Sommaire des motifs de décision portant sur Olumiant
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Olumiant est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Olumiant
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Olumiant
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Olumiant un produit dont l'ingrédient médicinal est baricitinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02480018 - 2 mg baricitinib, comprimés, administration par voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
PM No 235025 | 2020-01-09 | Délivrance d'une LNO 2020-04-10 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la MP intitulée Renseignements destinés aux patients. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02480018) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-09-27 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 193687 | 2016-03-29 | Délivrance d'un AC 2018-08-17 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Olumiant
SMD émis le : 2018-12-17
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Olumiant.
Baricitinib, comprimés de 2 mg, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02480018
Eli Lilly Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 193687
Le 17 août 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Eli Lilly Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Olumiant.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes d'Olumiant jumelé au méthotrexate (MTX) est considéré comme étant favorable pour la réduction des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez des patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Olumiant, jumelé au méthotrexate (MTX) a été autorisé pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
Olumiant appartient à la classification thérapeutique des immunosuppresseurs sélectifs. L'ingrédient médicinal, le baricitinib, est un inhibiteur de la Janus kinase (JAK). Les JAKs sont des enzymes qui transduisent les signaux intracellulaires des récepteurs à la surface des cellules pour un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance en cause dans la pathogenèse de la PR. Un autre inhibiteur de la JAK (Xeljanz [tofacitinib]) est actuellement approuvé au Canada pour le traitement de la PR.
Olumiant est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au baricitinib ou à l'un de ses composants.
L'utilisation de Olumiant jumelé à d'autres inhibiteurs de la JAK, les ARMM biologiques ou d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
La prudence est de mise lorsqu'on traite des personnes âgées à l'aide d'Olumiant puisqu'il est impossible d'exclure une plus grande sensibilité chez certaines personnes plus âgées (≥ 65 ans).
L'innocuité et l'efficacité d'Olumiant chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Olumiant ne doit pas être utilisé chez cette population de patients.
Olumiant a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Olumiant (2 mg de baricitinib) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient du croscarmellose sodique, de l'oxyde ferrique, de la lécithine (de soya), du stéarate de magnésium, du mannitol, de la cellulose microcristalline, du polyéthylène glycol, du polychlorure d'alcool, du talc, et du dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Olumiant a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages-nocivités -incertitudes d'Olumiant (2 mg de baricitinib) jumelé au méthotrexate (MTX) est favorable pour la réduction des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez des patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
La polyarthrite rhumatoïde est un trouble inflammatoire systémique auto-immun qui touche principalement les articulations diarthrodiales, mais elle peut aussi affecter d'autres systèmes organiques. La polyarthrite rhumatoïde est une maladie destructrice progressive des articulations en raison de l'inflammation de la membrane synoviale, ce qui entraîne des dommages aux os, au cartilage articulaire, aux ligaments et aux tendons, et elle est associée à des symptômes de douleur articulaire, d'enflure et de rigidité, et de fatigue. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires comorbides, de troubles de santé mentale et de tumeurs malignes.
Olumiant (2 mg de baricitinib) jumelé au MTX s'est révélé efficace pour la réduction des signes et des symptômes de la PR modérée à grave chez des patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un ARMM. L'autorisation de commercialisation s'appuie sur quatre études de phase III chez des patients ayant un diagnostic de PR active selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). La présentation de drogue originale à proposé la dose de 4 mg une fois par jour (QD) avec une dose de 2 mg QD proposée pour certains patients. Deux des quatre études de confirmation de phase III évaluent l'efficacité et l'innocuité de 2 mg d'Olumiant QD. Même si l'on a étudié d'autres doses, la dose recommandée d'Olumiant selon Santé Canada est de 2 mg QD.
Deux études pivots sur des patients en consultation externe de 24 semaines de phase III, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, à double placebo, internationales et multicentriques ont montré une augmentation statistiquement importante de la proportion de patients présentant une réponse ACR20 positive (> 20 % d'amélioration) pour la dose de 2 mg QD d'Olumiant comparativement au placebo, ainsi qu'une amélioration statistiquement importante pour plusieurs autres mesures de l'efficacité. Dans ces études, l'efficacité des doses de 2 mg et de 4 mg QD a été établie. Cependant, les données d'ensemble, y compris celles fournies en réponse à l'avis de non-conformité (ANC), n'appuient pas un avantage supplémentaire de la dose de 4 mg QD.
On a soulevé des préoccupations par rapport à la dose, y compris un déséquilibre au niveau des effets indésirables émergents pendant le traitement, les effets indésirables graves et plusieurs paramètres de laboratoire. De plus, il y avait un déséquilibre de cas de thrombo-embolie qui semblaient être uniques au baricitinib puisque ce risque n'avait pas été signalé précédemment pour les autres inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) approuvés au Canada. Une mise à jour sur l'innocuité n'a également pas fourni de données probantes suffisantes pour rejeter l'augmentation des préoccupations en matière d'innocuité avec la dose plus élevée de 4 mg QD par rapport à la dose inférieure de 2 mg QD. Les préoccupations en matière d'innocuité (p. ex., les infections graves, l'herpès zoster, la thrombose et les changements dans les paramètres de laboratoire) ont indiqué un risque accru avec la dose de 4 mg QD.
