Sommaire des motifs de décision portant sur Cabometyx

Pharmacologie clinique

Cabozantinib est une petite molécule qui bloque les multiples récepteurs de la tyrosine kinase qui participent à la croissance de la tumeur et à l'angiogénèse, au remodelage pathologique des os, à la résistance aux médicaments et à la progression métastatique du cancer. Cabozantinib a été évalué pour son activité inhibitrice contre une variété de kinases et a été identifié comme un inhibiteur de la protéine réceptrice du facteur de croissance hépatocytaire (MET) et des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). De plus, cabozantinib bloque d'autres tyrosines kinases, y compris ROS1, TYRO3, MER, TRKB, TIE-2, le récepteur GAS6 (AXL), la protéine réarrangée pendant la transfection (RET), le récepteur de facteur de cellules souches (KIT), et le tyrosine kinase-3 analogue à Fms (FLT3).

Les études pharmacocinétiques relatives à cabozantinib ont été principalement menées avec des préparations en suspension ou en capsule. Cependant, une étude démontrant la bioéquivalence entre les préparations en capsules et en comprimés a été incluse dans cette présentation. Étant donné qu'au départ, cabozantinib a été développé comme traitement pour le cancer de la thyroïde, plusieurs études incluses dans cette présentation ont été menées avec des patients souffrant de troubles autres que l'adénocarcinome rénal. En conséquence, les renseignements sur la pharmacocinétique après une posologie multiple avec des comprimés de 20 mg, 40 mg et 60 mg sont limités.

L'étude des effets des aliments, XL184-004, a été menée avec une préparation en capsule plutôt que la préparation en comprimés destinée à la commercialisation de Cabometyx. Les résultats de cette étude ont démontré que l'administration de cabozantinib après un repas à teneur élevée en matières grasses a accru considérablement l'exposition systémique chez les sujets en santé. Les patients qui consomment Cabometyx sont donc avisés de ne pas le prendre avec des aliments et de ne pas manger pendant au moins deux heures avant et une heure après l'administration.

La bioéquivalence entre les préparations en capsules et en comprimés de Cabometyx a été évaluée dans l'étude XL184-001. Les résultats de cette étude ont démontré que le taux d'absorption et le degré d'exposition au cabozantinib étaient semblables entre les deux préparations. D'après ces résultats, les conclusions tirées de l'étude des effets des aliments à l'aide de la préparation en capsules sont considérées comme applicables à la préparation en comprimés.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de Cabometyx ont été bien caractérisés chez les patients et les volontaires en bonne santé. Les données pharmacocinétiques suggèrent que cabozantinib peut être soumis à une recirculation entéro-hépatique, ce qui peut prolonger la demi-vie du médicament. La demi-vie terminale a été calculée comme environ 99 heures après l'administration de doses de 20 mg, 40 mg, et 60 mg. De plus, quatre métabolites de cabozantinib ont été détectés dans le plasma à des concentrations supérieures à 10 % de la concentration parente. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques appuient la consommation de Cabometyx pour l'indication approuvée.

Comparativement aux sujets en bonne santé, l'exposition au cabozantinib a été de 81 % supérieure chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère et de 63 % plus élevée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée. Les niveaux d'exposition élevés ont corrélé avec les taux de clairance inférieurs, et ensemble, ces niveaux prolongent la demi-vie terminale moyenne de 70 à 75 % chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Une dose de départ réduite de 40 mg est donc recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Cabometyx n'est pas recommandé pour les personnes souffrant d'insuffisance hépatique grave, puisqu'il n'a pas été étudié au sein de cette population.

Des valeurs plus élevées ont également été signalées pour la concentration maximale de plasma et l'exposition au cabozantinib chez les patients souffrant d'insuffisance rénale par opposition aux sujets en bonne santé. Les rapports moyens des moindres carrés géométriques pour cabozanitib plasmique, le C_max et AUC_0-inf, ont été de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, et de 2 % et de 6 à 7 % plus élevé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée. Les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée sont avisés d'utiliser Cabometyx avec prudence. De plus, il n'est pas recommandé pour les patients souffrant d'insuffisance rénale grave, puisqu'il n'a pas été étudié au sein de cette population.

