Sommaire des motifs de décision portant sur Crysvita

Pharmacologie clinique

Le burosumab, l'ingrédient médicinal de Crysvita, se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et en inhibe l'activité biologique, ce qui augmente la réabsorption rénale de phosphate et la concentration sérique de 1,25 dihydroxyvitamine D.

Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique du burosumab ont été tirées de huit études cliniques menées auprès de patients atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X (six études ont été menées chez des patients adultes et deux chez des patients pédiatriques). La plage de doses évaluée dans les études était comprise entre 0,05 et 2,0 mg/kg de burosumab administré par voie sous-cutanée (s.c.) toutes les deux semaines et/ou toutes les quatre semaines. Les données de sept de ces études ont été regroupées pour créer des modèles de pharmacocinétique et de pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population pour le burosumab.

À la suite de l'administration sous-cutanée de burosumab, des concentrations plus élevées de burosumab étaient associées à une plus grande augmentation des taux sériques de phosphore. Les taux sériques de phosphore sont revenus à des valeurs proches des valeurs initiales après l'élimination du burosumab de l'organisme. Une hausse du taux sérique total de FGF23 a été observée après l'instauration du traitement par le burosumab. Cependant, les répercussions cliniques d'un taux sérique total élevé de FGF23 sont encore inconnues.

Le burosumab présentait une pharmacocinétique linéaire à la suite d'injections s.c. dans la plage de doses de 0,1 à 1,0 mg/kg. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la clairance et le volume de distribution du burosumab augmentent quand le poids corporel s'avère en hausse. Le volume apparent de répartition de burosumab est estimé à 8 litres pour un patient de 70 kg de poids corporel et de 3,4 litres pour un patient dont le poids corporel est de 30 kg. La clairance apparente a été estimée à 0,290 litres/jour pour un patient dont le poids corporel est de 70 kg et de 0,136 litres/jour pour un patient dont le poids corporel est de 30 kg. La demi-vie estimée du burosumab a été d'environ 19 jours.

Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique appuient l'administration d'une dose de départ de 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pédiatriques et de 1 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients adultes. En l'absence de données d'études cliniques dans la population d'adolescents, des simulations fondées sur des modèles de pharmacocinétique et de pharmacocinétique / pharmacodynamique de la population appuient l'utilisation, chez les adolescents, de la dose de burosumab administrée aux enfants (dose de départ de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines).

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité de réaction immunogène avec le burosumab. En raison de la limitation du dosage d'anticorps antimédicament utilisé dans les essais cliniques, ceux dirigés contre le burosumab n'ont pu être évalués efficacement. On ne sait pas quels sont les effets de ces anticorps sur les paramètres pharmacocinétiques, l'innocuité ou l'efficacité du burosumab.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Crysvita pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Crysvita a été évaluée chez les patients pédiatriques et adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X.

Enfants atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X

Les études cliniques menées chez des patients pédiatriques comprenaient une étude pivot (UX023-CL201) et une étude de soutien (UX023-CL205).

L'étude pivot, UX023-CL201, était une étude de phase 2 ouverte, multicentrique, sur échantillon aléatoire, destinée à l'établissement de la posologie et à un seul groupe menée chez des enfants âgés de 5 à 12 ans et atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X. En tout, 52 patients ont été traités par Crysvita, et tous participaient encore à l'étude au moment où le rapport de l'étude a été rédigé. Au début de l'étude, des doses initiales (de 0,1 à 0,6 mg/kg) ont été administrées par voie sous-cutanée toutes les deux semaines (Q2W) et toutes les quatre semaines (Q4W). La dose de burosumab a été adaptée à la cible d'une concentration de phosphore sérique à jeun de 3,5 à 5,0 mg/dl (la plage normale des concentrations de phosphore sérique chez les enfants était de 3,2 à 6,1 mg/dl). La dose moyenne optimale était d'environ 1 mg/kg toutes les 2 semaines (plage de 0,4 à 2,0 mg/kg toutes les 2 semaines), et la concentration moyenne de phosphore sérique du groupe était comprise dans la plage normale chez les enfants.

Les outils utilisés aux fins de l'évaluation radiographique du rachitisme étaient le score de gravité du rachitisme (RSS), conçu au départ comme échelle quantitative d'évaluation radiographique de la gravité du rachitisme nutritionnel, et l'impression globale de changement observé par radiographie en sept points (RGI-C), nouvelle échelle qualitative spécifique à l'hypophosphatémie liée au chromosome X conçue pour comparer les variations du rachitisme entre deux moments de l'étude. Les rapports de validation du RSS et de la RGI-C ont été fournis à Santé Canada. L'utilisation de ces outils a été jugée adéquate malgré quelques difficultés (p. ex. données démontrant un seuil de différence significative sur le plan clinique ou l'absence de validation entièrement indépendante).