Par conséquent, seule la dose de 2 mg QD a été considérée comme favorable dans l'évaluation des avantages -risques -incertitudes. L'approbation de la dose de 2 mg QD comme dose recommandée d'Olumiant, et limiter l'indication à l'administration de deuxième intention, offre une option de traitement sécuritaire et efficace pour les patients atteints de PR modérée à grave. Les risques d'innocuité avec la dose de 2 mg QD sont considérés comme étant gérables par l'entremise de stratégies d'atténuation des risques qui véhiculent suffisamment les risques et fournissent des renseignements et des conseils pour les patients et les médecins prescripteurs. La monographie de produit d'Olumiant a été révisée pour inclure de nouvelles restrictions et fournir des renseignements sur les préoccupations en matière d'innocuité, y compris l'ajout d'un texte sur la thrombose. Des avertissements d'infections graves, de tumeurs malignes et de thrombose ont été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit d'Olumiant.
Eli Lilly Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Olumiant. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Olumiant qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Olumiant a été accepté.
Dans l'ensemble, Olumiant (2 mg de baricitinib) a démontré avoir un profil avantages -risques -incertitudes favorable selon les études non cliniques et cliniques. Les questions d'innocuité indiquées peuvent être gérées au moyen de l'étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Olumiant afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Olumiant?
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée le 21 mars 2016, pour Olumiant (baricitinib); une nouvelle substance active proposée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave. La dose proposée par le promoteur était de 4 mg une fois par jour (QD) avec une dose proposée de 2 mg QD pour certains patients fragiles. La dose de 2 mg QD a également été proposée pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (estimation du taux de filtration glomérulaire entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2), ainsi que chez les patients prenants des inhibiteurs du transporteur d'anion organique 3 ayant un fort potentiel d'inhibition, comme la probénécide.
Un avis de non-conformité (ANC) a été émis le 31 août 2017. L'incertitude relative au rôle de la dose de 2 mg QD, par rapport à la dose de 4 mg QD, ainsi que les questions d'innocuité liées à la dose, y compris la possibilité d'événements thromboemboliques, ont servi de fondement pour l'ANC. Une réponse à l'ANC a été déposée le 31 janvier 2018.
Les données fournies dans la réponse à l'ANC ont appuyé un profil avantages -risques favorable pour la dose de 2 mg QD d'Olumiant, en combinaison avec le méthotrexate (MTX), pour réduire les signes et les symptômes de la PR modérée à grave chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Il n'y avait pas suffisamment de données fournies dans la réponse à l'ANC pour appuyer un profil avantages-risques favorable pour la dose de 4 mg QD. Par conséquent, la dose de 4 mg QD n'a pas été approuvée par Santé Canada.
Le 17 août 2018, Santé Canada a émis un avis de conformité pour l'approbation de la dose de 2 mg d'Olumiant jumelée au méthotrexate pour réduire les signes et les symptômes de la PR modérée à grave chez des patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
Étapes importantes de la présentation: Olumiant
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2016-01-29 |
Dépôt de la présentation : | 2016-03-29 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-05-17 |
Examen 1 | |
Évaluation biostatistique terminée : | 2016-11-15 |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2016-11-15 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2017-07-11 |
Avis de non-conformité (ADN) émis par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques (problèmes d'innocuité, d'efficacité) | 2017-08-31 |
Réponse déposée : | 2018-02-02 |
Réponse déposée : | 2018-02-05 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-03-23 |
Examen 2 | |
Évaluation médicale terminée : | 2018-06-01 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-07-19 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-07-23 |
Évaluation clinique terminée : | 2018-08-16 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général/Direction des produits thérapeutiques : | 2018-08-17 |
La décision réglementaire canadienne sur l'examen clinique et non clinique (chimie et fabrication) de la qualité de Rayaldee a été fondée sur une évaluation critique de l'ensemble des données présenté à Santé Canada. L'examen à l'étranger effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation d'Olumiant pour l'indication recommandée.
Olumiant contient l'ingrédient médicinal baricitinib qui appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Le baricitinib accorde aux enzymes JAK (principalement JAK1 et JAK2) et peut aider à réduire l'enflure et la sensibilité chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR).
La biodisponibilité absolue de baricitinib est d'environ 80 % et ce médicament présente une proportionnalité de la dose approximative entre les doses cliniques de 2 à 20 mg une fois par jour (QD). Le Baricitinib est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 50 %) et est principalement excrété par les reins et éliminé dans l'urine comme médicament mère (75 %), tandis que le métabolisme hépatique compte pour 6 %. La comparaison des données pharmacocinétiques entre des volontaires sains et des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) à la dose de baricitinib de 4 mg QD a démontré que la concentration plasmatique maximale était environ 1,46 fois plus élevée, la zone sous la courbe de la concentration en fonction du temps pour un intervalle posologique était environ deux fois plus élevée, la demi-vie d'élimination terminale était 1,25 fois plus longue chez les patients atteints de PR à l'état stable comparativement aux volontaires sains. L'élimination apparente était également réduite par environ 50 % chez les patients atteints de PR comparativement aux volontaires sains.