Interactions médicament-médicament

La coadministration de Cabometyx et des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 doit être effectuée avec prudence, puisque cela diminue la clairance de cabozantinib de 29 % et augmente la concentration plasmique de cabozantinib de 38 % suivant l'exposition à une dose unique. L'utilisation chronique et concomitante de Cabometyx avec des inducteurs de CYP3A4 devrait être évitée, puisque cela augmente la clairance de cabozantinib de 4,3 fois et réduit l'exposition au cabozantinib de 77 %.

Les résultats des expériences in vitro ont montré que cabozantinib est un substrat de la protéine 2 associée à la résistance polymédicamenteuse (RPM2), et bloque la pompe P glycoprotéine (gp-P). La coadministration de Cabometyx avec les inhibiteurs de RPM2 ou des substrats de gp-P peut entraîner une exposition accrue à cabozantinib.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Cabometyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Cabometyx chez les patients souffrant d'adénocarcinome rénal avancé était basé principalement sur une étude pivot désignée sous le nom de METEOR. METEOR était une étude ouverte, aléatoire de Phase III comparant Cabometyx au traitement standard de deuxième ligne pour l'adénocarcinome rénal avancé, l'évérolimus. Les 658 patients inscrits dans cette étude souffraient d'adénocarcinome rénal avancé et avaient déjà reçu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur VEGF. Les patients ont été randomisés dans un ratio de 1:1 pour participer à l'un des deux groupes de traitement, afin de recevoir soit 60 mg de cabozantinib, soit 10 mg d'évérolimus une fois par jour. Le traitement a continué jusqu'à ce que l'état du patient ait progressé ou jusqu'à ce que le patient ressente un niveau de toxicité inacceptable. Les tumeurs ont été évaluées toutes les huit semaines pendant les 12 premiers mois, et toutes les 12 semaines par la suite.

Le paramètre d'efficacité primaire a été la survie sans progression (SSP). Un comité d'examen indépendant en radiologie à l'aveugle a procédé à l'analyse primaire de la SSP parmi les 375 patients sélectionnés randomisés. Une augmentation statistiquement significative de la SSP a été signalée chez les patients traités par cabozantinib, comparativement à ceux traités par évérolimus (7,4 mois et 3,8 mois, respectivement). Les résultats d'une analyse de tous les patients étaient conformes à ceux de la population primaire.

Le taux de réponse objective (TRO) a été évalué à titre de paramètre secondaire chez l'ensemble des patients et était considérablement plus élevé chez les patients qui recevaient cabozantinib que chez ceux qui recevaient de l'évérolimus. Tel qu'il a été déterminé par les investigateurs cliniques, le TRO était de 24 % pour cabozantinib et de 4 % pour évérolimus. Un comité d'examen indépendant a calculé les valeurs correspondantes de 17 % et de 3 % pour cabozantinib et évérolimus.

La survie globale constituait également un paramètre d'efficacité secondaire, et a été analysée trois fois au cours de l'étude. La première analyse a été effectuée au moment de l'analyse de la SSP au sein de la population primaire. Les résultats n'ont pas atteint le seuil aux fins de signification statistique, mais une tendance à la survie globale prolongée a été détectée chez les patients qui recevaient cabozantinib. La deuxième analyse a révélé une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par cabozantinib. Des valeurs de survie globale médiane de 21,4 mois et de 16,5 mois ont été signalées respectivement pour les patients traités par cabozantinib et par évérolimus. La troisième et dernière analyse a donné respectivement des valeurs médianes de 21,4 et 17,1 mois relativement au cabozantinib et à évérolimus. Cette augmentation de 4,3 mois était statistiquement significative, et confirmait que l'avantage de survie globale du traitement par cabozantinib était maintenu.

