Sommaire des motifs de décision portant sur Steglatro
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Steglatro est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Steglatro
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Steglatro
Mise à jour : 2032-07-28
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Steglatro un produit dont l'ingrédient médicinal est ertugliflozine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02475510 - 5 mg ertugliflozine, comprimé, administration orale
- DIN 02475529 - 15 mg ertugliflozine, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
DINs 02475510, 02475529 annulés après commercialisation | Sans objet | Date de cessation : 2021-02-03 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
DINs 02475510, 02475529 dormants | Sans objet | 2020-10-01 | Le fabricant a déclaré les DINs comme étant dormants, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.14.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues. |
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2018-10-01 et 2018-10-31 |
Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Steglatro entre 2018-10-01 et 2018-10-31. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Publié 2018-07-20 |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02475510 et 02475529) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-05-28 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 204724 | 2017-04-13 | Délivrance d'un AC 2018-05-09 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Steglatro
SMD émis le : 2018-10-01
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Steglatro.
Ertugliflozine
5 mg et 15 mg, comprimé, orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02475510 - 5 mg, comprimé
- DIN 02475529 - 15 mg, comprimé
Merck Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 204724
Le 9 mai 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Steglatro.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Steglatro est considéré comme étant favorable comme complément à l'alimentation et à l'exercice, afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints d'un diabète sucré de type 2 et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'une intolérance; et pour le jumelage complémentaire avec la metformine ou avec la metformine et la sitagliptine afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement décrit ci-dessus, jumelé au régime alimentaire et à l'exercice, n'offre pas un contrôle de la glycémie adéquat.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Steglatro est un membre de la nouvelle catégorie de médicaments antihyperglycémiants, des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Steglatro a été autorisé pour la monothérapie, comme complément au régime alimentaire et à l'exercice, afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'intolérance; et pour le jumelage complémentaire avec la metformine ou avec la metformine et la sitagliptine afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement décrit ci-dessus, associé au régime alimentaire et à l'exercice, n'offre pas un contrôle de la glycémie adéquat.
Steglatro devrait être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Les données probantes provenant des études cliniques suggèrent que l'utilisation de ce médicament au sein de la population gériatrique est associée à une augmentation du risque d'effets indésirables liés à une diminution du volume au sein de cette population.
Steglatro ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (< 18 ans).
Steglatro est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à Steglatro ou à tout ingrédient présent dans la formulation, y compris les ingrédients non médicinaux ou les composants du contenant. Steglatro est également contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale accompagnée d'un taux de filtration glomérulaire estimatif (TFGe) de moins de 45 mL/min/1,73 m2, d'une grave insuffisance rénale, d'une maladie rénale en phase terminale ou en dialyse. Steglatro a été approuvé aux fins d'utilisation selon les conditions décrites dans la monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Steglatro (5 mg et de 15 mg ertugliflozine) est offert sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicamenteux ertugliflozine, le comprimé contient de l'hypromellose, de l'oxyde de fer rouge, du lactose monohydraté, du macrogol, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, du glycolate d'amidon sodique, du dioxyde de titane et du triacétate de glycéryle.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Steglatro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Steglatro a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Steglatro a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour la monothérapie, comme complément à l'alimentation et à l'exercice, afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints d'un diabète sucré de type 2 et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'une intolérance; et pour le jumelage complémentaire avec la metformine ou avec la metformine et la sitagliptine afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement décrit ci-dessus, associé au régime alimentaire et à l'exercice, n'offre pas un contrôle de la glycémie adéquat.
Le diabète sucré de type 2 est un trouble métabolique commun caractérisé par une hyperglycémie en raison d'une résistance à l'insuline ou de troubles de la sécrétion de l'insuline et de l'augmentation de la production de glucose qui peut entraîner la morbidité et la mortalité, y compris un risque accru de complications vasculaires. Cette maladie est, en général, gérée initialement par des changements au niveau du mode de vie, plus précisément au niveau du régime alimentaire et de l'exercice. Étant donné que le diabète sucré de type 2 est un trouble progressif, la médication peut être nécessaire afin de maintenir le contrôle de la glycémie. La plupart des patients atteints de cette maladie gèrent initialement cette dernière à l'aide d'un traitement au moyen d'un agent unique, habituellement la metformine. Éventuellement, des combinaisons d'agents à des mécanismes d'action complémentaires et à de l'insuline peuvent être nécessaires pour maintenir le contrôle de la glycémie, en partie due à l'aggravation progressive de la résistance à l'insuline et de la fonction des cellules bêta.
