Sommaire des motifs de décision portant sur Rayaldee

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Rayaldee est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Rayaldee

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Rayaldee, un produit dont l’ingrédient médicinal est calcifédiol. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-06-17

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02478498 – 30 mcg calcifédiol, capsule, administration orale

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PDN Nº 271071

2022-12-30

Délivrance d’un AC 2023-02-09

Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. à Eirgen Pharma Limited. Un AC a été délivré.

PDN Nº 205392

2017-05-09

Délivrance d’un AC 2018-07-10

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Rayaldee

SMD émis le : 2018-11-27

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Rayaldee.

Calcifédiol
30 mcg, capsule, orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02478498

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 205392

 

Le 10 juillet, 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Rayaldee.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Rayaldee est considéré comme étant favorable pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et de faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D (moins de 75 nmol/L [30 ng/mL] au début du traitement).

Rayaldee n'est pas indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des patients atteints d'une néphropathie chronique de stade 5 ou chez des patients atteints d'une néphropathie terminale effectuant des traitements de dialyse.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Rayaldee, un analogue de la vitamine D3, a été autorisé pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et de faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D (moins de 75 nmol/L [30 ng/mL] au début du traitement).

Rayaldee n'est pas indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des patients atteints d'une néphropathie chronique de stade 5 ou chez des patients atteints d'une néphropathie terminale effectuant des traitements de dialyse.

L'innocuité et l'efficacité de Rayaldee chez les patients pédiatriques (<18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Rayaldee ne devrait pas être administré à cette population.

Les données probantes provenant des études et de l'expérience suggèrent que l'utilisation de Rayaldee chez des patients gériatriques (≥ 65 ans) n'a pas été associée à des différences au niveau de l'innocuité ou de l'efficacité.

Rayaldee est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant. Rayaldee est également contre-indiqué chez les patients souffrant d'hypercalcémie ou chez lesquels il y a des données probantes de toxicité à la vitamine D.

Rayaldee a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Rayaldee (30 mcg calcifédiol) est offert sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal calcifédiol, la capsule contient également les ingrédients non médicinaux suivants : l'hydroxytoluène butylé, la carraghénine, l'alcool déshydraté, le phosphate de sodium dibasique, le FDC bleu no 1, l'hypromellose, les lauroyles polyoxylglycerides, les triglycérides à chaîne moyenne, l'huile minérale, l'amidon de maïs modifié, les monoglycérides et les diglycérides, la paraffine, le propylène glycol, une solution de sorbitol et sorbitan, le dioxyde de titane et de l'eau.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Rayaldee approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Rayaldee a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Rayaldee a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et de faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D (moins de 75 nmol/L [30 ng/mL] au début du traitement).

L'hyperparathyroïdie secondaire est un trouble communément associé à une néphropathie chronique. Au Canada, la prévalence de l'insuffisance rénale chronique au cours de la période allant de 2007 à 2009 était d'environ 12,5 %, ce qui représente environ trois millions d'adultes canadiens. La prévalence estimée des stades 3 à 5 de la maladie était d'environ 3,1 % (environ 730 000 adultes).

Les deux principales causes de néphropathies chroniques au Canada sont le diabète et la maladie vasculaire rénale, y compris l'hypertension. Les patients atteints d'une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 ont une diminution du débit de filtration glomérulaire qui se situe entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2 pour le stade 3 et entre 30 et 15 mL/min/1,73 m2 pour le stade 4. Alors que les fonctions rénales diminuent, il y a une interruption des concentrations tissulaires et sériques normales de phosphore et de calcium, ainsi que des changements dans les niveaux circulatoires de la parathormone et des métabolites de la vitamine D. Débutant au cours du stade 3 de la néphropathie chronique, il se produit une perturbation de la régulation normale des os et de la physiologie minérale, laquelle entraîne une élévation du taux de l'hormone parathyroïde, une diminution de la 1,25-dihydroxyvitamine-D3 et des perturbations du calcium et du phosphate.

