de dose a été signalée dans le groupe d'Erleada.

Les événements indésirables d'intérêt particulier pour Erleada étaient des éruptions cutanées, des chutes, des fractures, des convulsions et de l'hypothyroïdie.

Bien que les incidences des événements indésirables graves généraux étaient semblables entre les deux groupes de traitement, les événements indésirables graves suivants ont été signalés plus fréquemment dans le groupe d'Erleada : fracture, infection des voies urinaires, pneumonie et septicémie. Les fractures les plus graves se sont produites dans l'ossature portante, suggérant une aggravation de l'ostéopénie et de l'ostéoporose. Des incidences plus élevées d'infections graves ont également été observées dans le groupe d'Erleada et les taux étaient encore plus élevés après un ajustement en fonction de l'exposition. De plus, six patients traités par Erleada sont décédés en raison d'infections (septicémie et pneumonie) comparativement à aucun décès dans le groupe placebo.

Un déséquilibre des décès en cours de traitement a été signalé avec des incidences plus élevées dans le groupe d'Erleada que dans le groupe placebo (1,4 % plutôt que 0,5 %). Les causes de décès dans le groupe d'Erleada étaient des infections, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral.

Une augmentation des incidences de troubles cardiaques, y compris la cardiopathie ischémique (ayant trois cas mortels) et l'insuffisance cardiaque, a été signalée chez les patients traités avec Erleada. De plus, l'étude dédiée à QT a révélé que Erleada prolonge l'intervalle QT (corrigée selon Fridericia, QTcF) chez les patients traités avec un traitement antiandrogène. La variation maximale moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 20,2 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % étant de 23,7 ms. Une incidence plus élevée de syncope a été rapportée dans le groupe d'Erleada au cours de l'étude ARN-509-003. De plus, l'apalutamide et son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, inhibent le canal potassique, le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG), à la moitié de la concentration inhibitrice (CI50) inférieure à la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les patients. Compte tenu de leur gravité et de leur nature potentiellement mortelle, les troubles cardiaques et le prolongement de l'intervalle QT ont été ajoutés dans la section de mises en garde et précautions de la monographie du produit Erleada.

L'augmentation de la toxicité associée à l'ajout d'Erleada à un traitement antiandrogène a été signalée après une durée médiane de traitement de 17 mois. L'innocuité à long terme du régime de traitement est inconnue.

La toxicité d'Erleada et du traitement anti-androgène est considérée comme gérable chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration, à condition que les patients soient surveillés et gérés en conséquence. Des mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie approuvée du produit Erleada afin de répondre aux préoccupations concernant l'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Erleada approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'apalutamide, l'ingrédient médicinal dans Erleada, est un inhibiteur de récepteur androgénique qui s'attache directement au domaine de liaison du récepteur d'androgènes. Les études précliniques ont démontré que l'apalutamide prévient la translocation nucléaire des récepteurs androgéniques, inhibe la liaison à l'acide désoxyribonucléique (ADN), entrave la transcription médiée par les récepteurs androgéniques et n'a pas d'activité agoniste de récepteurs androgéniques. Chez les souris modèles de cancer de la prostate, l'administration de l'apalutamide diminue la prolifération de cellules cancéreuse et augmente l'apoptose conduisant à l'inhibition de la croissance tumorale et à la régression.

Les études de toxicité par dose répétée d'apalutamide ont été effectuées chez des souris (2 semaines), des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens (jusqu'à 39 semaines). La majorité de la toxicité observée était associée à l'activité pharmacologique anti-androgénique d'apalutamide et touchait les organes reproducteurs mâles et femelles, les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales et le thymus. Des convulsions ont été observées chez le chien et la souris, probablement en raison d'une inhibition non ciblée de l'acide gamma-aminobutyrique de type A à la fois par l'apalutamide et son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide.

L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'étaient pas génotoxiques dans la série de tests normalisés.

L'apalutamide peut nuire à la fertilité chez les patients selon les résultats des études de doses répétées et de fertilité. Des résultats d'une diminution réversible de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes, des taux de copulation et de fertilité (lors du jumelage avec des femelles non traitées) et d'une diminution de poids des glandes sexuelles secondaires et de l'épididyme étaient évidents à des dosages relativement faibles chez les rats et les chiens.

Aucune étude de développement embryofoetal n'a été effectuée ni justifiée pour appuyer cette présentation, étant donné que l'indication proposée ne comprend pas les femmes. Selon son mécanisme d'action, l'apalutamide peut être préjudiciable au fœtus s'il est administré durant la grossesse.

La monographie de produit d'Erleada présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Erleada, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Erleada approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Erleada montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, le produit médicamenteux devrait être entreposé à température pièce (entre 15 °C et 30 °C) dans l'emballage d'origine et protégé de la lumière et de l'humidité.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.