Sommaire des motifs de décision portant sur Crysvita
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Crysvita est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Crysvita
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Crysvita
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Crysvita, un produit dont l’ingrédient médicinal est burosumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02483629 – 10 mg/ml, burosumab, solution, administration sous-cutanée
- DIN 02483637 – 20 mg/ml, burosumab, solution, administration sous-cutanée
- DIN 02483645 – 30 mg/ml, burosumab, solution, administration sous-cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
PDN Nº 260747 | 2022-01-28 | Délivrance d'un AC2022-02-28 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Kyowa Kirin Limited à Kyowa Kirin, Inc. Un avis de conformité a été délivré. |
SPDN Nº 249112 | 2021-02-05 | Délivrance d'un AC2021-08-26 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : le traitement de l'hypophosphatémie liée au FGF-23 dans des cas d'ostéomalacie oncogène associée à des tumeurs qui ne peuvent être réséquées à des fins curatives ou localisées chez des patients adultes. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
PM Nº 247429 | 2020-12-18 | Délivrance d'une LNO2021-01-20 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de prolonger la durée de conservation de la norme de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 240660 | 2020-06-12 | Délivrance d'une LNO2020-09-09 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 229313 | 2019-07-10 | Délivrance d'un AC2020-06-16 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication et pour ajouter les résultats de la semaine 64 de l'étude UX023-CL301 à la MP. La limite d'âge pour l'indication a été abaissée de 1 an à 6 mois. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
PM Nº 222969 | 2018-12-13 | Délivrance d'une LNO2019-02-07 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de mettre à jour les spécifications de durée de conservation du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02483629, 02483637, 02483645) | Sans objet | Date de la première vente :2019-01-28 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 216239 | 2018-05-16 | Délivrance d'un AC2018-05-12 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle . |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Crysvita
SMD émis le : 2019-05-06
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Crysvita.
Burosumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02483629 - 10 mg/mL, solution, administration sous-cutanée
- DIN 02483637 - 20 mg/mL, solution, administration sous-cutanée
- DIN 02483645 - 30 mg/mL, solution, administration sous-cutanée
Kyowa Kirin Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 216239
Le 5 décembre, 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Kyowa Kirin Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Crysvita.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Crysvita est considéré comme étant favorable pour le traitement de l'hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH) chez les patients adultes et pédiatriques âgés d'un an et plus.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Crysvita est un inhibiteur du facteur de croissance des fibroblastes 23. Il a été autorisé pour le traitement de l'hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH) chez les patients adultes et pédiatriques âgés d'un an et plus.
L'innocuité et l'efficacité de Crysvita chez des patients pédiatriques atteints de XLH de moins d'un an n'ont pas été établies.
Les études cliniques portant sur Crysvita ne comprenaient pas suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour établir s'ils répondaient différemment des sujets plus jeunes.
Crysvita est contre-indiqué :
- chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à l'un des ingrédients présents dans la formulation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du récipient;
- avec un phosphate par voie orale ou des analogues actifs de la vitamine D;
- si le phosphore sérique se trouve dans ou au-dessus de la plage normale pour l'âge;
- chez les patients atteints de faiblesses rénales graves ou d'une insuffisance rénale terminale, car ces conditions sont associées à un métabolisme anormal des minéraux.
Crysvita a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Crysvita (10 mg/mL, 20 mg/mL ou 30 mg/mL de burosumab) est présenté sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du D-sorbitol, de la L-histidine, de la L-méthionine, du polysorbate 80, de l'eau pour injection et de l'acide chlorhydrique (pour régler le pH).
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Crysvita a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Crysvita a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de l'hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH) chez les patients adultes et pédiatriques âgés d'un an et plus.
L'hypophosphatémie liée au chromosome X est une maladie rare d'origine génétique caractérisée par un dysfonctionnement débilitant chronique de l'homéostasie du phosphate qui entraîne une perturbation de la minéralisation osseuse et se manifeste sous forme de rachitisme chez les enfants et d'ostéomalacie chez les adultes. L'incidence de la maladie est d'environ 1 par 20 000 naissances vivantes. Les patients atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X ont des taux élevés de facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23). L'excès du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) supprime la réabsorption tubulaire rénale de phosphate, ce qui entraîne une phosphaturie, et inhibe la production rénale de 1,25 dihydroxyvitamine D, ayant pour effet une diminution de l'absorption intestinale de calcium et de phosphate.