La transformation de la 25-hydroxyvitamine D3 en 1,25-hydroxyvitamine D3 est compromise, ce qui réduit l'absorption du calcium intestinal et augmente la concentration de parathormone. Le rein ne répond pas adéquatement à la parathormone, ce qui normalement favorise la phosphaturie et la réabsorption de calcium. De plus, il y a des données probantes indiquant que la concentration tissulaire a une régulation à la baisse du récepteur de la vitamine D et qu'il y a une résistance des actions de la parathormone. Cela entraîne l'apparition de l'hyperparathyroïdie secondaire. L'hyperparathyroïdie secondaire est un trouble au cours duquel les glandes parathyroïdes sécrètent des quantités excessives de parathormone. Il exige un traitement rapide et efficace, puisque l'élévation prolongée de parathormone fait en sorte que les os libèrent des quantités excessives de calcium et de phosphore, ce qui entraîne une maladie métabolique osseuse et une calcification des tissus cardiovasculaires et rénaux. En l'absence de traitement efficace, l'hyperparathyroïdie secondaire devient de plus en plus grave et insensible au traitement.

À l'heure actuelle, pour l'hyperparathyroïdie secondaire découlant d'une insuffisance en vitamine D, les suppléments de vitamine D faisant appel à des doses de vitamine D quotidiennes, hebdomadaires ou mensuelles, ou un traitement avec un activateur du récepteur de la vitamine D sont recommandés. L'alfacalcidol (One-Alpha) est approuvé pour cette indication au Canada. Les activateurs des récepteurs de la vitamine D réduisent efficacement les concentrations plasmatiques de parathormone. Par contre, ils laissent les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D potentiellement plus faibles, privant les tissus extrarénaux du substrat adéquat pour la production locale d'hormones. De plus, ils produisent des pics supraphysiologiques des concentrations hormonales sanguines de la vitamine D associés à un risque accru d'hypercalcémie.

Rayaldee est formulé sous forme de capsule à libération prolongée pour administration orale contenant 30 mcg de calcifédiol, une vitamine D3 analogue, fabriquée de manière synthétique sous forme de monohydrate de calcifédiol. Les capsules ont été conçues pour libérer le calcifédiol pendant une période prolongée, ce qui augmente les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D de manière graduelle pour atteindre les concentrations désirées de 75 à 250 nmol/L tout en évitant l'induction excessive du cytochrome P450 (CYP) 24A1. Le calcifédiol est également connu sous le nom de calcidiol, de 25-hydroxycholecalciférol ou de 25-hydroxyvitamine D3. Il s'agit d'une prohormone de la forme active de vitamine D3, qui est convertie en calcitriol (1,25-hydroxyvitamine D3), par le CYP27B1 principalement dans le rein. Le calcitriol se lie au récepteur de la vitamine D dans les tissus cibles et active les voies réceptives de la vitamine D, ce qui entraîne une augmentation de l'absorption intestinale de calcium et de phosphore en plus de réduire la synthèse de la parathormone.

Rayaldee s'est révélé efficace pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les adultes ayant une insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 et de faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D (moins de 75 nmol/L [30 ng/mL] au début du traitement). L'autorisation de commercialisation s'appuie sur deux études cliniques de phase III (CTAP101-CL-3001 et CTAP101-CL-3002) qui sont présentées de manière importante dans l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de Rayaldee de Santé Canada.

Le principal paramètre d'efficacité dans les deux essais cliniques a été le nombre de patients provenant de la population en intention de traiter qui ont obtenu une diminution moyenne des concentrations d'hormone parathyroïde intacte de plasma (PTHi) de ≥ 30 % des données de base de prétraitement à l'étape d'évaluation de l'efficacité, qui s'est déroulée de la 20e à la 26e semaine. Dans les deux essais, une plus grande proportion de patients randomisés dans le groupe traité par Rayaldee a connu une réduction d'au moins 30 % de la PTHi plasmatique par rapport au niveau de base comparativement au placebo [33 % par rapport à 8 % au cours du premier essai (P < 0,001) et 34 % par rapport à 7 % dans le second essai (P < 0,001)].

Les paramètres d'efficacité secondaires étaient le nombre de patients dans la population selon le protocole qui ont obtenu une diminution moyenne de 30 % de la PTHi plasmatique des données de base prétraitement au cours de l'étape d'évaluation de l'efficacité, et le nombre de patients ayant une concentration sérique adéquate totale de 25-hydroxyvitamine D (≥ 30 ng/mL ou 75 nmol/L) au cours de l'étape de l'évaluation de l'efficacité. La proportion de patients PP ayant une réduction moyenne de la PTHi plasmatique de ≥ 30 % par rapport aux données de base était plus élevée dans le groupe traité par Rayaldee (40 % comparativement à 8 % pour les patients traités par placebo pour les deux essais pivots).