L'administration concomitante de baricitinib avec la probénécide (un inhibiteur du transporteur 3 d'anion organique) augmente l'exposition au baricitinib par deux fois. Chez les patients atteints de PR, il y a un risque d'immunosuppression ajouté lorsque le baricitinib est administré de manière concomitante avec de puissants médicaments immunosuppresseurs (p. ex., l'azathioprine, le tacrolimus et la cyclosporine). Par conséquent, Olumiant n'est pas recommandé pour l'administration concomitante avec des inhibiteurs du transporteur 3 d'anion organique ou de puissants immunosuppresseurs.
La fonction rénale modifie considérablement l'exposition au baricitinib. Comme la dose de 2 mg QD est la seule qui est appuyée par un profil avantages -risques favorable, Olumiant n'est pas recommandé pour les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé de moins de 60 mL/min/1,73 m2 (insuffisance rénale modérée à grave et insuffisance rénale terminale). Il n'y a pas de dose sécuritaire disponible qui permet un ajustement de la dose chez ces patients. Aucun ajustement de dose d'Olumiant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
L'utilisation d'Olumiant n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et n'est donc pas recommandée. Aucun ajustement posologique d'Olumiant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Olumiant (baricitinib) a été évaluée dans quatre études pivots de phase III chez des patients de ≥ 18 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). La présentation de drogue nouvelle pour Olumiant a été déposée avec l'intention d'obtenir une autorisation pour l'utilisation de deux doses de comprimés d'Olumiant, 2 mg et 4 mg. Même si les quatre études pivots comprenaient la dose de 4 mg une fois par jour (QD) de baricitinib, seulement deux des quatre études de phase III (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON) ont évalué l'efficacité de la dose de 2 mg QD d'Olumiant. La durée des quatre études de phase III variait de 24 à 52 semaines. En plus des deux études de 24 semaines (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON), il y a eu une étude de 52 semaines (nombre de patients [n] = 1 305) avec les patients qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate (PRI-MTX). Cette étude compare la dose de 4 mg QD de baricitinib comme un ajout au méthotrexate et au ≤ 1 médicament antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels (ARMMC) par rapport à 40 mg d'adalimumab une fois toutes les deux semaines (q2s) et au placebo. En outre, il y a été une étude de prolongation de 48 mois à long terme (n = 2 539) pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du baricitinib chez des patients qui avaient effectué une étude précédente du baricitinib pour le traitement de la PR et l'objectif secondaire était d'évaluer le maintien de l'efficacité du produit. Dans le cadre de cette étude, on a également présenté les résultats provisoires de l'efficacité. Au terme de l'examen clinique, Santé Canada a recommandé la dose de 2 mg QD d'Olumiant pour l'indication approuvée par le ministère de la Santé.
Étude RA-BUILD
L'étude RA-BUILD (n = 684) était une étude de 24 semaines de phase III randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à double placebo, internationale, multicentrique et en consultation externe qui compare l'efficacité et l'innocuité des doses orales de 2 mg (n = 229) et de 4 mg (n = 227) QD de baricitinib au placebo (n = 228), en combinaison avec les ARMMC, y compris le méthotrexate, pour le traitement de la PR modérée à grave. Les patients n'avaient pas déjà été traités avec un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie biologique (ARMMB). Les patients ayant eu une réponse inadéquate ont pu recevoir de l'aide de semaine 16; les patients recevant le placebo ou la dose de 2 mg de baricitinib sont passés au traitement par la dose de 4 mg de baricitinib pour les semaines restantes. La mesure de l'efficacité primaire était une amélioration de 20 % selon les critères de réponse de l'ACR (ACR20) à la semaine 12.
L'étude RA-BUILD a atteint son objectif primaire et tous les objectifs secondaires importants à la semaine 12 pour les deux doses de baricitinib. Les groupes traités à l'aide du baricitinib ont démontré des améliorations statistiquement importantes dans de nombreuses autres mesures acceptées de l'activité de la PR et de la fonction physique. L'étude RA-BUILD n'était pas conçue pour comparer la dose de 4 mg de baricitinib à celle de 2 mg, mais les données ont montré une meilleure réponse numérique pour la dose de 2 mg par rapport à celle de 4 mg pour la majorité des paramètres d'efficacité. Plus précisément, comparativement au placebo, le taux de réponse ACR20 à la semaine 12 (à l'aide de l'imputation des patients qui ne répondent pas) était numériquement plus important pour la dose de 2 mg de baricitinib par rapport à celle de 4 mg (65,9 % comparativement à 61,7 %, respectivement), avec une amélioration statistiquement importante observée pour les deux groupes de baricitinib (différence par rapport au placebo p ≤ 0,001).