Actuellement, le traitement de l'hypophosphatémie liée au chromosome X chez les enfants consiste à administrer un supplément de phosphate, en général au moyen de multiples doses quotidiennes de sels de phosphate par voie orale, et un supplément de vitamine D au moyen d'analogues actifs de la vitamine D. Chez les adultes, le traitement principal vise en général à traiter les symptômes et consiste en une prise en charge de la douleur et en des interventions orthopédiques.
Le burosumab, l'ingrédient médicinal de Crysvita, est une immunoglobuline G humaine de la sous-classe 1 (IgG1), un anticorps monoclonal qui se lie au domaine N-terminal du FGF23 produit par la technologie de l'ADN recombinant. Il inhibe l'activité biologique du FGF23 qui augmente la réabsorption rénale de phosphate et augmente la concentration sérique de 1,25 dihydroxyvitamine D.
Crysvita s'est révélé efficace chez les patients atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X. L'autorisation de commercialisation de Crysvita était fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité tirées de deux études cliniques menées auprès de 65 enfants âgés de 1 à 12 ans et de cinq études cliniques menées auprès de 176 adultes. Une étude menée auprès de patients adultes comportait une période en double aveugle contre placebo de 24 semaines, tandis que les autres études et périodes de prolongation étaient en mode ouvert.
Dans la population de patients pédiatriques, les patients ont reçu une plage de doses de Crysvita, et tous les patients ont été soumis à un ajustement de la dose jusqu'à l'atteinte d'une plage cible de taux de phosphore sérique. Après 40 semaines de traitement, les patients pédiatriques ont montré une amélioration significative des paramètres d'évaluation radiographiques (mesurés selon les scores à l'échelle de gravité du rachitisme [RSS] et à l'échelle de l'impression globale de changement observé par radiographie en sept points [RGI-C]) et des biomarqueurs (p. ex. phosphatase alcaline).
Les adultes qui ont reçu 1 mg/kg de Crysvita toutes les 4 semaines présentaient une amélioration significative des paramètres d'évaluation principaux (atteinte d'un taux de phosphore sérique au-dessus de la limite inférieure à la normale) et de l'un des paramètres d'évaluation secondaires clés (raideur signalée par le patient), comparativement au placebo, à la semaine 24. Des différences significatives sur le plan clinique ont été observées entre les groupes Crysvita et placebo dans les paramètres exploratoires de la guérison des fractures actives et des pseudofractures. Les résultats provisoires d'une étude en cours d'histomorphométrie obtenus à l'évaluation de biopsies osseuses d'adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X traités par Crysvita ont démontré une amélioration marquée de la proportion et de la répartition des tissus ostéoïdes (c.-à-d. les os non minéralisés). Les résultats reflètent une tendance vers des processus de remodelage osseux plus normaux dans la population adulte.
Le profil d'innocuité de Crysvita n'a suscité aucune inquiétude particulière et était caractérisé par un très faible nombre d'effets indésirables sérieux ou graves, l'absence d'abandons du traitement et l'absence de problèmes d'innocuité liés aux effets indésirables d'intérêt particulier (y compris l'hyperphosphatémie, la minéralisation ectopique, les réactions au site d'injection et le syndrome des jambes sans repos) qui nécessiteraient d'améliorer les procédures de gestion du risque. Les réactions imprévues à un médicament les plus courantes, chez les enfants comme chez les adultes, étaient les réactions au site d'injection. Les mises en garde et précautions stipulées dans la monographie de Crysvita font état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés.
Le risque principal lié à l'utilisation de Crysvita dans la population pédiatrique (c.-à-d. chez les patients de moins de 18 ans) est le manque d'information sur son utilisation chez les adolescents. En effet, aucun patient âgé de 13 à 17 ans n'a été inscrit aux études cliniques du programme de développement de Crysvita. Cependant, des simulations fondées sur des modèles de pharmacocinétique et de pharmacocinétique / pharmacodynamique de la population appuient l'utilisation, chez les adolescents, de la dose administrée aux enfants (dose de départ de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines). La population d'adolescents âgés de 13 à 17 ans présente des caractéristiques de la maladie à la fois propre aux enfants et aux adultes, car les plaques de croissance se referment pendant cette période. Compte tenu des données d'efficacité et d'innocuité soumises pour les enfants âgés de 1 à 12 ans et les patients adultes ainsi que d'autres similarités entre les deux populations de l'étude et la population des adolescents, il a été jugé approprié d'inclure les adolescents dans la population cible de patients recevant Crysvita (c.-à-d. les patients âgés de 1 an et plus). Les données limitées obtenues chez les patients qui correspondaient aux plages d'âge des adolescents pendant la période de prolongation de l'étude menée chez des enfants âgés de 5 à 12 ans n'indiquaient aucune différence quant au profil d'innocuité. On dispose de données limitées sur l'utilisation à long terme de Crysvita chez les adultes et les enfants.