Les résultats des deux essais cliniques ont révélé que les concentrations sériques totales de 25-hydroxyvitamine D ont augmenté à au moins 75 nmol/L (30 ng/mL) chez 80 % et 83 % des patients traités par Rayaldee par rapport à 3 % et 7 % des patients traités par placebo, respectivement. De plus, la valeur moyenne à l'état d'équilibre de 25-hydroxyvitamine D était de 125 nmol/L et 140 nmol/L (50 ng/mL et 56 ng/mL) pour les patients recevant 30 mcg par jour, et de 167 nmol/L et 172 nmol/L (67 ng/mL et 69 ng/mL) pour les patients recevant 60 mcg par jour, au cours de la première et de la deuxième étude, respectivement.

Les événements indésirables signalés étaient conformes à la pharmacologie connue analogues de la vitamine D et aux effets secondaires propres à la classe (p. ex., niveaux élevés de calcium sérique et de phosphate sérique, de même qu'une éventuelle suppression excessive d'hormones parathyroïdiennes). Les effets indésirables graves d'insuffisance cardiaque chronique et d'augmentation du taux de créatinine sérique étaient plus fréquents chez les patients randomisés pour recevoir Rayaldee. On a jugé qu'il était peu probable qu'ils soient liés au médicament à l'étude et ils ont été résolus tout en continuant le traitement. Toutefois, ils sont considérés comme étant des incertitudes.

Un plan de gestion des risques (PGR) pour Rayaldee n'a pas été fourni dans cette présentation, comme convenu avec Santé Canada, puisque le profil d'innocuité de calcifédiol est bien connu. Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. a plutôt présenté un aperçu de son plan de surveillance et de présentation de rapports de pharmacovigilance. Après examen, le plan soumis a été jugé acceptable.

Les étiquettes intérieure et extérieure, la notice d'emballage et la section Information au patient sur les médicaments de la monographie de produit de Rayaldee respectent les exigences d'étiquetage réglementaire nécessaire, en langage simple et de conception de l'élément.

Une évaluation d'une marque de commerce à présentation et à consonance semblables a été effectuée et le nom proposé Rayaldee a été accepté.

Dans l'ensemble, on a démontré l'efficacité des Rayaldee pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et une insuffisance en vitamine D (concentrations totales de 25-hydroxyvitamine D de moins de 30 ng/mL ou 75 nmol/L). La dose initiale proposée est de 30 mcg par voie orale au coucher. La dose peut être augmentée à 60 mcg par voie orale une fois par jour à l'heure du coucher après environ trois mois, si la concentration de parathormone intacte demeure au-dessus de la marge thérapeutique souhaitée. Rayaldee a un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les essais cliniques. Les questions d'innocuité indiquées concernant Rayaldee sont adéquatement décrites dans la monographie de produit, et les recommandations appropriées pour l'atténuation des risques sont incluses. Compte tenu de l'efficacité de Rayaldee pour la gestion de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et une insuffisance en vitamine D, l'évaluation des avantages et des risques globaux est considérée comme étant favorable.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Rayaldee?

 

Étapes importantes de la présentation: Rayaldee

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2016-01-18
Dépôt de la présentation : 2017-05-09
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2017-06-26
Réponse déposée : 2017-08-09
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-09-14
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2018-07-01
Évaluation de la qualité terminée : 2018-07-01
Évaluation clinique terminée : 2018-07-10
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-07-10
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques: 2018-07-10

 

La décision réglementaire canadienne sur l'examen clinique et non clinique (chimie et fabrication) de la qualité de Rayaldee a été fondée sur une évaluation critique de l'ensemble des données présenté à Santé Canada. L'examen à l'étranger effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le calcifédiol (l'ingrédient médicinal de Rayaldee) est une prohormone de la forme active de la vitamine D3, le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3). Le calcifédiol est converti en calcitriol par le cytochrome P450 27B1 (CYP27B1) principalement dans le rein. Le calcitriol se lie au récepteur de la vitamine D dans les tissus cibles et active les voies réceptives de la vitamine D, ce qui entraîne une augmentation de l'absorption intestinale de calcium et de phosphore en plus de réduire la synthèse de la parathormone.