Une tendance similaire a été observée pour bon nombre des paramètres secondaires et autres paramètres d'efficacité importants, avec une proportion légèrement plus élevée d'amélioration pour la dose de 2 mg de baricitinib par rapport à celle de 4 mg, y compris le changement par rapport aux données de base à la semaine 12 dans le score d'invalidité obtenu au questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI), le taux de patients qui répondent ≤ 3,3 (rémission) du Simplified Disease Activity Index (SDAI), la durée de la rigidité articulaire matinale, < 2,6 pour le score d'activité de la maladie à 28 articulations (DAS28-ESR), ≥ 0,22 pour le HAQ-DI, ≥ 0,3 pour le HAQ-DI, le taux de réaction ≤ 2,8 (rémission) du Clinical Disease Activity Index (CDAI) et le taux de rémission booléen de l'ACR/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR). Par ailleurs, les résultats pour la dose de 2 mg de baricitinib étaient numériquement semblables à ceux de la dose de 4 mg de baricitinib pour d'autres mesures de l'efficacité supplémentaire à la semaine 12, y compris la gravité de la rigidité articulaire matinale, l'amélioration de 50 % pour les critères de réponse de l'ACR (ACR70), pour l'échelle de cotation numérique (ECN) de la pire fatigue, pour l'ECN de la pire douleur articulaire, < 2,6 pour le dénombrement des 28 articulations diarthrodiales pour la protéine C -réactive à haute sensibilité (DAS28-hsCRP), ≤ 3,2 pour le DAS28-ESR et ≤ 10,0 pour le CDAI.
Les dommages structuraux articulaires radiographiques étaient un paramètre exploratoire de cette étude et il a été évalué chez 596 patients. Comparativement au placebo, une diminution de la progression a été observée par rapport au niveau de base à la semaine 24 pour les deux groupes de dose de baricitinib, et il y a eu une réponse numérique plus importante dans le groupe traité à l'aide de la dose de 4 mg que dans le groupe traité à l'aide de la dose de 2 mg. Seule cette étude a fourni des données de réponse radiographique pour la dose de 2 mg de baricitinib, donc, les données probantes corroborantes provenant d'une autre étude ne sont pas disponibles.
Étude RA-BEACON
L'étude RA-BEACON (n = 527) était une étude de consultation externe de 24 semaines de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à double placebo, internationale et multicentrique comparant l'efficacité et l'innocuité des doses orales de 2 mg (n = 174) et de 4 mg (n = 177) QD de baricitinib au placebo (n = 176), en combinaison avec les ARMMC (avec ou sans méthotrexate [MTX]), pour le traitement de la PR modérée à grave au cours de la période de traitement de 24 semaines. L'étude RA-BEACON a été menée chez des patients qui avaient une réponse inadéquate ou d'intolérance à un ARMM biologique (PRI-ARMMB), une population de patients habituellement considérée plus difficile à traiter en raison de la longue durée de la maladie et de l'échec du traitement précédent à l'aide d'un ARMMB. Les patients admissibles étaient atteints de PR grave, avaient une réponse inadéquate ou d'intolérance aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (inhibiteurs du FNT-α), à un ARMMB et ils suivaient un traitement concomitant à un ARMMC. Les patients ayant réagi inadéquatement ont pu recevoir de l'aide à la semaine 16 ou plus tard. Les patients recevant le placebo ou la dose de 2 mg de baricitinib sont passés au traitement par la dose de 4 mg de baricitinib pour les 24 semaines restantes.
L'étude RA-BEACON a atteint son objectif primaire (taux de réponse à l'ACR20 à la semaine 12, à l'aide de l'imputation des patients qui ne réagissaient pas). Par contre, seuls les deux premiers objectifs secondaires importants ont été atteints (changement par rapport aux données de base à la semaine 12 dans le HAQ-DI et le DAS28-hsCRP) compte tenu de l'approche d'analyse séquentielle employée dans cette étude. Ignorant les règles de multiplicité, dans l'étude RA-BEACON et contrairement à l'étude RA-BUILD, les données ont montré que l'on a obtenu une réaction plus importante numériquement avec la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg pour la plupart des paramètres d'efficacité. Plus précisément, les résultats pour le paramètre primaire indiquent un taux de réaction numériquement plus élevé pour la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg (55,4 % comparativement à 48,9 %, respectivement), avec une amélioration statistiquement importante observée pour les deux groupes traités à l'aide du baricitinib (différence par rapport au placebo p ≤ 0,001).
Une tendance similaire a été observée pour le changement par rapport aux données de base à la semaine 12 au niveau du taux de réaction HAQ-DI, DAS28-hsCRP, ACR50, ≤ 3,2 pour le DAS28-hsCRP, < 2,6 pour le DAS28-hsCRP, ≤ 11,0 pour le SDAI et ≤ 10,0 pour le CDAI, avec une réaction statistiquement importante observée à la semaine 12 pour les deux doses, mais avec une amélioration d'une plus grande magnitude pour la dose de 4 mg. Pour le paramètre secondaire important de la rémission en fonction du taux de réponse ≤ 3,3 pour le SDAI, du taux de réponse de ≤ 2,8 CDAI et du taux de rémission booléen ACR/EULAR, une différence statistiquement importante par rapport au placebo n'a pas été observée pour aucune des deux doses de baricitinib à la semaine 12.
