Sommaire des motifs de décision portant sur Radicava

Pharmacologie clinique

Le mécanisme par lequel l'édaravone (l'ingrédient médicinal de Radicava) exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est inconnu.

Cinq études de pharmacocinétique ont été effectuées chez des volontaires sains, trois chez des sujets japonais et deux chez des Caucasiens. Comme on l'a observé dans les études animales, l'édaravone est métabolisé en conjugués de sulfate et de glucuronide. Le taux de fixation de l'édaravone aux protéines sériques humaines est d'environ de 91 % à 92 %. Le taux de fixation aux protéines du sulfate et du glucuronide était de 99 % et de 36 % à 39 %, respectivement. L'édaravone est rapidement éliminé, principalement par l'excrétion rénale. La demi-vie terminale de l'édaravone était d'environ 4,5 à 6 heures.

Aucun ajustement du dosage n'est nécessaire selon les facteurs intrinsèques ou extrinsèques; pourtant, il est possible que l'exposition à l'édaravone augmente chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement des doses n'est requis pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Par contre, on ne peut fournir aucune recommandation de dosage précise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

En ce qui concerne l'innocuité, il n'y a pas eu de signaux préoccupants au cours des études cliniques de phase I et de phase II. Le potentiel d'interactions entre les médicaments et l'édaravone est considéré comme étant faible et l'édaravone ne semble pas avoir de potentiel d'abus ou induire une dépendance physique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Radicava approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Radicava pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) était fondée sur une seule étude de phase III (MCI186-19) menée chez des patients japonais atteints de la SLA. Une analyse supplémentaire d'un sous-groupe provenant d'une étude antérieure négative de phase III (MCI186-16) a également été examinée puisqu'elle contenait des données favorables pour l'efficacité.

Étude MCI186-19

L'étude MCI186-19 était une étude de six mois de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo effectuée chez des patients japonais atteints de la SLA qui vivaient de façon indépendante. L'étude avait 69 patients inscrits dans le groupe traité à l'aide de Radicava et 68 dans le groupe traité à l'aide d'un placebo. Les caractéristiques de base étaient semblables entre ces groupes, avec plus de 90 % des patients de chaque groupe traité à l'aide du riluzole.

L'étude comprenait deux périodes de traitement : une « période à double insu » de six cycles (Radicava par rapport au placebo) suivie par une « période de traitement actif » de six cycles, où tous les patients ont reçu Radicava. La période à double insu a été le principal fondement de l'évaluation de l'efficacité. La persistance de l'efficacité a été évaluée de manière descriptive au cours de la période de traitement actif, où aucune analyse statistique n'a été effectuée.

Radicava a été administré par perfusion intraveineuse de 60 mg donné au cours d'une période de 60 minutes selon le calendrier suivant :

• Un cycle de traitement initial avec un dosage quotidien pendant 14 jours suivi d'une période de 14 jours sans médicament (cycle 1).
• Les cycles de traitement subséquents comportaient un dosage quotidien pendant 10 jours sur une période de 14 jours, suivi par des périodes sans médicament de 14 jours (cycles 2 à 6).

Au cours de la « période à double insu », le changement (ou le déclin) de score total de l'échelle révisée de cotation fonctionnelle de la SLA (STERCFSLA) a été le principal paramètre d'efficacité et il a été évalué comme étant la différence par rapport au niveau de base au cycle 1 jusqu'à la fin du cycle 6 (ou jusqu'à l'interruption). Les résultats fondés sur le principal paramètre d'efficacité (le STERCFSLA) ont démontré que le déclin des STERCFSLA par rapport au niveau de base était beaucoup plus faible chez les patients traités à l'aide de Radicava (changement moyen de - 5,01 ± 0,64) comparativement à ceux traités à l'aide du placebo (-7,50 ± 0,66). La différence entre les groupes de 2,49 ± 0,76 (p = 0,00013) a été considérée comme étant cliniquement importante, puisque chaque changement de score d'un point indique un changement fonctionnel. Ces résultats ont ensuite été appuyés par des analyses de sensibilité préplanifiées. En ce qui concerne l'effet de Radicava sur la mortalité, ce paramètre n'a pu être évalué puisqu'aucun décès n'est survenu dans les deux groupes.

La « période de traitement actif » a évalué la persistance de l'efficacité sur 48 semaines (groupe Radicava-Radicava) et l'efficacité pour les patients qui ont reçu un placebo pendant 24 semaines avant de se voir administrer Radicava (groupe placebo-Radicava). Seuls les résumés descriptifs ont été compilés pour les résultats de la « période de traitement actif », car aucune analyse statistique n'a été effectuée. Les deux groupes ont présenté un déclin progressif des paramètres fonctionnels. Par contre, dans le groupe placebo-Radicava, la pente du changement en fonction du temps dans la « période de traitement actif » a été moindre que ce qui a été observé chez des patients recevant le placebo au cours de la période à double insu et était similaire à celle observée dans le groupe Radicava-Radicava. La différence entre les deux groupes était de 2,8 en faveur de Radicava pour les six premiers cycles (du niveau de base au cycle 1 au niveau de base au cycle 7) alors qu'il était de 2,9 pour toute la période de 12 cycles (du niveau de base au cycle 1 à la fin du cycle 12). Ces résultats suggèrent qu'une tendance similaire peut être observée lorsque le traitement par Radicava est commencé à un stade relativement précoce de l'apparition de la SLA avec sévérité légère et lorsque le traitement par Radicava est commencé six mois plus tard. Pour cette raison, il a été considéré comme justifié de ne pas restreindre le traitement par Radicava seulement aux patients qui en sont au stade précoce de la SLA.