Le calcifédiol est une molécule endogène et son métabolisme, sa distribution et son excrétion sont bien compris. Le promoteur n'a effectué aucun essai particulier. Le calcifédiol est facilement absorbé dans l'intestin et ne nécessite pas davantage de métabolisation dans le foie.

L'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique du calcifédiol a été évalué au cours d'une étude ouverte, randomisée et à groupes parallèles chez des patients adultes à jeun et nourris (étude CTAP101-CL-1016). Les résultats démontrent que la nourriture (un repas à teneur élevée en gras et en calories) avait une incidence importante sur le taux et l'étendue de l'absorption du calcifédiol. L'administration de calcifédiol à une dose suprathérapeutique de 450 mcg, accompagnée d'un repas riche en gras et hautement calorique augmente la concentration sérique maximale d'environ cinq fois et la zone sous la courbe de concentration-temps du médicament plasmatique d'environ 3,5 fois. L'administration au couché devrait diminuer la probabilité d'une administration concomitante de Rayaldee avec de tels repas. L'administration occasionnelle inévitable avec des repas est peu susceptible de présenter un risque pour les patients puisqu'une dose unique de 30 ou 60 mcg de calcifédiol entraîne une petite augmentation graduelle de la concentration sérique totale de la 25-hydroxyvitamine D.

L'administration concomitante avec des inhibiteurs du cytochrome P450, comme le kétoconazole, peut modifier les concentrations sériques de calcifédiol. Un tableau complet des interactions médicamenteuses a été fourni dans la monographie de produit de Rayaldee.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rayaldee approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

L'efficacité de Rayaldee a été évaluée au cours de deux essais identiques multicentriques, randomisés, contrôlés par placebo et à double insu (CTAP101-CL-3001 et CTAP101-CL-3002) chez des patients adultes atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, de néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et ayant des concentrations sériques totales de 25-hydroxyvitamine D se situant entre 25 nmol/L et 75 nmol/L (10 et 30 ng/ml).

Un total de 429 patients stratifiés en fonction du stade de leur néphropathie chronique a été réparti aléatoirement selon un rapport 2:1 afin de recevoir quotidiennement une dose orale de 30 mcg de Rayaldee ou d'un placebo concordant pendant 12 semaines au couché suivi par un traitement supplémentaire de 14 semaines avec des doses quotidiennes de 30 ou 60 mcg de Rayaldee (ou d'un placebo). La dose est augmentée à 60 mcg au début de la semaine 13 si la concentration d'hormone parathyroïde intacte de plasma (PTHi) était supérieur à 7,4 pmol/L (70 pg/ml), la concentration sérique de 25-hydroxyvitamine D était inférieure à 162 nmol/L (65 ng/ml) et la concentration sérique de calcium était inférieure à 2,4 mmol/L (9,8 mg/dl).

L'âge moyen des patients était de 66 ans (intervalle de 25 à 85 ans); 50 % étaient de sexe masculin, 65 % de race blanche, 32 % afro-américains ou noir et 3 % autres. Au début de l'étude, les patients avaient hyperparathyroïdie secondaire et une néphropathie chronique de stade 3 (52 %) ou 4 (48 %) sans macroalbuninurie. Les causes les plus courantes de néphropathie chronique sont le diabète et l'hypertension, et le taux de filtration glomérulaire moyen estimé était de 31 ml/min/1,73 m2. La moyenne de base de la PTHi était de 13,7 pmol/L (130 pg/ml) pour les patients ayant une maladie de stade 3 (nombre de patients [n] = 222) et 17,6 pmol/L (166 pg/ml) pour les patients atteints de la maladie au stade 4 (n = 207). La concentration moyenne de calcium sérique était de 2,3 mmol/L (9,2 mg/dL), la concentration moyenne de phosphore était de 1,2 mmol/L (3,7 mg/dl) et la concentration sérique moyenne de 25-hydroxyvitamine D était de 50 nmol/L (20 ng/ml). Des 429 patients répartis aléatoirement, 354 (83 %) ont terminé les essais cliniques.