On n'a pas évalué la structure articulaire au cours de l'étude RA-BEACON.
Analyse globale de l'efficacité
La présentation de drogue originale a fourni des données sur l'efficacité provenant de quatre études de phase III pour le traitement de la PR modérée à grave.
La dose proposée d'Olumiant (baricitinib) par le promoteur était de 4 mg QD, et une dose de 2 mg QD pour les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGE) entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2, ainsi que pour les patients prenants des inhibiteurs du transporteur d'anion organique 3 (TAO3) ayant un fort potentiel d'inhibition, comme la probénécide.
Comparativement au placebo, le baricitinib était efficace dans les deux populations atteintes de PR, les PRI-ARMMC et les PRI-ARMMB. Plus précisément, dans les études RA-BUILD et RA-BEACON, les doses de 2 mg et de 4 mg de baricitinib ont entraîné des améliorations statistiquement importantes de l'objectif primaire de l'ACR20 par rapport au placebo. Toutefois, il n'y avait pas de résultat uniforme entre ces deux études pour conclure à une efficacité plus importante de la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg.
Les données d'efficacité cliniques présentées pour la dose de 2 mg QD de baricitinib ont été jugées insuffisantes pour établir clairement son rôle relatif par rapport à la dose de 4 mg QD dans le contexte de ce qui suit :
- La dose de 2 mg de baricitinib a été évaluée dans seulement deux des quatre études pivots contrôlées de phase III et ces deux études ont été effectuées dans des populations de patients différentes. L'étude RA-BUILD a été effectuée auprès de patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate ou d'intolérance aux ARMMC et l'étude RA-BEACON a été effectuée auprès de patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate ou d'intolérance aux ARBMM.
- Ni l'étude RA-BUILD, ni l'étude RA-BEACON n'avait le pouvoir de comparer l'efficacité de la dose de 4 mg à celle de 2 mg.
- Les données disponibles sur l'efficacité des études pivots RA-BUILD et RA-BEACON ont démontré un avantage incohérent pour la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg. Aucune de ces études ne visait à évaluer l'éventuel avantage supplémentaire dans la réponse clinique au moment d'augmenter la dose initiale de 2 mg de baricitinib à 4 mg.
- Des données d'efficacité limitées ont été fournies pour appuyer la recommandation de la dose de 2 mg de baricitinib chez les patients atteints de PR ayant un TFGE situé entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2. Dans les deux études de phase III dans lesquelles la dose de 2 mg a été systématiquement évaluée (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON), les patients ayant un TFGE < 40 mL/min/1,73 m2 ont été exclus et le nombre de patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFGE < 60 mL/min/1,73 m2) dans le groupe traité à l'aide de 2 mg de baricitinib était très limité (< 10 % de la population à l'étude; n [%] = 30 [7,7]).
Après l'examen des quatre études de phase III, on a indiqué trois préoccupations importantes. La première préoccupation était fondée sur l'incertitude relative au sujet du rôle de la dose de 2 mg QD comparativement à la dose de 4 mg QD d'Olumiant chez les patients atteints de PR modérée à grave, tant du point de vue de l'efficacité que de l'innocuité. Les deux autres préoccupations concernaient des questions d'innocuité par rapport à la dose, y compris la possibilité d'événements thromboemboliques. Par conséquent, un avis de non-conformité (ANC) a été émis.
En réponse à l'ANC, on a fourni plusieurs analyses a posteriori des études déjà examinées dans la présentation originale. On ne considérait pas que ces analyses fournissaient des données probantes rigoureuses et elles étaient limitées en fonction de leur nature exploratoire. De plus, elles n'ont pas réussi à démontrer un avantage important constant pour la dose de 4 mg QD par rapport à la dose de 2 mg QD au cours des études. Même si certaines des analyses a posteriori soutenant un meilleur rendement de la dose de 4 mg QD par rapport à celle de 2 mg QD pour la plupart des patients réfractaires, d'autres analyses suggèrent que la dose de 2 mg QD avait tendance à être meilleure que celle de 4 mg QD.
On a également présenté l'efficacité supérieure comparative de la dose de 4 mg QD de baricitinib par rapport à l'adalimumab en réponse à l'ANC afin d'appuyer le schéma posologique de 4 mg QD. Toutefois, la comparaison entre le baricitinib et l'adalimumab a été faite dans une seule étude et n'a pas été reproduite dans le programme clinique; de plus, la dose de 2 mg QD n'a pas été évaluée par rapport à l'adalimumab. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée au sujet de l'efficacité relative de la dose de 2 mg QD de baricitinib comparativement à l'adalimumab, et il est possible que la dose de 2 mg QD de baricitinib aurait un aussi bon rendement que celle de 4 mg QD par rapport à son comparateur.