Étude de soutien

Étude MCI186-16

L'étude MCI186-16 a été conçue pour démontrer l'efficacité de Radicava dans un sous-ensemble de patients atteints de la SLA au cours de la phase initiale de la progression de la maladie. Le principal paramètre d'efficacité était le même que celui stipulé dans l'étude MCI186-19. Bien que les résultats fondés sur le STERCFSLA aient démontré un léger avantage pour les patients traités à l'aide de Radicava (changement moyen de - 5,70 points) comparativement au placebo (changement moyen - 6,35 points), la différence entre les deux groupes de 0,65 point n'était pas statistiquement significative. Par conséquent, un résultat négatif de l'efficacité a été démontré dans le cadre de cette étude.

Le promoteur a entrepris une analyse a posteriori de l'étude négative afin d'évaluer deux sous-populations. D'après les premières analyses de la sous-population, on a observé une tendance bénéfique avec Radicava chez les patients qui avaient conservé une fonctionnalité dans la plupart des activités de la vie quotidienne ainsi qu'une fonction respiratoire normale. Cette sous-population a été nommée « sous-population avec efficacité attendue » (SPEA). Le changement moyen du STERCFSLA observé dans le groupe de la SPEA était de - 4,85 points chez les patients traités à l'aide de Radicava et de - 7,06 points dans le groupe traité à l'aide d'un placebo. La différence observée entre les deux groupes était de 2,20 points et elle a été considérée comme étant statistiquement significative (p = 0,0360) en faveur du groupe de traitement à l'aide de Radicava. On a également évalué un sous-groupe de patient dans le groupe de la SPEA. Ce sous-groupe de la SPEA a eu un diagnostic de SLA « déterminée ou probable » et n'était à pas plus de deux ans de l'apparition des symptômes de la SLA. Cette sous-population a été nommée « SLA déterminée ou probable/SPEA/2ans ». Le changement moyen observé dans le groupe « SLA déterminée ou probable/SPEA/2ans » était de - 4,58 points chez les patients traités à l'aide de Radicava et de - 7,59 points dans le groupe traité à l'aide d'un placebo. La différence entre les deux groupes était de 3,01 points, ce qui a également été considéré comme étant statistiquement significatif (p = 0,0270) en faveur du groupe traité à l'aide de Radicava.

En somme, les deux analyses de la sous-population (SPEA et « SLA déterminée ou probable/SPEA/2ans ») ont démontré une différence statistiquement significative en faveur du groupe traité à l'aide de Radicava. Pour cette raison, ces données ont été considérées comme des éléments de preuve en faveur de l'efficacité tel que constaté dans l'étude MCI186-19.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Radicava a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Radicava (édaravone) est indiqué pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
  
  
• Patients pédiatriques (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de Radicava chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
  
  
• Patients gériatriques (> 65 ans) : Les données probantes provenant des études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'utilisation au sein de la population gériatrique n'est pas associée à des différences au niveau de l'innocuité ou de l'efficacité.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Radicava (édaravone) est indiqué pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
  
  
• Patients pédiatriques (< 18 ans) : Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique.
  
  
• Patients gériatriques (> 65 ans) : Les données probantes provenant des études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'utilisation au sein de la population gériatrique n'est pas associée à des différences au niveau de l'innocuité ou de l'efficacité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Radicava approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Radicava comparativement au placebo a été évalué au cours de trois études cliniques :

• Deux études à double insu, randomisées et contrôlées par placebo effectuées chez des patients atteints de SLA de stade 1 à 2 (classement de gravité japonais), avec un total de 343 patients inscrits. Ces deux études (MCI186-19 et MCI186-16) ont déjà été décrites dans la section Efficacité clinique.
• Une étude à double insu, randomisée et contrôlée par placebo a été menée auprès de patients atteints de la SLA de stade 3, avec un total de 25 patients inscrits. Cette étude (MCI186-18) a été conçue comme une étude exploratoire visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité chez un nombre limité de patients atteints de SLA plus avancée (stade de gravité 3). Aucun paramètre primaire d'efficacité n'a été défini dans le cadre de cette étude, et elle n'était pas destinée à détecter une différence statistique entre le placebo et Radicava. Pour cette présentation de drogue nouvelle, seuls les résultats d'innocuité de cette étude sont considérés.

Selon les études cliniques menées, on n'a décelé aucun signal d'innocuité important. La majorité des patients de ces études ont signalé des événements indésirables, mais un grand nombre de ces derniers représentaient une aggravation de la maladie. De plus, la fréquence des événements indésirables graves était également faible et généralement comparable entre le groupe traité à l'aide de Radicava et celui traité à l'aide d'un placebo.

Les événements indésirables les plus communs qui sont survenus chez ≥ 10 % des patients traités à l'aide de Radicava étaient des contusions (Radicava = 15 %; placebo = 9 %), des troubles de la démarche (Radicava = 13 %; placebo = 9 %) et des maux de tête (Radicava = 10 %; placebo = 6 %).

L'expérience post-commercialisation suivant l'approbation au Japon a révélé des cas de réactions d'hypersensibilité (rougeur, papules et érythème polymorphe) et d'anaphylaxie (urticaire, baisse de la tension artérielle et dyspnée) liés à l'utilisation de Radicava. Ces risques sont indiqués dans la monographie de produit de Radicava. L'expérience post-commercialisation à la suite du traitement de patients atteints d'un accident ischémique a indiqué des événements indésirables hépatiques et rénaux comme préoccupations supplémentaires potentielles en matière d'innocuité. Cependant, on n'a décelé aucun signal d'innocuité au cours du programme clinique sur la SLA. Par conséquent, le profil d'innocuité de Radicava est jugé acceptable et le rapport entre les avantages et les risques de Radicava pour le traitement de la SLA est considéré comme étant positif.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Radicava approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.