Il existe présentement un certain nombre de catégories de médicaments approuvées pour le traitement du diabète sucré de type 2 au Canada, y compris les biguanides, les sulphgonylurées, les méglitinides, les inhibiteurs de l'alphaglucosidase, les thiazolidinédiones, les inhibiteurs de dipeptidyle peptidase- 4, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), les agonistes des récepteurs du peptide- 1 apparenté au glucagon (GLP-1) et l'insuline. Steglatro est un inhibiteur sélectif réversible des SGLT2, ce qui améliore le contrôle de la glycémie chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l'excrétion urinaire du glucose. La protéine SGLT2 s'exprime presque exclusivement dans le rein, ce qui réduit au minimum le risque d'effets secondaires.
Steglatro s'est révélé efficace dans le cadre d'une monothérapie chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'une intolérance. Steglatro a également démontré son efficacité dans le traitement de combinaison chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 qui est inadéquatement contrôlé par le traitement antidiabétique existant (combinaison complémentaire avec la metformine ou une combinaison complémentaire avec la metformine et la sitagliptine). L'efficacité clinique de Steglatro a été évaluée principalement dans sept essais cliniques de phase III randomisés, multicentriques, à double insu et contrôlés par placebo ou par comparateur actif. Parmi ces sept essais, quatre sont considérés comme étant essentiels par Santé Canada pour appuyer les indications recherchées. Par conséquent, l'autorisation de mise en marché de Steglatro était fondée sur trois essais contrôlés par placebo (P003/1022, P007/1017 et P006/1015) et un essai contrôlé par un comparateur actif (P002/1013). Les autres essais cliniques ont été pris en considération par Santé Canada comme étant des essais de soutien.
La durée du traitement était de 26 semaines dans les trois essais contrôlés par placebo et de 52 semaines dans l'essai contrôlé par comparateur actif.
Les résultats des quatre études démontrent que Steglatro a amélioré le contrôle de la glycémie lorsqu'il a été administré en tant que monothérapie ou a été ajouté aux schémas de traitement des patients dont la glycémie a été inadéquatement contrôlée à l'aide de la metformine ou à l'aide de la metformine et de la sitagliptine. Fondé sur le principal paramètre d'efficacité dans les trois essais contrôlés par placebo (P003/1022, P007/1017 et P006/1015), les réductions ajustées en fonction du placebo considérables sur le plan statistique dans l'hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) vont de -0,69 % à -0,99 % pour la dose de 5 mg de Steglatro et de -0,76 % à -1,16 % pour la dose de 15 mg de Steglatro. Dans l'essai contrôlé par comparateur actif (P002/1013), la non-infériorité a été démontrée pour la dose de15 mg de Steglatro seulement comparativement à la glimépiride, mais les réductions cliniquement pertinentes de l'HbA1c pour les deux doses ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 52 semaines.
L'efficacité était réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale (le taux de filtration glomérulaire estimatif [TFGe] < 60 mL/min/1,73 m2), comme prévu en raison du mécanisme de fonctionnement rénal. Les patients âgés ≥ 75 ans sont plus susceptibles d'avoir une diminution de leur fonction rénale. Dans un essai d'insuffisance rénale modérée (P001/1016), les réductions de l'HbA1c par rapport aux valeurs de base à la semaine 26 dans la cohorte globale (patients atteints d'une insuffisance rénale chronique [IRC] de stade 3) n'étaient pas différentes de manière importante dans les groupes ayant reçu 5 mg et 15 mg de Steglatro par rapport à celui qui a reçu un placebo.
Par conséquent, Steglatro ne devrait pas être débuté chez les patients ayant un TFGe < 60 mL/min/1,73 m2 et il devrait être interrompu si le TFGe tombe sous la valeur de 45 mL/min/1,73 m2. L'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée pour les patients ayant un TFGe qui est continuellement entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m2. Steglatro est contre-indiqué pour les patients atteints d'une insuffisance rénale qui ont un TFGe de moins de 45 mL/min/1,73 m2 ainsi que pour les patients ayant une insuffisance rénale grave, une insuffisance rénale terminale et qui reçoivent des traitements de dialyse.
Le profil d'innocuité global de Steglatro était comparable à celui des inhibiteurs du SGLT2 actuellement approuvés. Les effets indésirables les plus courants étaient les mycoses génitales. Les autres préoccupations en matière d'innocuité pour Steglatro comprend une augmentation des mictions, des infections urinaires, de l'hypoglycémie, une diminution de la fonction rénale, une augmentation des valeurs de base de l'hémoglobine, du phosphate sérique, de la teneur sanguine en cholestérol à lipoprotéines de basse densité et en cholestérol total, de l'hypotension ou diminution des volumes, et de l'acidocétose. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités avec Steglatro ont présenté une augmentation du taux de créatinine sérique et une diminution du TFGe comparativement à ceux traités avec un placebo. De plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à la fonction rénale (p. ex., les blessures rénales aiguës, l'insuffisance rénale, l'insuffisance rénale aiguë) a été observée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée (en particulier ceux qui avaient un TFGe ≥ 30 et < 45 mL/min/1,73 m2) traités au moyen de Steglatro.