On a évalué l'effet sur les dommages structurels articulaires à l'aide de davantage de données pour la dose de 4 mg QD que pour celle de 2 mg QD. En raison du fait qu'une seule étude (étude RA-BUILD) a examiné cette revendication pour la dose de 2 mg QD, et des limites inhérentes de conception de l'étude au sein de cet essai (considéré comme un paramètre exploratoire), aucune conclusion ne peut être tirée au sujet de l'effet de la dose de 2 mg QD sur la progression des dommages structurels articulaires. Les données présentées n'était pas suffisante pour conclure que la dose de 4 mg QD était supérieure à la dose de 2 mg QD pour la prévention des dommages structuraux.
On a proposé une autre stratégie de dosage afin de permettre l'approbation de la dose de 2 mg QD et de celle de 4 mg QD. Toutefois, cette stratégie dosage n'était pas appuyée par l'ensemble du programme d'essai clinique et elle était fondée sur des données limitées provenant d'un groupe restreint de patients. On a soutenu que la dose de 4 mg QD a présenté un délai d'action plus rapide que celle de 2 mg QD selon l'évaluation des résultats signalés par les patients dans leur journal d'évaluation quotidien. Toutefois, ces données sont considérées comme étant de nature exploratoire et n'ont pas appuyé les conclusions appuyant la rapidité du délai d'action.
Les données provisoires provenant de l'étude de prolongation à long terme de 48 mois suggèrent que efficacité des doses de 2 mg et de 4 mg QD était, en général, soutenue pendant les 48 semaines de traitement supplémentaire.
D'après les données supplémentaires fournies dans la réponse à l'ANC, les doses de 2 mg et de 4 mg QD de baricitinib se sont révélées efficaces comparativement au placebo chez les patients atteints de PR. Cependant, il manquait des données probantes convaincantes sur l'efficacité à savoir que la dose de 4 mg QD offrait un avantage supplémentaire important par rapport à la dose de 2 mg QD.
Dans l'ensemble, les données cliniques ont appuyé un profil avantages -risques favorable pour la dose de 2 mg QD d'Olumiant, en combinaison avec le méthotrexate (MTX), pour réduire les signes et les symptômes de la PR modérée à grave chez les patients adultes qui ont réagi de manière inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
Indication
L'indication proposée à l'origine dans la présentation de drogue nouvelle déposée en mars 2016 était la suivante :
- Olumiant (baricitinib) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, ayant une réponse inadéquate ou qui sont intolérants aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (y compris les ARMM conventionnels et biologiques).
- Olumiant peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des ARMM synthétiques conventionnels, y compris le méthotrexate (MTX).
- Olumiant a démontré qu'il inhibe la progression des dommages structurels articulaires comme mesurés par radiographie, améliore la fonction physique et provoque une rémission clinique.
L'indication proposée, comme présentée en réponse à l'ANC, était la suivante :
- Olumiant (baricitinib) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients ayant une réponse inadéquate ou qui sont intolérants à au moins un antirhumatismal modificateur de la maladie (y compris les ARMM conventionnels et biologiques).
- Olumiant peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des ARMM synthétiques conventionnels, y compris le méthotrexate (MTX).
- Olumiant a démontré qu'il inhibe la progression des dommages structurels articulaires comme mesurés par radiographie, améliore la fonction physique et provoque une rémission clinique.
Selon l'examen des données présentées, Santé Canada a révisé l'indication pour la suivante :
- Olumiant (baricitinib), jumelé au méthotrexate (MTX), est indiqué pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients adultes qui ont réagi de manière inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
- Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Olumiant a fourni des données sur l'innocuité provenant de 3 464 patients atteints de PR qui ont été traités à l'aide d'Olumiant, ce qui représente une exposition de 4 212 années -patients. Des données provenant d'une étude de phase I, de trois études de phase II à augmentation de la dose et de quatre études pivots de phase III ainsi que des données provisoires sans aveugle provenant d'une étude de prolongation de phase III à long terme en cours ont été regroupées en une variété d'ensembles d'analyse afin d'évaluer l'innocuité d'Olumiant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave. Les études pivots de phase III étaient toutes multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo et contrôlées par placebo et avec un produit de comparaison actif, et leur durée allait de 24 à 52 semaines. L'âge moyen des patients traités avec baricitinib était 52,9 ans (intervalle de 18 à 87 ans). La majorité des patients avaient < 75 ans (3 387 patients, 97,8 %), avec 77 patients (2,2 %) ≥ 75 ans. La majorité des patients (79 %) étaient des femmes blanches (66,3 %). La durée moyenne à partir de l'apparition des symptômes de PR était de 8,6 ans (intervalle de 0,04 à 56,42 ans) et la durée moyenne à partir du diagnostic de la maladie était de 7,6 ans (intervalle de 0,02 à 56,42 ans).
La PDN pour Olumiant a été déposée avec l'intention d'obtenir une autorisation pour l'utilisation de deux doses de comprimés d'Olumiant, 2 mg et 4 mg. Dans la PDN, la dose proposée par le promoteur pour le traitement de la PR modérée à grave était de 4 mg QD d'Olumiant (baricitinib), avec une dose proposée de 2 mg QD pour certains patients (y compris les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGE] entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2, ainsi que pour les patients prenants des inhibiteurs du TAO3 ayant un fort potentiel d'inhibition, comme la probénécide).