Le principal paramètre d'efficacité dans les deux essais cliniques a été le nombre de patients provenant de la population en intention de traiter qui ont obtenu une diminution moyenne des concentrations d'hormone parathyroïde intacte de plasma (PTHi) de ≥ 30 % des données de base de prétraitement à l'étape d'évaluation de l'efficacité, qui s'est déroulée de la 20e à la 26e semaine. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient le nombre de patients dans la population selon le protocole qui ont obtenu une diminution moyenne de 30 % de la PTHi plasmatique des données de base prétraitement au cours de l'étape d'évaluation de l'efficacité, et le nombre de patients ayant une concentration sérique adéquate totale de 25-hydroxyvitamine D (≥ 30 ng/mL ou 75 nmol/L) au cours de l'étape de l'évaluation de l'efficacité.

Résultats de l'étude

L'analyse primaire pour les deux essais cliniques ont démontré ce qui suit en ce qui concerne la proportion des personnes qui ont obtenu une réduction d'au moins 30 % de la PTHi plasmatique par rapport au niveau de base à la fin de l'étude (moyenne de la 20e, de la 22e, de la 24e et de la 26e semaine).

Parmi les patients qui ont obtenu une réduction de ≥ 30 % de la PTHi plasmatique du niveau de base à la fin de l'étude, il y en a 33 % dans le groupe traité par Rayaldee par rapport à 8 % dans le groupe traité par placebo (p < 0,001) dans l'essai clinique CTAP101-CL-3001 et 34 % dans le groupe traité par Rayaldee par rapport à 7 % dans le groupe traité par placebo (p < 0,001) dans l'essai clinique CTAP101-CL-3002.

La proportion par protocole des patients ayant une réduction moyenne de ≥ 30 % de la PTHi par rapport au niveau de base (paramètre secondaire) était plus élevée dans le groupe traité par Rayaldee (40 % par rapport à 8 % pour les patients traités par placebo pour les deux études pivots).

Les concentrations sériques totales de 25-hydroxyvitamine D ont augmenté à au moins 75 nmol/L chez 80 % et 83 % des patients traités par Rayaldee par rapport à 3 % et 7 % chez les patients traités par placebo (p < 0,001) dans les deux études, respectivement. Les concentrations moyennes à l'état d'équilibre de 25-hydroxyvitamine D étaient de 125 nmol/L et de 140 nmol/L pour les patients recevant 30 mcg quotidiennement, et de 167 nmol/L et 172 nmol/L pour les patients recevant 60 mcg quotidiennement, au cours de la première et de la deuxième étude, respectivement.

Les résultats des deux essais cliniques indiquent que Rayaldee traite efficacement l'hyperparathyroïdie secondaire chez des patients atteints de néphropathie chronique de stade 3 et de stade 4 ainsi que les faibles concentrations sériques de vitamine D dès la 12e semaine suivant le début du traitement.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Rayaldee a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Rayaldee (capsules à libération modifiée de calcifédiol, 30 mcg) est une vitamine D3 analogue indiquée pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des patients ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 accompagnée d'une insuffisance en vitamine D.

Pour assurer l'efficacité du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Rayaldee (capsules à libération modifiée de calcifédiol, 30 mcg) est une vitamine D3 analogue indiquée pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez des adultes ayant une néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et de faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D (moins de 75 nmol/L [30 ng/mL] au début du traitement).

Analyse globale de l'efficacité

Dans l'ensemble, les essais présentés fournissent des données probantes sur le fait que les avantages de Rayaldee (capsules à libération modifiée de calcifédiol, 30 mcg), une vitamine D3 analogue, pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les adultes atteints de néphropathie chronique de stade 3 ou 4 et ayant des concentrations sériques totales de 25-hydroxyvitamine D inférieures à 30 ng/mL (75 nmol/L) surpassaient les risques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rayaldee approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique de Rayaldee était fondée principalement sur deux essais cliniques pivots de phase III (CTAP101-CL-3001 et CTAP101-CL-3002) décrits précédemment dans la section Efficacité clinique. On a également obtenu des données d'innocuité supplémentaires à partir d'une étude de prolongation ouverte des essais CTAP101-CL-3001 et CTAP101-CL-3002. Un total de 324 patients a été traité avec Rayaldee pour > six mois et 169 patients ont été traités avec Rayaldee pour > 12 mois.