Kyowa Kirin Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Crysvita. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Crysvita qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Crysvita a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Crysvita présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Crysvita comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Crysvita?
La présentation de drogue de Crysvita a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Crysvita a démontré une augmentation significative de l'efficacité avec un profil avantages-risques par rapport aux traitements existants de l'hypophosphatémie liée au chromosome X, une affection qui n'est pas traitée adéquatement par un médicament mis sur le marché au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Crysvita
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2017-11-20 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2018-03-27 |
Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : | 2018-04-24 |
Dépôt de la présentation : | 2018-05-16 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-06-08 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-10-01 |
Évaluation sur place : | 2018-10-22 - 2018-10-26 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-11-28 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-12-04 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2018-12-05 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2018-12-05 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Crysvita est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le burosumab, l'ingrédient médicinal de Crysvita, se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et en inhibe l'activité biologique, ce qui augmente la réabsorption rénale de phosphate et la concentration sérique de 1,25 dihydroxyvitamine D.
Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique du burosumab ont été tirées de huit études cliniques menées auprès de patients atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X (six études ont été menées chez des patients adultes et deux chez des patients pédiatriques). La plage de doses évaluée dans les études était comprise entre 0,05 et 2,0 mg/kg de burosumab administré par voie sous-cutanée (s.c.) toutes les deux semaines et/ou toutes les quatre semaines. Les données de sept de ces études ont été regroupées pour créer des modèles de pharmacocinétique et de pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population pour le burosumab.
À la suite de l'administration sous-cutanée de burosumab, des concentrations plus élevées de burosumab étaient associées à une plus grande augmentation des taux sériques de phosphore. Les taux sériques de phosphore sont revenus à des valeurs proches des valeurs initiales après l'élimination du burosumab de l'organisme. Une hausse du taux sérique total de FGF23 a été observée après l'instauration du traitement par le burosumab. Cependant, les répercussions cliniques d'un taux sérique total élevé de FGF23 sont encore inconnues.
Le burosumab présentait une pharmacocinétique linéaire à la suite d'injections s.c. dans la plage de doses de 0,1 à 1,0 mg/kg. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la clairance et le volume de distribution du burosumab augmentent quand le poids corporel s'avère en hausse. Le volume apparent de répartition de burosumab est estimé à 8 litres pour un patient de 70 kg de poids corporel et de 3,4 litres pour un patient dont le poids corporel est de 30 kg. La clairance apparente a été estimée à 0,290 litres/jour pour un patient dont le poids corporel est de 70 kg et de 0,136 litres/jour pour un patient dont le poids corporel est de 30 kg. La demi-vie estimée du burosumab a été d'environ 19 jours.
Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique appuient l'administration d'une dose de départ de 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pédiatriques et de 1 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients adultes. En l'absence de données d'études cliniques dans la population d'adolescents, des simulations fondées sur des modèles de pharmacocinétique et de pharmacocinétique / pharmacodynamique de la population appuient l'utilisation, chez les adolescents, de la dose de burosumab administrée aux enfants (dose de départ de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines).
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité de réaction immunogène avec le burosumab. En raison de la limitation du dosage d'anticorps antimédicament utilisé dans les essais cliniques, ceux dirigés contre le burosumab n'ont pu être évalués efficacement. On ne sait pas quels sont les effets de ces anticorps sur les paramètres pharmacocinétiques, l'innocuité ou l'efficacité du burosumab.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Crysvita pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Crysvita a été évaluée chez les patients pédiatriques et adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X.
Enfants atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X
Les études cliniques menées chez des patients pédiatriques comprenaient une étude pivot (UX023-CL201) et une étude de soutien (UX023-CL205).