Dans les ensembles de données regroupées de phase II/III, les questions d'innocuité étaient liées à la dose jusqu'à la semaine 16 ou la semaine 24, et, dans les analyses élargies, sur l'ensemble des périodes de traitement, avec une plus grande incidence dans le groupe traité à l'aide de 4 mg de baricitinib par rapport à celui traité à l'aide de 2 mg. Les questions d'innocuité comprenaient les effets indésirables survenus durant le traitement (EIT), les effets indésirables graves (EIG) et les EIT graves; les interruptions temporaires ou permanentes en raison des EI; les infections liées aux EIT; les infections graves; les infections qui entraînent une interruption permanente ou temporaire du médicament à l'étude et les infections qui nécessitent un traitement antimicrobien, y compris l'herpès zoster; la thrombo-embolie veineuse (TEV); l'augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), de lipoprotéines de basse densité (LDL), de cholestérol, de cholestérol total, de triglycérides, d'aspartate transaminase (AST), d'alanine transaminase (ALT), de bilirubine totale, de créatinine, de plaquettes et du dénombrement des lymphocytes. On a également constaté des diminutions liées à la dose du TFGE, de l'élimination de la créatinine, de l'hémoglobine, du dénombrement des neutrophiles, du dénombrement d'éosinophiles, du dénombrement des basophiles, des immunoglobulines et du glucose. La pression systolique et diastolique élevée (PSE et PDE) associée au traitement dépendait également de la dose.
On a communément signalé des nausées et de l'herpès simplex à une fréquence de ≥ 1 % et plus souvent avec la dose de 4 mg et de 2 mg de baricitinib par rapport au placebo. D'autres effets indésirables importants ou tendances négatives en matière d'innocuité concernant le baricitinib comprennent des vomissements, des infections des voies respiratoires supérieures, des infections opportunistes potentielles, y compris la pneumocystose, la tuberculose, la réactivation virale (le cytomégalovirus et le virus Epstein-Barr), la maladie pulmonaire interstitielle, la diminution des cellules tueuses naturelles et la diminution du taux sérique des immunoglobulines (IgA, IgG et IgM). L'incidence des EIG mortels, des hospitalisations en raison d'EIG, des EIG mettant la vie en danger et des EI menant à l'interruption du médicament à l'étude était plus élevée dans le sous-groupe des 75 à 84 ans que dans les sous-groupes < 65 ans ou de 65 à 74 ans.
Un déséquilibre a été observé dans le nombre de cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) et d'événements thromboemboliques artériels (ÉTA), avec un taux plus élevé chez les patients exposés au baricitinib (avec la majorité recevant des doses de 4 mg et plus) comparativement aux patients du groupe témoin. Le déséquilibre des cas de thrombo-embolie combiné à un risque non identifié d'élévation du taux de plaquettes et de thrombocytose observé avec Olumiant, mais non pour un autre inhibiteur de JAK déjà disponible au Canada pour le traitement de la PR (Xeljanz [tofacitinib]), a été identifié comme étant une préoccupation majeure.
On a recommandé l'émission d'un ANC pour la présentation puisque le rôle relatif de la dose de 2 mg QD comparativement à celle de 4 mg QD d'Olumiant chez des patients atteints de PR modérée à grave n'était pas clair tant sur le plan de l'innocuité que de l'efficacité. Les données fournies étaient également insuffisantes pour appuyer l'efficacité, l'innocuité et l'exposition cliniques pour la dose de 2 mg QD de baricitinib chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou comme dose de rechange pour certains patients, comme proposé dans la monographie de produit d'Olumiant.
La réponse à l'ANC a fourni une mise à jour sur l'innocuité qui comprend une base de données intégrée du baricitinib ayant une augmentation de 3 464 patients atteints de PR et de 4 212 années -patients d'exposition (APE) par rapport à la présentation initiale de 3 492 patients atteints de PR et de 7 860 APE pour la réponse à l'ANC. On a également fourni de nouvelles données provenant de 278 patients atteints de PR (212,6 APE) et de 75 patients atteints de dermatite atopique.
Les données d'innocuité mises à jour montrent une tendance continuelle entre la dose et la réponse, ce qui indique des taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition plus élevée pour la dose de 4 mg QD par rapport à la dose de 2 mg QD, pour les EIT, pour les EIG, pour l'interruption (temporaire et permanente), pour les EIT graves, pour les infections liées aux EIT, pour les infections graves, pour les infections qui ont mené à une interruption permanente ou temporaire, pour les infections nécessitant un traitement antimicrobien et pour les paramètres de laboratoire (y compris une CPK > cinq fois la limite supérieure à la normale [X LSN], une augmentation du cholestérol LDL ≥ 130 mg/dl, une augmentation du cholestérol total ≥ 500 mg/dl, un taux de créatinine > 1,5 X LSN, un faible TFGE, une thrombocytose > 600 000 cellules/mm3 et un faible dénombrement des lymphocytes). En outre, la majorité des cas de TEV et de TEA sont survenus chez des patients prenant la dose de 4 mg QD de baricitinib, quel que soit le groupe de traitement initial randomisé. Les taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition pour les TEV étaient plus élevés pour la dose de 4 mg QD de baricitinib comparativement à la dose de 2 mg QD. Les taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition pour les ÉTA étaient semblables pour la dose de 4 mg QD de baricitinib comparativement à la dose de 2 mg QD. D'après les données d'innocuité présentes dans la PDN, y compris les données fournies dans la réponse à l'ANC, il n'y avait pas suffisamment de données probantes pour rejeter des préoccupations accrues en matière d'innocuité avec une dose plus élevée (4 mg QD) par rapport à la dose plus faible (2 mg QD).