L'une des constatations concernant l'innocuité a été détectée dans l'ensemble du programme clinique sur l'ertugliflozine. On a observé un déséquilibre de nombre dans le nombre de patients ayant subi des amputations de membres inférieurs dans le groupe ayant reçu l'ertugliflozine par rapport au groupe qui ne l'a pas reçu. Bien que ce risque potentiel fut fondé sur un nombre limité d'événements, le déséquilibre était une préoccupation particulière en raison de la découverte d'une augmentation du risque pour ces événements, lorsque l'ertugliflozine était utilisé en même temps qu'un autre médicament de la même catégorie. Il demeure incertain si une relation de causalité existe entre l'ertugliflozine et les amputations de membres inférieurs. La monographie de produit a été mise à jour en conséquence.
On a également noté des incertitudes supplémentaires concernant l'innocuité de Steglatro. Afin de préserver l'intégrité des résultats de l'essai sur le système cardiovasculaire en cours (RESCV), aucune donnée sur l'innocuité provenant de cette étude n'a été incorporée à cette présentation de drogue nouvelle. Par conséquent, les données appuyant une évaluation du profil d'innocuité cardiovasculaire étaient très limitées. Afin d'évaluer l'innocuité cardiovasculaire de Steglatro, les résultats de l'essai sur le système cardiovasculaire en cours ont été demandés dès qu'ils seront disponibles. En outre, Steglatro n'a pas fait l'objet d'études chez les patients pédiatriques, les femmes enceintes et les femmes qui allaitent, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale grave. De plus, il y a peu de données disponibles pour les patients âgés de plus de 75 ans.
Un encadré « Mises en garde et précautions » conforme à l'étiquetage de la catégorie a été inclus dans la monographie de produit de Steglatro. Cet encadré décrit la possibilité d'acidocétose diabétique associée à l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2, y compris Steglatro, et dont certains cas se sont révélés mortels. Les mises en garde et précautions précisent également que Steglatro n'est pas indiqué, et ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1. De plus, Steglatro ne devrait pas être administré pour le traitement de l'acidocétose diabétique. Les patients doivent également être évalués pour l'acidocétose diabétique immédiatement si des symptômes non spécifiques comme des difficultés respiratoires, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la confusion, de l'anorexie, une soif excessive et de la fatigue inhabituelle ou de la somnolence surviennent, indépendamment du niveau de glucose dans le sang, et Steglatro devrait être immédiatement interrompu.
Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) pour Steglatro. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu de manière à décrire des enjeux connus et potentiels en matière d'innocuité, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.
On a effectué l'évaluation d'un produit d'une marque de commerce à présentation et à consonance semblables et on a accepté la proposition de nom Steglatro.
Steglatro a un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques. Les questions en matière d'innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l'étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Steglatro afin de répondre aux préoccupations en matière d'innocuité.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Steglatro?
Étapes importantes de la présentation: Steglatro
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2016-03-21 |
Dépôt de la présentation : | 2017-04-13 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2017-05-18 |
Réponse déposée : | 2017-05-29 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-07-14 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2018-01-09 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-05-04 |
Évaluation clinique terminée : | 2018-05-08 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2018-04-05 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-03-02 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-05-01 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2018-05-09 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Steglatro est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) est le principal transporteur responsable de la réabsorption du glucose à partir du filtrat glomérulaire dans la circulation. En inhibant le SGLT2 de manière réversible, ertugliflozine (l'ingrédient actif de Steglatro) réduit la réabsorption rénale du glucose filtré, abaisse le seuil rénal pour le glucose et, par conséquent, augmente l'excrétion urinaire du glucose.
Dans cette présentation de drogue nouvelle, la pharmacologie clinique inclut des rapports sur des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les humains.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique d'ertugliflozine est semblable chez des sujets sains que chez des patients atteints de diabète sucré de type 2. Chez des sujets sains qui ont reçu de nombreuses doses d'ertugliflozine une fois par jour, les conditions stationnaires des concentrations plasmatiques moyennes (zone sous la courbe temporelle de concentration; AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) étaient de 398 ng?h/mL et de 81,3 ng/mL, respectivement, pour le traitement à 5 mg d'ertugliflozine une fois par jour et de 1 193 ng?h/mL et de 268 ng/mL, respectivement, pour le traitement à 15 mg d'ertugliflozine une fois par jour. L'équilibre est atteint après quatre à six jours suivant l'administration d'ertugliflozine une fois par jour.