L'étude pivot, UX023-CL201, était une étude de phase 2 ouverte, multicentrique, sur échantillon aléatoire, destinée à l'établissement de la posologie et à un seul groupe menée chez des enfants âgés de 5 à 12 ans et atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X. En tout, 52 patients ont été traités par Crysvita, et tous participaient encore à l'étude au moment où le rapport de l'étude a été rédigé. Au début de l'étude, des doses initiales (de 0,1 à 0,6 mg/kg) ont été administrées par voie sous-cutanée toutes les deux semaines (Q2W) et toutes les quatre semaines (Q4W). La dose de burosumab a été adaptée à la cible d'une concentration de phosphore sérique à jeun de 3,5 à 5,0 mg/dl (la plage normale des concentrations de phosphore sérique chez les enfants était de 3,2 à 6,1 mg/dl). La dose moyenne optimale était d'environ 1 mg/kg toutes les 2 semaines (plage de 0,4 à 2,0 mg/kg toutes les 2 semaines), et la concentration moyenne de phosphore sérique du groupe était comprise dans la plage normale chez les enfants.
Les outils utilisés aux fins de l'évaluation radiographique du rachitisme étaient le score de gravité du rachitisme (RSS), conçu au départ comme échelle quantitative d'évaluation radiographique de la gravité du rachitisme nutritionnel, et l'impression globale de changement observé par radiographie en sept points (RGI-C), nouvelle échelle qualitative spécifique à l'hypophosphatémie liée au chromosome X conçue pour comparer les variations du rachitisme entre deux moments de l'étude. Les rapports de validation du RSS et de la RGI-C ont été fournis à Santé Canada. L'utilisation de ces outils a été jugée adéquate malgré quelques difficultés (p. ex. données démontrant un seuil de différence significative sur le plan clinique ou l'absence de validation entièrement indépendante).
Le paramètre d'efficacité principal était une variation de la gravité du rachitisme depuis le début de l'étude, mesurée par le RSS total. Dans l'analyse de l'efficacité principale réalisée à la semaine 40, le RSS total moyen était significativement réduit (montrant une amélioration) de 50 % (1,80 au début de l'étude vs 0,89 à la semaine 40). La diminution de ≥ 50 % du RSS total moyen a été maintenue par rapport au début de l'étude à la semaine 64. Le RSS total de composantes individuelles (les scores pour le poignet et le genou) a également été abaissé aux semaines 40 et 64 par rapport au début de l'étude.
Un paramètre d'évaluation secondaire clé était la variation à la semaine 40, par rapport au début de l'étude, du rachitisme et des fractures plastiques visibles à la radiographie, d'après les scores du RGI-C global, du genou, du poignet et de la longueur des jambes.
Les résultats des paramètres d'évaluation principal et secondaires clés (mesurés par le RSS et la RGI-C) étaient complémentaires et indiquaient une régression significative de la maladie, le traitement exerçant un effet plus important chez les patients présentant un RSS total plus élevé au début de l'étude et chez les patients affectés au schéma posologique toutes les 2 semaines. Les marqueurs sériques du rachitisme (phosphatase alcaline totale et osseuse [PAL et PAO]), la réabsorption rénale du phosphate (ratio de la réabsorption maximale tubulaire des phosphates [TmP] et du débit de filtration glomérulaire [DFG]) et les biomarqueurs du renouvellement des cellules osseuses (propeptide N-terminal du procollagène de type 1 [P1NP] et télopeptide C-terminal du collagène de type 1 réticulé [CTx]) ont aussi montré une amélioration permettant d'atteindre des plages normales ou presque normales.
L'étude de soutien UX023-CL205 est une étude de phase 2 ouverte à un seul groupe de 64 semaines menée chez 13 nourrissons et tout-petits âgés de 1 à 4 ans. Le rapport de l'étude comprenait des données jusqu'à la semaine 40. Tous les patients suivaient encore le traitement à la date limite d'obtention des données. Tous les patients ont reçu une dose de départ de Crysvita à 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines, et leur dose pouvait être augmentée pour atteindre 1,2 mg/kg si la dose inférieure ne permettait pas d'obtenir une amélioration suffisante du taux sérique de phosphore. À la semaine 40, le taux sérique moyen de phosphore était compris dans les plages normales selon l'âge. Le RSS total, ainsi que les composantes poignet et genou du RSS, ont diminué significativement (amélioration) par rapport au début de l'étude. Tous les sujets avaient un score RGI-C (global, du genou et du poignet) ≥ +2 à la semaine 40, ce qui indiquait une guérison substantielle du rachitisme, comparativement aux valeurs initiales.
Adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X
Les études cliniques menées chez des patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X comprenaient une étude pivot (UX023-CL303) et une étude de soutien (UX023-CL304).
L'étude pivot UX023-CL303 était une étude de phase 3 sur échantillon aléatoire, en double aveugle contre placebo qui visait à évaluer Crysvita à 1 mg/kg administré toutes les quatre semaines (Q4W) vs un placebo pendant 24 semaines chez 134 patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X. La période de traitement contre placebo était suivie d'une période ouverte de 24 semaines pendant laquelle tous les patients ont reçu Crysvita à une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Les patients dont la concentration sérique de phosphore était au-dessus de la plage normale chez les adultes de 2,5 à 4,5 mg/dl recevaient une dose réduite de Crysvita.
Le paramètre d'efficacité principal était la proportion de patients obtenant une concentration sérique moyenne de phosphore au-dessus de la limite inférieure de la normale (2,5 mg/dl) au milieu de l'intervalle posologique (pic de l'effet pharmacodynamique). La moyenne a été établie sur les 24 semaines de traitement en double aveugle. Au cours des 24 semaines de traitement, 94,1 % des patients traités par Crysvita et 7,6 % des patients du groupe placebo ont obtenu une concentration sérique moyenne de phosphore au-dessus de la limite inférieure de la normale.
L'étude comportait trois paramètres d'évaluation secondaires clés : les variations à la semaine 24, par rapport aux valeurs initiales, du score à la question 3 (douleur la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures) du Questionnaire concis de la douleur (QCD), du score de raideurs de l'indice WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) et du score de fonction physique de l'indice WOMAC. La procédure de tests multiples suivie pour déterminer un FEWR (family-wise error rate) de 0,05 n'a fait ressortir aucune différence entre les scores à la question 3 du QCD (douleur la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures). Des différences numériques, mais non statistiquement significatives, entre Crysvita et le placebo ont été observées en ce qui a trait à la variation du score de fonction physique de l'indice WOMAC du début de l'étude à la semaine 24. Cependant, Crysvita s'est révélé significativement supérieur au placebo quant à l'amélioration du score de raideurs de l'indice WOMAC.
Des résultats pertinents sur le plan clinique ont aussi été obtenus aux paramètres d'évaluation exploratoires, démontrant une amélioration chez les adultes traités par Crysvita. À la semaine 24, la proportion de fractures ou de pseudo-fractures actives ayant guéri était de 43,1 % chez les patients traités par Crysvita, comparativement à 7,7 % chez les patients du groupe placebo.
L'étude de soutien UX023-CL304 est une étude clinique en cours de phase 3, ouverte et à un seul groupe visant à évaluer les effets de Crysvita sur l'ostéomalacie chez les adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X, déterminée par histomorphométrie osseuse. Une biopsie osseuse de la crête iliaque est faite au début de l'étude et à la visite de la semaine 48 pour déterminer le profil histologique et les paramètres histomorphométriques utilisés pour établir le diagnostic et définir le degré d'ostéomalacie. Plus précisément, l'étude visait à évaluer la variation à la semaine 48, par rapport aux valeurs initiales, du ratio volume ostéoïde (os non minéralisé)/volume osseux (paramètre d'efficacité principal), de l'épaisseur ostéoïde, du ratio surface ostéoïde/surface osseuse, et du délai de minéralisation. Le ratio volume ostéoïde/volume osseux (pourcentage du volume de tissu osseux constitué de tissu ostéoïde), l'épaisseur ostéoïde et le ratio surface ostéoïde/surface osseuse (pourcentage de la surface osseuse couverte de tissu ostéoïde) servent de marqueurs de la quantité d'os non minéralisé, tandis que le délai de minéralisation est le délai moyen entre la formation de tissu ostéoïde et la minéralisation subséquente.
Au moment du rapport intérimaire, les données du début de l'étude et de la semaine 48 ont pu être obtenues pour 11 patients (sur les 13 patients qui continuaient à participer à l'étude). Bien que les valeurs obtenues à la semaine 48 ne s'inscrivaient pas dans la plage d'une population de référence, une amélioration a été observée dans toutes les mesures indirectes. Les variations moyennes observées depuis le début de l'étude étaient de -57,1 % pour le ratio volume ostéoïde/volume osseux, de -32,6 % pour l'épaisseur ostéoïde, de -25,8 % pour le ratio surface ostéoïde/surface osseuse, et de -73,8 % pour le délai de minéralisation.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Crysvita a été évaluée chez les patients pédiatriques et adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X.