Le paramètre d'efficacité principal était une variation de la gravité du rachitisme depuis le début de l'étude, mesurée par le RSS total. Dans l'analyse de l'efficacité principale réalisée à la semaine 40, le RSS total moyen était significativement réduit (montrant une amélioration) de 50 % (1,80 au début de l'étude vs 0,89 à la semaine 40). La diminution de ≥ 50 % du RSS total moyen a été maintenue par rapport au début de l'étude à la semaine 64. Le RSS total de composantes individuelles (les scores pour le poignet et le genou) a également été abaissé aux semaines 40 et 64 par rapport au début de l'étude.

Un paramètre d'évaluation secondaire clé était la variation à la semaine 40, par rapport au début de l'étude, du rachitisme et des fractures plastiques visibles à la radiographie, d'après les scores du RGI-C global, du genou, du poignet et de la longueur des jambes.

Les résultats des paramètres d'évaluation principal et secondaires clés (mesurés par le RSS et la RGI-C) étaient complémentaires et indiquaient une régression significative de la maladie, le traitement exerçant un effet plus important chez les patients présentant un RSS total plus élevé au début de l'étude et chez les patients affectés au schéma posologique toutes les 2 semaines. Les marqueurs sériques du rachitisme (phosphatase alcaline totale et osseuse [PAL et PAO]), la réabsorption rénale du phosphate (ratio de la réabsorption maximale tubulaire des phosphates [TmP] et du débit de filtration glomérulaire [DFG]) et les biomarqueurs du renouvellement des cellules osseuses (propeptide N-terminal du procollagène de type 1 [P1NP] et télopeptide C-terminal du collagène de type 1 réticulé [CTx]) ont aussi montré une amélioration permettant d'atteindre des plages normales ou presque normales.

L'étude de soutien UX023-CL205 est une étude de phase 2 ouverte à un seul groupe de 64 semaines menée chez 13 nourrissons et tout-petits âgés de 1 à 4 ans. Le rapport de l'étude comprenait des données jusqu'à la semaine 40. Tous les patients suivaient encore le traitement à la date limite d'obtention des données. Tous les patients ont reçu une dose de départ de Crysvita à 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines, et leur dose pouvait être augmentée pour atteindre 1,2 mg/kg si la dose inférieure ne permettait pas d'obtenir une amélioration suffisante du taux sérique de phosphore. À la semaine 40, le taux sérique moyen de phosphore était compris dans les plages normales selon l'âge. Le RSS total, ainsi que les composantes poignet et genou du RSS, ont diminué significativement (amélioration) par rapport au début de l'étude. Tous les sujets avaient un score RGI-C (global, du genou et du poignet) ≥ +2 à la semaine 40, ce qui indiquait une guérison substantielle du rachitisme, comparativement aux valeurs initiales.

Adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X

Les études cliniques menées chez des patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X comprenaient une étude pivot (UX023-CL303) et une étude de soutien (UX023-CL304).

L'étude pivot UX023-CL303 était une étude de phase 3 sur échantillon aléatoire, en double aveugle contre placebo qui visait à évaluer Crysvita à 1 mg/kg administré toutes les quatre semaines (Q4W) vs un placebo pendant 24 semaines chez 134 patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X. La période de traitement contre placebo était suivie d'une période ouverte de 24 semaines pendant laquelle tous les patients ont reçu Crysvita à une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Les patients dont la concentration sérique de phosphore était au-dessus de la plage normale chez les adultes de 2,5 à 4,5 mg/dl recevaient une dose réduite de Crysvita.

Le paramètre d'efficacité principal était la proportion de patients obtenant une concentration sérique moyenne de phosphore au-dessus de la limite inférieure de la normale (2,5 mg/dl) au milieu de l'intervalle posologique (pic de l'effet pharmacodynamique). La moyenne a été établie sur les 24 semaines de traitement en double aveugle. Au cours des 24 semaines de traitement, 94,1 % des patients traités par Crysvita et 7,6 % des patients du groupe placebo ont obtenu une concentration sérique moyenne de phosphore au-dessus de la limite inférieure de la normale.

L'étude comportait trois paramètres d'évaluation secondaires clés : les variations à la semaine 24, par rapport aux valeurs initiales, du score à la question 3 (douleur la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures) du Questionnaire concis de la douleur (QCD), du score de raideurs de l'indice WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) et du score de fonction physique de l'indice WOMAC. La procédure de tests multiples suivie pour déterminer un FEWR (family-wise error rate) de 0,05 n'a fait ressortir aucune différence entre les scores à la question 3 du QCD (douleur la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures). Des différences numériques, mais non statistiquement significatives, entre Crysvita et le placebo ont été observées en ce qui a trait à la variation du score de fonction physique de l'indice WOMAC du début de l'étude à la semaine 24. Cependant, Crysvita s'est révélé significativement supérieur au placebo quant à l'amélioration du score de raideurs de l'indice WOMAC.

Des résultats pertinents sur le plan clinique ont aussi été obtenus aux paramètres d'évaluation exploratoires, démontrant une amélioration chez les adultes traités par Crysvita. À la semaine 24, la proportion de fractures ou de pseudo-fractures actives ayant guéri était de 43,1 % chez les patients traités par Crysvita, comparativement à 7,7 % chez les patients du groupe placebo.