L'ertugliflozine ne présente pas de pharmacocinétique dépendante du temps et il s'accumule dans le plasma à des concentrations allant de 10 % à 40 % à la suite de l'administration de multiples doses. La Cmax et l'AUC plasmatique pour ertugliflozine augmentent de manière proportionnelle à la dose à la suite de l'administration de doses uniques allant de 0,5 mg à 300 mg et à la suite de l'administration de multiples doses allant de 1 mg à 100 mg, une fois par jour. L'état d'équilibre apparent du volume de distribution d'ertugliflozine était 85,5 L, accompagné d'une liaison des protéines plasmatiques de 93,6 %.
Pharmacodynamique
Chez les sujets sains et les patients atteints de diabète sucré de type 2, on a observé une augmentation du glucose excrété dans l'urine dépendante de la dose à la suite de l'administration d'une dose unique ou de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation liée à la réaction à la dose indique que les doses de 5 mg et de 15 mg d'ertugliflozine ont causé l'excrétion maximale du glucose dans l'urine. L'excrétion urinaire du glucose à l'aide d'ertugliflozine cause des augmentations des volumes urinaires.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude croisée, à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et contrôlée positivement (P010/1025) effectuée chez 42 sujets sains, il n'y a pas de données probantes d'effets liés au traitement dans l'intervalle [QTcF] (corrigées à l'aide de la formule de Fridericia), la durée du complexe QRS, l'intervalle PR ou le rythme cardiaque ventriculaire à l'aide d'une dose unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (6,7 fois la dose maximale recommandée). Par contre, l'ertugliflozine a été associé à l'hypotension orthostatique chez certains sujets. Cet effet devrait causer une diminution de volume secondaire par rapport à la miction osmotique produite par l'ertugliflozine.
Chez les patients ayant des antécédents de diabète sucré de type 2 et une hypertension légère à modérée avec un contrôle inadéquat de la glycémie et de la pression artérielle, il y a une diminution statistiquement importante des valeurs de base dans la pression artérielle. L'effet de diminution de la pression artérielle d'ertugliflozine devrait être bénéfique pour de nombreux patients, mais il soulève des inquiétudes concernant l'hypotension orthostatique et la syncope chez certains bénéficiaires. On a observé un effet diurétique prononcé avec toutes les doses d'ertugliflozine. L'ampleur de l'effet diurétique était supérieure à toutes les doses d'ertugliflozine qu'avec l'hydrochlorothiazide.
Insuffisance rénale
L'efficacité de Steglatro a été évaluée séparément dans une étude spécialisée (étude P001/1016) de patients diabétiques ayant une insuffisance rénale (468 patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimatif [TFGe] ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m2).
Dans le cadre de la présente étude, 202 patients exposés à Steglatro (5 mg ou 15 mg) avaient un TFGe entre 45 et moins de 60 mL/min/1,73 m2, et 111 patients exposés à Steglatro (5 mg ou 15 mg) avaient un TFGe entre 30 et moins de 45 mL/min/1,73 m2.
Au cours de cette étude, Steglatro n'a pas démontré son efficacité. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, les réductions d'HbA1c par rapport aux valeurs de base à la semaine 26 ne présentaient pas de différence importante entre le placebo et les doses de 5 mg ou de 15 mg de Steglatro. Par conséquent, Steglatro ne devrait pas être administré chez des patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimatif (TFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 et devrait être interrompu si le TFGe descend en dessous de 45 mL/min/1,73 m2. Steglatro est contre-indiqué chez les patients ayant un TFGe de moins de 45 mL/min/1,73 m2.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Steglatro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Steglatro a été établie principalement en fonction de sept essais cliniques de phase III multicentriques, randomisés, à double insu et contrôlés par placebo ou par comparateur actif auxquels participent 4 863 patients atteints de diabète sucré de type 2. De ces sept essais de phase III contrôlés par placebo et comparateur actif portant sur l'efficacité et l'innocuité, Santé Canada en considère seulement quatre comme étant essentiels pour appuyer les indications demandées. Par conséquent, l'autorisation de mise en marché a été fondée sur ces quatre essais qui comprenaient trois essais contrôlés par placebo (P003/1022, P007/1017 et P006/1015) et un essai contrôlé par comparateur actif (P002/1013). Les autres essais cliniques ont été pris en considération par Santé Canada comme étant des essais de soutien.
Dans les trois essais de phase III contrôlés par placebo, la principale période de traitement était de 26 semaines. Pour l'essai contrôlé par comparateur actif, la période de traitement était de 52 semaines. Les essais contrôlés par placebo (c.-à-d, les périodes de traitement de 26 semaines [phase A]) ont été effectués afin d'évaluer l'efficacité. Par contre, les périodes de prolongation pour l'innocuité à long terme (c.-à-d, des périodes de traitement allant de 26 à 78 semaines [phase B]) étaient soient en cours, soient terminées sans analyse finale disponible au moment du dépôt de cette présentation.