En tout, 65 patients âgés de 1 à 12 ans ont été exposés à Crysvita pour une durée moyenne de 108 semaines (minimum 40,9, maximum 150,0). Les études cliniques pivot et de soutien (UX023-CL201 et UX023-CL205) sont décrites à la section Efficacité clinique. Le profil d'innocuité évalué dans l'étude pivot (UX023-CL201) n'a suscité aucune inquiétude particulière et était caractérisé par un très faible nombre d'effets indésirables sérieux et graves et l'absence de problèmes d'innocuité liés aux effets indésirables d'intérêt particulier (y compris l'hyperphosphatémie, la minéralisation ectopique et l'hypersensibilité). Il n'y a eu aucun décès ni abandon liés à des effets indésirables. Les effets indésirables du médicament les plus courants étaient les réactions au site d'injection. Les effets indésirables les plus courants étaient le mal de tête (65,4 %), la toux (53,8 %), la rhinopharyngite (48,1 %), la douleur aux extrémités (46,2 %), les vomissements (42,3 %), les réactions au site d'injection (40,4 %), les infections des voies respiratoires supérieures (40,4 %), l'arthralgie (38,5 %), l'érythème au site d'injection (38,5 %), la pyrexie (36,5 %) et la douleur oropharyngée (32,7 %). Aucun décès ni abandon de l'étude ni aucune réduction de la dose n'a été signalé dans le cadre de l'étude de soutien (UX023-CL205). Compte tenu du petit nombre de patients et de la durée d'exposition plutôt limitée (< 1 an), les données étaient très variables. Cependant, aucun problème d'innocuité n'est clairement ressorti.
En tout, 175 patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X ont été exposés à Crysvita pour une durée moyenne de 61 semaines (minimum 12, maximum 184). Pendant la période en double aveugle de 24 semaines de l'étude pivot (UX023-CL303, décrite à la section Efficacité clinique), 68 patients adultes ont été traités par Crysvita, et 66 ont reçu le placebo. Une semblable proportion de patients traités par Crysvita et de patients recevant le placebo ont présenté des effets indésirables, des effets indésirables sérieux, des effets indésirables graves et des effets indésirables liés au traitement. Dans le cas de cinq patients traités par Crysvita, la dose a été réduite, car les concentrations de phosphore sérique étaient au-dessus de la limite supérieure de la normale. Aucun patient n'a abandonné le traitement, et tous les patients poursuivaient le traitement dans l'étude ouverte à la date limite d'obtention des données. Les effets indésirables les plus courants dans le groupe Crysvita étaient la douleur au dos (14,7 %), la rhinopharyngite (13,2 %), l'abcès dentaire (13,2 %), le mal de tête (11,8 %), le syndrome des jambes sans repos (11,8 %), les nausées (10,3 %) et les étourdissements (10,3 %). Une néphrocalcinose est apparue ou s'est aggravée chez quatre patients, accompagnée ou non de néphrolithiase, environ à la semaine 24, mais deux de ces patients avaient jusqu'alors reçu le placebo.
La monographie de produit approuvée de Crysvita présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
On a observé que le burosumab, l'ingrédient médicinal de Crysvita, se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) dans le plasma humain et qu'il inhibe l'activité du FGF23 in vitro.
Des études de toxicologie pivot ont été réalisées sur des singes cynomolgus normaux. Au cours d'études de toxicité à doses répétées d'une durée de 40 semaines menées chez des animaux adultes et juvéniles, le burosumab a augmenté les concentrations sériques de phosphore et de 1,25 dihydroxy vitamine D en fonction de la dose. Les principaux effets indésirables ont été la minéralisation ectopique dans de multiples tissus et organes à des doses plus faibles que celles auxquelles les humains adultes et enfants devraient être exposés. La minéralisation ectopique, jugée être attribuable à une augmentation des concentrations sériques de phosphore, a été observée principalement dans les reins, les poumons, les yeux, le nerf sciatique et le cœur chez les animaux adultes, et dans les reins chez les jeunes juvéniles. Chez les animaux adultes, des signes cliniques de toxicité et des effets indésirables secondaires ont été observés dans les os longs, les reins et le cœur.