Indication

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cabometyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Cabometyx était basée principalement sur les données de sécurité tirées de l'étude pivot de Phase III METEOR décrite précédemment dans la section Efficacité clinique. Les résultats de cette étude ont démontré que la SSP, la survie globale et le TRO sont supérieurs pour cabozantinib (l'ingrédient médicinal de Cabometyx), qu'au traitement de deuxième ligne standard pour l'adénocarcinome rénal avancé, l'évérolimus.

Tous les patients inscrits dans la présente étude ont éprouvé des effets indésirables, avec des fréquences semblables d'effets indésirables graves observées dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables graves (pire effet indésirable connexe, niveau de gravité 3 ou 4) étaient plus souvent associés à Cabometyx qu'à l'évérolimus (68 % par opposition à 58 % des patients). Les effets indésirables associés à un décès dans les 30 jours suivant la dernière administration du médicament étaient plus fréquents chez les patients traités par évérolimus (7,1 %) que chez ceux traités par Cabometyx (4,5 %).

Des modifications de dose ont été nécessaires pour gérer les effets indésirables chez 76 % de patients recevant Cabometyx et 61 % de patients recevant l'évérolimus. La diarrhée, le syndrome d'érythrodysesthésie palmaire plantaire (SÉPP), et la fatigue ont nécessité une interruption de dose chez au moins 10 % de patients traités par Cabometyx. Ces trois effets indésirables, ainsi que l'hypertension, ont également été les plus souvent associés à une réduction de dose. La diminution de l'appétit et la fatigue ont abouti à un arrêt du traitement chez plus de 1 % des patients.

Les effets indésirables les plus courants, ressentis par 10 % ou plus de patients traités par Cabometyx, étaient la diarrhée, la fatigue, la nausée, une diminution de l'appétit, le syndrome d'érythrodysesthésie palmaire plantaire (SÉPP), l'hypertension, des vomissements, une diminution du poids, la constipation, la dysgueusie, la stomatite, l'hypothyroïdisme, la dysphonie, l'inflammation des muqueuses, la dyspnée, l'asthénie, la toux, l'aspartate aminotransférase (AST) accrue, l'anémie, les maux de dos, les douleurs abdominales, l'alanine aminotransférase (AST) accrue, l'hypomagnésémie, des éruptions cutanées, des douleurs dans les extrémités, des spasmes musculaires, une protéinurie, une dyspepsie, de l'arthralgie, de l'hypokaliémie, une peau sèche, des maux de tête et de l'hypophosphatémie.

Plusieurs effets indésirables qui présentent un intérêt clinique ont été associés à Cabometyx, qui sont également caractéristiques d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase. Ces effets incluent la perforation gastro-intestinale (GI), des fistules GI et non-GI, des événements thromboemboliques, une hémorragie grave (de Grade 3 ou plus), des complications de plaie, le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, l'hypertension, et l'hépatotoxicité, qui sont tous mis en évidence dans un encadré intitulé : Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Cabometyx. D'autres effets indésirables associés aux inhibiteurs de tyrosine kinase incluent la diarrhée, le SEPP, l'hypothyroïdisme, l'ostéonécrose, la protéinurie, et l'allongement de l'intervalle QT.

Un Avis d'insuffisance (ADI) a été délivré pour la présentation initiale de drogue nouvelle pour Cabometyx. Deux objections majeures ont été identifiées : les renseignements insuffisants pour effectuer une analyse approfondie de l'innocuité cardiaque, et l'absence d'une étude de détermination de la dose de Phase I pour justifier la dose de départ recommandée de 60 mg. Le promoteur a fourni les données en suspens en réponse à l'ADI. Ces données ont été considérées comme acceptables après examen et les objections sont considérées comme résolues.

Santé Canada a déterminé que les mesures appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité identifiées pour Cabometyx, et promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l'ensemble, le profil d'avantages par rapport aux risques de Cabometyx est favorable et il n'y a, dans cette présentation, aucun problème qui empêche l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cabometyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.