Dans l'ensemble des quatre essais de phase III essentiels, l'âge moyen de la population à l'étude allait d'environ 56 ans à 59 ans. La proportion de patients âgés ≥ 65 ans allait de 16 % à 30 %. La proportion d'hommes allait de 46 % à 57 %. Dans l'ensemble des études, la proportion de patients de race blanche allait de 66 % à 84 %, de 9 % à 20 % pour les patients asiatiques et de 2 % à 10 % pour les patients noirs. L'indice de masse corporelle moyenne de référence allait de 31 kg/m2 à 33 kg/m2. Le taux de filtration glomérulaire estimatif (TFGe) de référence était similaire dans ces essais de phase III, allant de 87 à 91 mL/min/1,73 m2.
Dans l'essai de monothérapie (P003/1022), il y avait un total de 461 patients n'ayant jamais reçu de traitement et ayant un diabète sucré de type 2 inadéquatement contrôlé (HbA1c entre 7 % et 10,5 %) qui ont été répartis aléatoirement (1:1:1) qui ont reçu soit 5 mg de Steglatro, soit 15 mg de Steglatro, soit un placebo une fois par jour pendant 26 semaines. Dans cet essai, la durée moyenne du diabète au dépistage était de cinq ans.
Dans l'essai complémentaire sur la metformine (P007/1017), on a évalué un total de 621 patients atteints d'un diabète sucré de type 2 inadéquatement contrôlé (HbA1c entre 7 % et 10,5 %) à l'aide de la monothérapie par metformine (≥ 1 500 mg/jour pendant ≥ 8 semaines) afin de déterminer l'efficacité de Steglatro jumelé à la metformine. Au cours de cet essai, les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) afin de recevoir soit 5 mg de Steglatro, 15 mg de Steglatro, soit un placebo administré une fois par jour en plus de continuer le traitement de base à la metformine pendant plus de 26 semaines. La durée moyenne du diabète au dépistage était de huit ans.
Dans l'essai complémentaire sur la metformine associée à la sitagliptine (P006/1015), un total de 463 patients atteints de diabète sucré de type 2 inadéquatement contrôlé (HbA1c entre 7 % et 10,5 %) à l'aide de la metformine (≥ 1 500 mg/jour pendant ≥ 8 semaines) et de 100 mg de sitagliptine administrées une fois par jour ont été évalués afin de déterminer l'efficacité de Steglatro associé à la metformine et à la sitagliptine. Au cours de cet essai, les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) afin de recevoir soit 5 mg de Steglatro, 15 mg de Steglatro, soit un placebo administré une fois par jour en plus de continuer le traitement de base à la metformine et à la sitagliptine pendant plus de 26 semaines. La durée moyenne du diabète au dépistage était de neuf ans et demi.
Le principal paramètre d'efficacité pour les trois essais de phase III (P003/1022, P007/1017 et P006/1015) était la différence entre l'HbA1c de base et celui à la semaine 26. Une réduction moyenne uniforme et significative du point de vue clinique par rapport à l'HbA1c de base au niveau de la limite a été observée dans l'ensemble des trois essais de phase III. La réduction moyenne de l'HbA1c de base a varié de -0,73 % à -0,79 % pour le groupe ayant reçu 5 mg de Steglatro et de -0,86 % à -0,96 % pour le groupe ayant reçu 15 mg de Steglatro. Les réductions étaient statistiquement plus importantes que celles pour le groupe ayant reçu un placebo (p < 0,001), dans lequel les changements ajustés au niveau du placebo allaient de -0,69 % à -0,99 % pour le groupe ayant reçu 5 mg de Steglatro et de -0,76 % à -1,16 % pour le groupe ayant reçu 15 mg de Steglatro. Les diminutions de l'HbA1c présentaient, en général, des proportions parallèles de patients ayant atteints un objectif de < 7,0 % pour l'HbA1c, ce qui représentait une proportion allant de 28 % à 40 %. Dans l'ensemble, l'importance des effets est considérée comme étant modeste et similaire à celle d'autres produits de cette catégorie d'antidiabétiques. La solidité de ces résultats a été soutenue par les analyses de la sensibilité et du sous-groupe.