Les analyses intégrées et du niveau de cas fournies avec la réponse à l'ANC suggèrent qu'un risque accru global de TEV ne peut être exclu. Dans au moins un ensemble de données intégrées, il reste aussi une suggestion d'un déséquilibre des cas de TEA qui comprennent des événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) chez les patients traités à l'aide du baricitinib dans les parties contrôlées par placebo des études, bien que le nombre total de cas était faible.
Le risque potentiel de TEV et le risque inconnu de TEA ou d'EICM peuvent, à ce moment, être raisonnablement gérés à l'aide de l'étiquetage approprié des produits, en plus d'un suivi étroit au cours de la période postcommercialisation conformément à un plan de gestion des risques. D'autres études d'observation postcommercialisation sont prévues pour caractériser les TEA, les EICM et les autres événements cardiovasculaires sur une période d'exposition à long terme, accompagnées de rapports annuels prévus pour au moins une des études d'observation proposée postcommercialisation. L'enjeu doit également faire l'objet d'une surveillance plus approfondie au moyen d'un Comité consultatif sur l'innocuité en matière de thrombose et des activités supplémentaires de pharmacovigilance postcommercialisation.
Même si l'efficacité a été appuyée à la fois pour la dose de 2 mg et celle de 4 mg pour les patients qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un ARMM, il n'y avait pas suffisamment de données probantes fournies en réponse à l'ANC pour appuyer un gain en efficacité avec la dose de 4 mg comparativement à celle de 2 mg. L'approbation de la dose de 2 mg comme dose recommandée d'Olumiant, et limiter l'indication à l'administration de deuxième intention, offre une option de traitement sécuritaire et efficace pour les patients atteints de PR modérée à grave. Les risques d'innocuité avec la dose de 2 mg sont considérés comme étant gérables par l'entremise de stratégies d'atténuation des risques qui véhiculent suffisamment les risques et fournissent des renseignements et des conseils pour les patients et les médecins prescripteurs.
Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée d'Olumiant afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité. Des avertissements d'infections graves, de tumeurs malignes et de thrombose ont été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit d'Olumiant.
La monographie de produit d'Olumiant a été révisée pour inclure de nouvelles restrictions et fournir des renseignements sur les préoccupations en matière d'innocuité, y compris l'ajout d'un texte sur la thrombose. L'indication recommandée pour approbation tient compte des données pivots à l'appui de la dose de 2 mg tout en ne permettant pas les populations à l'étude (patients n'ayant jamais reçu de traitement médicamenteux) ou les énoncés (p. ex., délais dans les dommages structurels articulaires) qui ne sont pas appuyés par ces données. Selon le fait que la dose de 2 mg est la seule appuyée par un profil avantages -risques -incertitudes favorable, Olumiant n'est pas recommandé pour les populations de patients nécessitant une réduction de la dose en fonction d'une exposition accrue.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit d'Olumiant. Compte tenu de l'utilisation prévue des Olumiant, il n'y a pas d'enjeux pharmacologiques ou toxicologiques prévus au sein de cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
L'ingrédient médicinal d'Olumiant, le baricitinib, a causé une toxicité pour le développement, y compris de la tératogénicité chez les rats et les lapins et, par conséquent, les femmes à potentiel reproductif devraient être avisées de prendre les précautions appropriées pour éviter de devenir enceintes au cours du traitement avec Olumiant et pendant au moins une semaine après le traitement final. Le baricitinib porte atteinte au développement prénatal et postnatal chez les rats lorsque les rates ont une exposition systémique de moins d'une fois supérieure à celle des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui prennent 4 mg/jour. Le baricitinib a diminué de la fécondité chez les rats mâles (des mâles recevant 50 mg/kg/jour qui se sont accouplés à des femelles recevant 100 mg/kg/jour), même si l'exposition systémique aux doses sans effet était de 11 fois chez les mâles et de 24 fois chez les femelles plus élevée que la dose maximale enregistrée chez les humains. Conformément à la sécrétion de baricitinib dans le lait, les concentrations plasmatiques chez les petits allaités étaient comparables à celles des femelles.
Les mises en garde et mesures de précaution appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Olumiant afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Olumiant montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun des excipients utilisés dans la formulation d'Olumiant n'est d'origine humaine ou animale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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OLUMIANT | 02480018 | ELI LILLY CANADA INC | Baricitinib 2 MG |