Environ 70 % des patients participant aux essais de phase III ont connu au moins un événement indésirable survenu durant le traitement (EIT) et l'incidence de ces derniers était comparable entre les groupes de traitement et les stades de la néphropathie chronique. Les effets indésirables les plus communs associés à l'utilisation de Rayaldee dans les essais contrôlés par placebo regroupés qui n'étaient pas présents au début sont survenus plus communément avec Rayaldee qu'avec les placebos, et ils sont survenus chez au moins 1,4 % des patients traités par Rayaldee et comprennent l'anémie (Rayaldee 4,9 %; placebo 3,5 %), la rhinopharyngite (Rayaldee 4,9 %; placebo 2,8 %), la dyspnée (Rayaldee 4,2 %; placebo 2,8 %), la toux (Rayaldee 3,5 %; placebo 2,1 %), la constipation (Rayaldee 3,2 %; placebo 2,8 %), la bronchite (Rayaldee 2,8 %; placebo 0,7 %), l'hyperkaliémie (Rayaldee 2,5 %; placebo 0,7 %), l'arthrose (Rayaldee 2,1 %; placebo 0,7 %) et l'hyperuricémie (Rayaldee 1,8 %; placebo 0,7 %).

Dans les deux essais de phase III, 16 % des patients traités par placebo et 18 % des patients traités par Rayaldee ont signalé des événements indésirables survenus durant le traitement. Dans l'étude de prolongation ouverte de phase III, 17,5 % et 21,5 % des patients ont éprouvé des EIT graves dans les groupes de traitement sur 26 semaines et sur 52 semaines, respectivement.

On a noté que deux EIT graves, une insuffisance cardiaque chronique et une augmentation de la créatinine sanguine sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par Rayaldee comparativement aux patients traités par placebo. Ces deux EIT sont considérés comme étant improbablement liés au médicament à l'étude et le problème a été résolu tout en continuant le traitement. Par conséquent, l'insuffisance cardiaque congestive et l'augmentation de la créatinine sanguine sont considérées comme étant des incertitudes et ont été incluses dans la section Effets indésirables de la monographie de produit. Douze patients (2/175 dans le groupe traité par placebo [1,1 %] et 10/435 dans le groupe traité par Rayaldee [2,3 %]) sont décédés au cours des études de phase III; aucun de ces décès n'est considéré comme étant lié à Rayaldee.

Dans l'ensemble, les questions d'innocuité ont été conformes à la pharmacologie exagérée ainsi qu'aux effets secondaires particuliers prévus pour la classe d'analogues de la vitamine D et ils comprenaient une hausse des taux de calcium sérique et de phosphore. Dans l'ensemble des essais de phase III, l'incidence des cas confirmés d'hausses des taux de calcium sérique et de phosphore chez les patients traités par Rayaldee était faible.

Comme on en a discuté au cours de la réunion préalable à la présentation de janvier 2016, on n'a pas effectué d'étude exhaustive sur l'intervalle QT puisque Rayaldee est un composé endogène et que les concentrations plasmatiques de calcifédiol (ingrédient médicinal dans Rayaldee) obtenues avec les doses thérapeutiques de Rayaldee ne sont pas plus élevées que la limite supérieure de la normale physiologique.

Dans l'ensemble, le traitement par Rayaldee est sécuritaire, bien toléré et conforme à la pharmacologie connue et aux effets secondaires prévus propres à cette classe d'analogues de la vitamine D. L'examen des données d'innocuité regroupées n'a pas entraîné de nouvelles conclusions ou tendances en matière d'innocuité qui n'ont pas déjà été constatées avec d'autres traitements à la vitamine D. De plus, tout risque indiqué a été abordé au moyen d'un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Rayaldee. La monographie de produit fournit des mises en garde concernant les événements indésirables importants signalés au cours des essais cliniques, et des recommandations à l'intention du prescripteur concernant la surveillance du traitement et la modification des doses qui peuvent être nécessaires pour gérer les événements indésirables.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rayaldee approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les essais de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie non cliniques ont caractérisé le profil non clinique du calcifédiol (l'ingrédient médicinal de Rayaldee) avec suffisamment de renseignements pour appuyer l'indication clinique prévue.