Dans le cadre d'une étude approfondie portant sur le développement prénatal et postnatal, une minéralisation ectopique des tissus des animaux ayant mis bas, y compris dans le placenta, a été observée. Aucune minéralisation ectopique des tissus n'était présente chez les fœtus et la progéniture, et aucun effet tératogénique ni effet indésirable sur le développement de la progéniture n'a été observé. Cependant, l'administration de burosumab à la mère a été associée à une augmentation de l'incidence des pertes d'embryons/fœtus, ainsi qu'à une augmentation des incidences de naissances prématurées. Une dose sans effet observé (DSENO) pour la toxicité du burosumab pour la reproduction chez les femelles n'a pas pu être déterminée en raison de l'augmentation de l'incidence de naissances prématurées observée à toutes les doses (exposition maternelle équivalente ou supérieure à l'exposition prévue de l'humain adulte). La DSENO pour la toxicité du burosumab sur le développement correspondait à une exposition maternelle 7 fois supérieure à l'exposition prévue de l'humain adulte, à partir de l'augmentation de l'incidence des pertes d'embryons/fœtus observées à la dose la plus élevée. Le burosumab a été détecté dans le sérum de fœtus et de la progéniture, ce qui indique un transport à travers le placenta.
Aucune étude n'a été réalisée pour examiner le pouvoir carcinogène et génotoxique du burosumab.
La monographie de produit de Crysvita présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Crysvita, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L'ingrédient médicinal de Crysvita, le burosumab, est une immunoglobuline G humaine de la sous-classe 1 (IgG1), un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) humain. En se liant au FGF23, le burosumab bloque l'interaction entre un FGF23 soluble et un complexe du récepteur FGF23 sur la surface des cellules, inhibant ainsi l'activité biologique démesurée du FGF23.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que burosumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse est produite par une technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à l'aide d'une culture de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois (CHO). Une fois la récolte de cellules obtenue, le surnageant de la culture de cellules est soumis à diverses procédures de purification ainsi que d'inactivation et d'élimination du virus. La substance médicamenteuse est versée dans des sacs de plastique et conservée à une température de -40 ºC ± 10 ºC.
Le promoteur a démontré que l'usine de fabrication de la substance médicamenteuse peut produire en continu du burosumab de qualité adéquate.
Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend les étapes suivantes : décongélation de la substance médicamenteuse, préparation de la substance tampon, préparation du produit médicamenteux en vrac, filtration stérile, remplissage, fermeture, encapsulage, étiquetage et emballage. Les résultats des évaluations en cours de processus, les paramètres des processus et les résultats des essais de mise en circulation concordaient entre les lots de validation, ce qui prouve que l'usine de fabrication du produit médicamenteux peut produire en continu des lots Crysvita de qualité adéquate.
Le promoteur a démontré, au moyen de caractérisation, d'essais de mise en circulation et d'études comparatives sur la stabilité, que le produit médicamenteux fabriqué en vue du programme clinique était comparable à celui proposé en vue de la commercialisation.
Crysvita est offert sous forme de solution stérile ne contenant aucun agent de conservation, offerte dans un flacon à usage unique. Chaque flacon de Crysvita contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg de burosumab dans 1 ml de solution. La préparation du produit médicamenteux contient aussi du D-sorbitol (45,91 mg), de la L-histidine (1,55 mg), de la L-méthionine (1,49 mg), du polysorbate 80 (0,5 mg), de l'eau pour injection et de l'acide chlorhydrique (pour régler le pH).
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité fournies confirment la compatibilité du burosumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, trois lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Les résultats obtenus pendant la vérification de l'uniformité des lots et les analyses internes des données étaient acceptables et conformes aux spécifications du fabricant.
À titre de drogue visée à l'annexe D (Produits biologiques), Crysvita est assujetti au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (Produits biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois à une température de 2 ºC et 8 °C proposée pour Crysvita est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations participant à la fabrication et à l'analyse de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique, avec une note satisfaisante.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Les matières premières utilisées dans le processus de fabrication sont adéquatement testées pour s'assurer qu'elles sont exemptes d'agents fortuits. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
CRYSVITA | 02483637 | KYOWA KIRIN, INC. | Burosumab 20 MG / ML |
CRYSVITA | 02483645 | KYOWA KIRIN, INC. | Burosumab 30 MG / ML |
CRYSVITA | 02483629 | KYOWA KIRIN, INC. | Burosumab 10 MG / ML |