Au cours de l'essai contrôlé par comparateur actif (P002/1013), on a évalué un total de 1 326 patients atteints d'un diabète sucré de type 2 inadéquatement contrôlé (HbA1c entre 7 % et 9 %) à l'aide de la monothérapie par metformine afin de déterminer l'efficacité de Steglatro jumelé à la metformine. Au cours de cet essai, les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) afin de recevoir soit 5 mg de Steglatro, 15 mg de Steglatro, soit de la glimépiride administrée une fois par jour en plus de continuer le traitement de base à la metformine pendant plus de 26 semaines. La glimépiride a été d'abord administrée à une dose de 1 mg/jour et cette dernière a été augmentée jusqu'à la dose maximale de 6 à 8 mg/jour ou la dose maximale tolérée, ou elle a été diminuée afin d'éviter ou de gérer l'hypoglycémie. La dose moyenne quotidienne de glimépiride était de 3 mg. La durée totale était de 52 semaines. Au cours de cette étude, la durée moyenne du diabète au dépistage était de sept ans et demi.
Au cours de l'essai contrôlé par comparateur actif, seul le groupe de traitement ayant reçu 15 mg de Steglatro n'était pas inférieur au groupe ayant reçu la glimépiride puisque la différence s'est retrouvée dans la limite de non-infériorité préétablie de 0,3 %. Les données à long terme fournies par cette étude ont été jugées suffisantes pour évaluer l'efficacité à long terme de Steglatro puisque les deux doses ont démontré une capacité de réduction de l'HbA1c persistante et importante du point de vue clinique sur une période de 52 semaines.
Les paramètres secondaires pour le contrôle de la glycémie, y compris la réduction par rapport aux valeurs de base dans la glycémie à jeun et dans la glycémie post prandiale, étaient, en général, conformes et ils soutiennent les résultats primaires en matière d'efficacité. L'effet de Steglatro sur la réduction du poids corporel était également un paramètre secondaire et les patients qui ont été traités à l'aide de ce médicament ont obtenu des réductions placebo modestes ajustées au niveau du poids corporel par rapport aux paramètres de base allant de -1,60 kg à -2,16 kg. Le changement par rapport aux valeurs de base de la pression artérielle systolique lorsqu'assis a également été mesuré au cours de tous les essais en tant que paramètre d'efficacité secondaire et l'on a, en général, observé une tendance constante par rapport aux valeurs de base chez les groupes ayant reçu 15 mg et 5 mg de Steglatro dans l'ensemble des études peu importe les différences entre les études au niveau des antécédents de médicaments et la conception des essais cliniques.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Steglatro a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
Steglatro comme monothérapie est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice, afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'intolérance; et comme ajout combinaison avec la metformine ou avec sitagliptin (seul ou avec la metformine) afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 seulement lorsque la metformine ou la thérapie énumérée ci-dessus, de même que le régime alimentaire et l'exercice, ne fournit pas suffisamment de contrôle de la glycémie.
Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
Steglatro est favorable en tant que monothérapie, comme complément au régime alimentaire et à l'exercice, afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d'intolérance; et pour le jumelage complémentaire avec la metformine ou avec la metformine et la sitagliptine afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement décrit ci-dessus, jumelé au régime alimentaire et à l'exercice, n'offre pas un contrôle de la glycémie adéquat.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Steglatro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
On a évalué un total de 3 409 patients atteints de diabète sucré de type 2 qui ont reçu Steglatro au cours de sept essais cliniques de phase III afin d'évaluer l'innocuité de ce produit seul ou associé à d'autres médicaments antidiabétiques.
La principale évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité a été effectuée au cours d'une analyse combinée des trois essais cliniques de phase III contrôlés par placebo (voir la section Efficacité clinique) au cours duquel 1 544 patients ont été répartis aléatoirement et ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude.
Dans les essais contrôlés par placebo, les effets indésirables signalés chez ≥ 2 % des patients et plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Steglatro que chez ceux traités au moyen d'un placebo comprennent des mycoses génitales chez les hommes et chez les femmes, des infections urinaires, des céphalées, une augmentation des mictions, des rhinopharyngites, des maux de dos, et une perte de poids. Les événements d'hypoglycémie survenus lorsque Steglatro a été administré comme monothérapie sont relativement faibles (2,6 %). On a signalé des taux plus élevés pour les personnes traitées au moyen de Steglatro associé à la metformine (≤ 7,8 %) et associé à la sitagliptine jumelée à la metformine (≤ 4,5 %). L'incidence de l'hypoglycémie sévère était relativement faible et elle était semblable entre les groupes de traitement.
Les effets indésirables les plus communs menant à l'interruption du traitement par Steglatro étaient les mycoses génitales. Du point de vue numérique, il y avait plus de patients dans les groupes de traitement par Steglatro associé à un autre produit qui ont interrompu le traitement en raison d'événements liés à des troubles rénaux et urinaires. Les proportions de patients ayant des effets indésirables graves, des effets indésirables résultant de l'interruption et des effets indésirables graves étaient faibles et leur incidence était comparable entre les groupes de traitement.