Les principaux effets pharmacodynamiques du calcifédiol et son rôle dans le contrôle de la parathormone, l'homéostasie du calcium et le métabolisme osseux sont bien établis. Pour cette raison, on n'a pas effectué d'essais de pharmacologie supplémentaires afin d'évaluer les effets pharmacodynamiques primaires de Rayaldee. On a plutôt effectué une étude chez des rats ayant une déficience en vitamine D pour évaluer les propriétés pharmacodynamiques de la formulation à libération prolongée de calcifédiol. Lorsqu'on le compare à une dose intraveineuse en bolus de calcifédiol, le calcifédiol à libération prolongée présente une augmentation graduelle dans le calcifédiol et le calcitriol sériques. En conséquence, le profil d'absorption de Rayaldee est caractérisé par une concentration plasmatique maximale inférieure et à une période de temps plus longue pour atteindre la concentration plasmatique maximale comparativement au calcifédiol à libération immédiate. Le promoteur n'a pas évalué le profil de distribution, du métabolisme ou de l'excrétion de calcifédiol. Compte tenu du fait que Rayaldee est composé de calcifédiol qui présente des propriétés de libération prolongée, il n'y a pas de raison de s'attendre à ce que le profil de distribution, du métabolisme et d'excrétion diffère lorsqu'il est comparé au calcifédiol à libération immédiate.

On n'a pas mis en œuvre un programme complet de toxicologie pour Rayaldee puisqu'il existe un ensemble de données important dans le domaine public. Le profil de toxicité de Rayaldee a donc été caractérisé en effectuant seulement certaines études de toxicologie afin de déterminer les effets toxiques pertinents à la formulation à libération prolongée de calcifédiol. Les données sont ensuite regroupées sous forme de renseignements dans la documentation. Les effets de calcifédiol administré à fortes doses à des humains ou à des animaux sont ceux associés à la toxicité de la vitamine D (hypercalciurie, hypercalcémie, calcification des tissus mous à la suite d'une administration prolongée). En effet, au cours d'une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines effectuée chez des chiens beagle à des doses de 0, 2,5, 12,5, 50 et 100 mcg/kg/jour, Rayaldee présente un profil de toxicité chronique qui est semblable à ceux d'autres analogues de la vitamine D.

On n'a effectué aucune étude de génotoxicité avec Rayaldee. Il y a suffisamment de renseignements dans la documentation pour conclure que le calcifédiol ne présente probablement pas de potentiel mutagène ou génotoxique. On a évalué le potentiel cancérogène de Rayaldee à l'aide d'une étude de 26 semaines effectuée chez des souris transgéniques rasH2 traitées avec des doses de 3, 10 et 33 mcg/kg/jour de calcifédiol administrées par injection sous-cutanée. À la dose élevée, il n'y a pas eu de constatations néoplasiques liées au calcifédiol. On n'a pas effectué d'étude de cancérogénécité de deux ans chez les rats.

On n'a pas effectué d'études de toxicité pour la reproduction et le développement avec Rayaldee. Cela a été considéré comme étant acceptable puisqu'il y a suffisamment de données sur la toxicité pour la reproduction et le développement pour calcifédiol provenant de différentes sources. L'ensemble des données suggère que le calcifédiol ne présente pas d'effet indésirable sur la fécondité et le développement postnatal. Le calcifédiol n'est pas tératogène chez les rats, mais il l'est chez les lapins à des doses ≥ 25 mcg/kg (de huit à 16 fois la dose humaine). Mécaniquement, l'effet tératogène de calcifédiol chez les lapins peut être expliqué par l'effet pharmacologique prévu de l'hypercalcémie à des doses élevées puisque le calcitriol (le métabolite actif pharmacologiquement du calcifédiol) s'est également révélé tératogène chez les lapins (et non chez les rats) à des doses exagérées. Fait important, les données de plusieurs études publiées ont indiqué que les doses allant jusqu'à 4 000 UI (100 mcg) de vitamine D ne sont pas associées à des effets indésirables sur la grossesse.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rayaldee approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Rayaldee montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 12 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Ni la substance médicamenteuse ni les réactifs ne proviennent de sources qui présentent des risques de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).