L'étude de soutien UX023-CL304 est une étude clinique en cours de phase 3, ouverte et à un seul groupe visant à évaluer les effets de Crysvita sur l'ostéomalacie chez les adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X, déterminée par histomorphométrie osseuse. Une biopsie osseuse de la crête iliaque est faite au début de l'étude et à la visite de la semaine 48 pour déterminer le profil histologique et les paramètres histomorphométriques utilisés pour établir le diagnostic et définir le degré d'ostéomalacie. Plus précisément, l'étude visait à évaluer la variation à la semaine 48, par rapport aux valeurs initiales, du ratio volume ostéoïde (os non minéralisé)/volume osseux (paramètre d'efficacité principal), de l'épaisseur ostéoïde, du ratio surface ostéoïde/surface osseuse, et du délai de minéralisation. Le ratio volume ostéoïde/volume osseux (pourcentage du volume de tissu osseux constitué de tissu ostéoïde), l'épaisseur ostéoïde et le ratio surface ostéoïde/surface osseuse (pourcentage de la surface osseuse couverte de tissu ostéoïde) servent de marqueurs de la quantité d'os non minéralisé, tandis que le délai de minéralisation est le délai moyen entre la formation de tissu ostéoïde et la minéralisation subséquente.

Au moment du rapport intérimaire, les données du début de l'étude et de la semaine 48 ont pu être obtenues pour 11 patients (sur les 13 patients qui continuaient à participer à l'étude). Bien que les valeurs obtenues à la semaine 48 ne s'inscrivaient pas dans la plage d'une population de référence, une amélioration a été observée dans toutes les mesures indirectes. Les variations moyennes observées depuis le début de l'étude étaient de -57,1 % pour le ratio volume ostéoïde/volume osseux, de -32,6 % pour l'épaisseur ostéoïde, de -25,8 % pour le ratio surface ostéoïde/surface osseuse, et de -73,8 % pour le délai de minéralisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Crysvita a été évaluée chez les patients pédiatriques et adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X.

En tout, 65 patients âgés de 1 à 12 ans ont été exposés à Crysvita pour une durée moyenne de 108 semaines (minimum 40,9, maximum 150,0). Les études cliniques pivot et de soutien (UX023-CL201 et UX023-CL205) sont décrites à la section Efficacité clinique. Le profil d'innocuité évalué dans l'étude pivot (UX023-CL201) n'a suscité aucune inquiétude particulière et était caractérisé par un très faible nombre d'effets indésirables sérieux et graves et l'absence de problèmes d'innocuité liés aux effets indésirables d'intérêt particulier (y compris l'hyperphosphatémie, la minéralisation ectopique et l'hypersensibilité). Il n'y a eu aucun décès ni abandon liés à des effets indésirables. Les effets indésirables du médicament les plus courants étaient les réactions au site d'injection. Les effets indésirables les plus courants étaient le mal de tête (65,4 %), la toux (53,8 %), la rhinopharyngite (48,1 %), la douleur aux extrémités (46,2 %), les vomissements (42,3 %), les réactions au site d'injection (40,4 %), les infections des voies respiratoires supérieures (40,4 %), l'arthralgie (38,5 %), l'érythème au site d'injection (38,5 %), la pyrexie (36,5 %) et la douleur oropharyngée (32,7 %). Aucun décès ni abandon de l'étude ni aucune réduction de la dose n'a été signalé dans le cadre de l'étude de soutien (UX023-CL205). Compte tenu du petit nombre de patients et de la durée d'exposition plutôt limitée (< 1 an), les données étaient très variables. Cependant, aucun problème d'innocuité n'est clairement ressorti.

En tout, 175 patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée au chromosome X ont été exposés à Crysvita pour une durée moyenne de 61 semaines (minimum 12, maximum 184). Pendant la période en double aveugle de 24 semaines de l'étude pivot (UX023-CL303, décrite à la section Efficacité clinique), 68 patients adultes ont été traités par Crysvita, et 66 ont reçu le placebo. Une semblable proportion de patients traités par Crysvita et de patients recevant le placebo ont présenté des effets indésirables, des effets indésirables sérieux, des effets indésirables graves et des effets indésirables liés au traitement. Dans le cas de cinq patients traités par Crysvita, la dose a été réduite, car les concentrations de phosphore sérique étaient au-dessus de la limite supérieure de la normale. Aucun patient n'a abandonné le traitement, et tous les patients poursuivaient le traitement dans l'étude ouverte à la date limite d'obtention des données. Les effets indésirables les plus courants dans le groupe Crysvita étaient la douleur au dos (14,7 %), la rhinopharyngite (13,2 %), l'abcès dentaire (13,2 %), le mal de tête (11,8 %), le syndrome des jambes sans repos (11,8 %), les nausées (10,3 %) et les étourdissements (10,3 %). Une néphrocalcinose est apparue ou s'est aggravée chez quatre patients, accompagnée ou non de néphrolithiase, environ à la semaine 24, mais deux de ces patients avaient jusqu'alors reçu le placebo.

La monographie de produit approuvée de Crysvita présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Crysvita approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.