En ce qui concerne les effets indésirables d'intérêt particulier, il n'y avait généralement pas de différences entre les groupes de traitement et il n'y avait pas de résultats inattendus. Les effets indésirables d'infection mycose génitale étaient plus élevés dans les groupes de traitement recevant Steglatro. Les femmes ont ressenti davantage d'effets indésirables que les hommes, surtout des mycoses vulvo-vaginales. Il n'y a pas de différence pertinente du point de vue clinique dans la fréquence de patients ayant une diminution de la fonction rénale, des réactions d'hypersensibilité ou des effets indésirables hépatiques dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans l'ensemble du programme clinique de Steglatro, on a décelé des événements d'acidocétose chez trois des 3 409 (0,1 %) traités au moyen de Steglatro et aucun événement n'est survenu dans le groupe de traitement sans Steglatro. L'incidence des événements de diminution des volumes était faible (< 2 %) et il n'y avait pas de différence notoire entre les groupes traités au moyen de Staglatro et ceux traités avec le placebo. Par contre, les patients ayant un TFGe < 60 mL/min/1,73 m2, les patients âgés ≥ 65 ans et les patients prenant des diurétiques présentaient une incidence plus élevée de diminution des volumes. La fréquence des anomalies remarquées en laboratoire était faible et comparable entre les groupes de traitement. Le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de faible densité, l'hémoglobine et le phosphate sérique étaient élevés chez les patients traités au moyen de Steglatro par rapport à ceux traités au moyen d'un placebo.
Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités avec Steglatro ont présenté une augmentation du taux de créatinine sérique et une diminution du TFGe comparativement à ceux traités avec un placebo. La proportion de patients ayant une diminution de > 30 % du TFGe par rapport aux valeurs de base était plus élevée dans les groupes ayant reçu 5 mg et 15 mg de Steglatro que dans le groupe ayant reçu un placebo. Une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à la fonction rénale (p. ex., les blessures rénales aiguës, l'insuffisance rénale, l'insuffisance rénale aiguë) a été observée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée; les événements ont été signalés par 2,5 % des patients traités avec 5 mg de Steglatro, par 1,3 % des patients traités avec 15 mg de Steglatro et par 0,6 % des patients traités avec un placebo. La plupart des patients ayant présenté des effets indésirables au niveau rénal proviennent de la strate de l'étape 3B, ce qui suggère que les patients ayant un TFGe ≥ 30 et < 45 mL/min/1,73 m2 ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables rénaux lorsqu'ils sont traités au moyen de Steglatro. De plus, la fréquence des patients présentant des diminutions du TFGe > 30 % par rapport aux valeurs de base est plus élevée dans la strate de l'étape B comparativement à la strate de l'étape A.
L'une des constatations préoccupantes concernant l'innocuité a été détectée dans l'ensemble du programme clinique sur Steglatro. On a observé un déséquilibre de nombre dans le nombre de patients ayant subi des amputations de membres inférieurs dans le groupe ayant reçu Steglatro par rapport au groupe qui ne l'a pas reçu. Ces événements ont été signalés chez un patient sur 1 450 (0,1 %) dans le groupe ne recevant pas Steglatro, chez trois patients sur 1 716 (0,2 %) dans le groupe ayant reçu 5 mg de Steglatro et chez huit patients sur 1 693 (0,5 %) dans le groupe ayant reçu 15 mg de Steglatro. La procédure la plus souvent signalée était l'amputation d'orteils, qui était la procédure chirurgicale pour huit des 11 patients traités par Steglatro, alors que les trois autres patients ont subi une amputation de membres inférieurs. Tous les patients avaient des facteurs de risque préexistants, comme une neuropathie périphérique, une maladie artérielle périphérique, des problèmes podiatriques liés au diabète et des antécédents actuels ou passés de tabagisme. Les événements médicaux déclencheurs les plus communs comprennent ceux liés à l'infection d'un membre, la maladie artérielle périphérique et la gangrène. On a constaté qu'il y avait un risque accru d'amputation de membres inférieurs avec un autre inhibiteur du SGLT2 et que ce dernier portait un encadré de mise en garde concernant le risque d'amputation des membres inférieurs chez des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou à risque pour une maladie cardiovasculaire. Ces données sont fondées sur des résultats de risques accrus provenant d'une base de données plus importante, les résultats de l'essai sur le système cardiovasculaire (RESCV). Bien que le taux d'événements soit relativement faible, les données sont suffisamment préoccupantes pour inclure ce risque potentiel en tant que mise en garde et précautions pour les produits contenant Steglatro afin d'informer les médecins prescripteurs et les patients de ce risque et de recommander la surveillance pour les signes et symptômes associés. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour nécessiter un encadré d'avertissement sérieux, mais des données supplémentaires provenant des RESCV permettent de savoir si un étiquetage plus détaillé serait approprié au cours des années à venir. La monographie de produit a été mise à jour en conséquence.
