Sommaire des motifs de décision portant sur Lutathera

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Lutathera est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Lutathera

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Lutathera, un produit dont l’ingrédient médicinal est lutétium (177Lu) oxodotréotide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-03-11

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02484552 - 370 MBq/ml au calibrage, lutétium (177Lu) oxodotréotide, solution pour administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PDN Nº 282564

2024-01-05

Délivrance d’un AC 2024-02-28

Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux d’Advanced Accelerator Applications USA, Inc. à Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 276004

2023-06-06

Délivrance d’un AC 2023-11-17

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les mises à jour de l’étiquetage. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à l’étiquette du flacon, à l’étiquette extérieure et à l’encart d’accompagnement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 267761

2022-09-09

Lettre d’annulation reçue 2022-12-14

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. Un certain nombre de problèmes ont été relevés lors de l'examen de la présentation. La présentation a été annulée par le promoteur.

SPDN Nº 257232

2021-10-04

Délivrance d’un AC 2022-09-09

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les données de l’analyse finale de l’étude NETTER-1. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 263225

2022-04-08

Délivrance d’un AC 2022-07-18

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 254350

2021-06-30

Délivrance d’un AC 2021-12-13

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 248433

2021-01-15

Délivrance d’un AC 2021-05-13

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Surdosage, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 249512

2021-02-18

Délivrance d’une LNO 2021-04-22

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux et aux contrôles (essais en cours de fabrication et/ou critères d'acceptation) appliqués pendant le procédé de fabrication ou relativement aux produits intermédiaires. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 240650

2020-06-12

Délivrance d’une LNO 2020-09-21

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement touchant la taille des lots du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 233542

2019-11-15

Délivrance d’une LNO 2020-02-24

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles des matières ou aux contrôles effectués aux étapes critiques de la fabrication de la substance médicamenteuse, et pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 233539

2019-11-19

Délivrance d’une LNO 2020-02-24

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement touchant la taille des lots de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº228669

2019-06-14

Délivrance d’un AC 2020-01-28

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajout d’un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02484552)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-12-10

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM Nº 229865

2019-07-19

Délivrance d’une LNO 2019-11-06

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement touchant la taille des lots de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 217184

2018-06-18

Délivrance d’un AC 2019-01-09

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Lutathera

SMD émis le : 2019-05-29

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Lutathera.

Lutétium (177Lu) oxodotréotide

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02484552 - 370 MBq/mL au calibrage, solution pour administration intraveineuse

Advanced Accelerator Applications USA, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 217184

 

Le 9 janvier 2019, Santé Canada a émis à l'intention d'Advanced Accelerator Applications USA, Inc. un avis de conformité pour Lutathera, un produit radiopharmaceutique à usage thérapeutique.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages/risques de Lutathera est considéré comme étant favorable pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Lutathera, un produit radiopharmaceutique à usage thérapeutique, a été autorisé pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive.

Les instructions de dosage de Lutathera incluent l'utilisation de médicaments concomitants pour la protection rénale et l'atténuation des nausées et des vomissements. Des dispositions pour la surveillance du patient et des modifications de dose sont également fournies dans la monographie de produit de Lutathera. Ce produit doit être administré sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié et expérimenté dans l'utilisation de produits radiopharmaceutiques thérapeutiques.

Aucune donnée sur l'usage de Lutathera chez les patients de moins de 18 ans n'a été présentée à Santé Canada; par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.

Sur les 1 325 patients traités par Lutathera dans les essais cliniques, 438 patients avaient 65 ans et plus. La proportion de patients avec un événement indésirable grave était similaire à ceux des sujets plus jeunes. Cependant, puisqu'un risque accru de toxicité a été décrit chez les patients âgés (70 ans et plus), une surveillance étroite permettant une modification rapide de la dose est recommandée pour cette population.

Lutathera est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min)
  • Grossesse confirmée ou suspectée (lorsque la grossesse n'a pas été exclue)
  • Hypersensibilité à l'ingrédient médicinal ou à l'un des ingrédients non médicinaux

Lutathera a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Lutathera (lutécium [177Lu] oxodotréotide, 370 MBq/mL au calibrage) est offert sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du chlorure de sodium à 6,85 mg/mL, de l'acide ascorbique à 2,8 mg/mL, de l'acétate de sodium à 0,66 mg/mL, de l'hydroxyde de sodium à 0,65 mg/mL, de l'acide gentisique à 0,63 mg/mL, de l'acide acétique à 0,48 mg/mL et de l'acide diéthylènetriamine penta-acétique à 0,05 mg/mL.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Lutathera a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Lutathera a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive.