Conformément aux lignes directrices de 2008 de la Food and Drug Agency (FDA), « Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes », le promoteur a effectué une méta-analyse cardiovasculaire dans l'ensemble du programme afin d'appuyer l'innocuité cardiovasculaire de Steglatro. Compte tenu de l'importance du maintien de l'intégrité des RESCV en cours, les résultats détaillés du rapport de méta-analyse cardiovasculaire et les autres résultats provenant des RESCV ont été inclus dans cette présentation de drogue nouvelle. En lieu et place du rapport détaillé sur la méta-analyse cardiovasculaire, une attestation provenant du comité de surveillance des données externes a été présentée à Santé Canada. Selon les données provenant de neuf essais cliniques (y compris les données intérimaires provenant de l'essai P004/1021, leurs RESCV consacrés), la limite supérieure de l'intervalle de confiance ajusté de 95 % pour le rapport des risques pour la composite d'efficacité MACEplus était de < 1,8. En fonction de l'entente avec la FDA et l'Agence européenne des médicaments (EMA), ces résultats cardiovasculaires resteront à l'insu jusqu'à l'achèvement des essais. L'obtention des RESCV est prévue pour la fin de 2019 avec une analyse provisoire préétablie vers la fin de 2018. Afin d'évaluer l'innocuité cardiovasculaire de Steglatro, les résultats de l'essai sur le système cardiovasculaire en cours ont été demandés dès qu'ils seront disponibles.
Les préoccupations et les incertitudes restantes en matière d'innocuité sont considérées comme étant abordées au moyen de mises en garde et de restrictions dans la monographie de produit de Steglatro.
Santé Canada a jugé un plan de gestion des risques comme étant acceptable. Les mesures de réduction des risques au minimum comprennent la surveillance post-commercialisation continue et l'étiquetage approprié de toutes les questions d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Steglatro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les épreuves de transport in vitro effectuées sur le cotransporteur sodium-glucose de type 1 (SGLT1) et sur le SGLT2 indiquent que l'ertugliflozine (l'ingrédient médicamenteux de Steglatro) est un inhibiteur puissant et sélectif de SGLT2, et non de SGLT1.
Les effets pharmacodynamiques in vivo de l'ertugliflozine démontrés chez des rats minces mâles Sprague-Dawley ont montré une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose en fonction de la dose. Chez les rats du groupe témoin, l'ertugliflozine a été associé à une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose, à une diminution du glucose sérique et à une diurèse et à une déshydratation concomitantes. À la suite de la diurèse, on a également observé une augmentation du taux de potassium dans l'urine, une augmentation du phosphore urinaire et l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Il n'y a aucun effet sur les concentrations plasmatiques du sodium, du potassium, du magnésium, du calcium et du phosphore. Il n'y a également aucun effet sur l'excrétion urinaire d'électrolytes de sodium, de calcium et de créatinine, et le TFGe demeure inchangé. Dans un modèle de rat hypertendu spontanément pour mesurer l'hypertension, les effets de la diminution de la pression artérielle semblent être indépendants de la diminution importante du glucose plasmatique et de la perte de poids, et sont probablement causés par un effet diurétique.
Les résultats du programme non clinique de répétition de la dose appuient l'utilisation chronique d'ertugliflozine associé à la metformine ou à la sitagliptine pour le traitement du diabète sucré de type 2. Ertugliflozine n'est pas mutagène, clastogène, cancérogène, et il ne provoque pas de changements dans le nombre de chromosomes.
On n'a observé aucun effet sur la fertilité et l'ertugliflozine n'a pas eu d'incidence négative sur les paramètres du développement embryonique et fœtal chez les rats et les lapins. Dans les études à doses répétées chez de jeunes rats, les effets rénaux ne se sont pas entièrement inversés à la suite d'une période sans administration de la dose et il n'y a pas eu de récupération de la minéralisation du rein à des doses de ≥ 5 mg/kg/jour (environ une exposition clinique humaine de facteur de 13). Ertugliflozine est présent dans le lait des rates allaitantes. Chez les humains, la maturation des reins survient in utero et au cours des deux premières années de vie, lorsque l'exposition lactationnelle peut se produire.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Steglatro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Steglatro montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 et 30 °C) et conservé dans son emballage d'origine.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Les comprimés de Steglatro sont produits sans matériau d'origine humaine ou animale, à l'exception du lactose monohydraté. Le lactose provient d'animaux sains et il est prélevé dans les mêmes conditions que le lait destiné à la consommation humaine. À ce titre, Steglatro peut être considéré comme étant peu susceptible de présenter un risque d'encéphalopathie spongiforme bovine et d'encéphalopathie spongiforme transmissible.