Les TNE-GEP constituent un groupe hétérogène de néoplasmes rares issus du système neuroendocrinien diffus. Les tumeurs carcinoïdes bien différenciées surexpriment les récepteurs de somatostatine de sous-type 2, une caractéristique fréquemment observée dans toutes les TNE-GEP.

Les patients atteints d'une TNE-GEP au stade précoce demeurent souvent asymptomatiques ou présentent des symptômes peu différenciés. Par conséquent, au moment de la confirmation du diagnostic, une proportion significative des patients atteints d'une TNE-GEP présente déjà des métastases hépatiques. La prise en charge clinique de ces patients repose habituellement sur une démarche multimodale comprenant la chirurgie et d'autres approches de réduction tumorale, l'embolisation, la chimioembolisation, la radiothérapie, la chimiothérapie et l'administration d'interférons et d'analogues de la somatostatine. La chimiothérapie et la radiothérapie externe sont considérées comme étant inefficaces dans le traitement des TNE-GEP inopérables. Les options thérapeutiques offrant une efficacité significative chez les patients présentant une TNE-GEP au stade avancé sont donc limitées, voire inexistantes, et il existe des besoins médicaux non comblés dans cette population. La plupart des produits autorisés pour le traitement des TNE-GEP ne proposent que des applications limitées, car les indications ne visent que des sous-populations de patients. Les analogues de la somatostatine constituent l'option thérapeutique de référence dans le traitement à action générale des patients atteints d'une TNE-GEP actuellement en vigueur au Canada. L'octréotide (formulation à action prolongée) a été autorisé pour le traitement symptomatique et le lanréotide est autorisé pour le traitement de la maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.

Lutathera (lutécium [177Lu] oxodotréotide) est un produit radiopharmaceutique qui a été mis au point pour le traitement par peptides radiomarqués. Ces derniers servent de vecteurs biologiques et permettent de cibler les cellules cancéreuses surexprimant certains récepteurs afin qu'elles reçoivent des doses cytotoxiques de rayonnements. L'analogue de la somatostatine (octréotate) radiomarqué a une affinité accrue pour les récepteurs de la somatostatine, ce qui permet de cibler les TNE-GEP tout en limitant l'exposition aux rayonnements dans les tissus non tumoraux. Après s'être lié aux récepteurs de la somatostatine de sous-type 2, Lutathera est soumis à une internalisation induite par les récepteurs et est retenu à l'intérieur des cellules, ce qui se traduit par l'administration localisée d'une dose cytotoxique de rayonnements. Lutathera est le premier agent de traitement par peptides radiomarqués à avoir été autorisé au Canada et propose ainsi une nouvelle option thérapeutique aux patients atteints d'une maladie évolutive au stade avancé.

L'autorisation de mise en marché accordée à Lutathera pour le traitement des TNE-GEP inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive se base sur les résultats de l'étude NETTER-1, une étude clinique pivot multicentrique contrôlée et randomisée de phase III, ainsi que sur les données de soutien tirées de l'étude ERASMUS, une étude clinique ouverte de phase I/II commanditée par un chercheur et comportant un seul groupe de traitement.

Le critère d'efficacité principal de l'étude pivot NETTER-1 était la survie sans progression telle que déterminée en aveugle par un comité de radiologie indépendant s'appuyant sur les Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides], version 1.1. Après un suivi médian de 10,5 mois, les résultats de l'analyse de la survie sans progression indiquent une réduction de 79 % du risque de progression ou de décès chez les patients qui avaient reçu Lutathera, comparativement aux patients qui avaient reçu l'octréotide à action prolongée. Le taux de réponse global tel que déterminé par un comité d'examen indépendant, la durée de la réponse et la survie globale ont été évalués en tant que mesures d'efficacité secondaires. Chez les patients dont la réponse a été évaluée selon un examen indépendant, le traitement par Lutathera a entraîné une amélioration substantielle du taux de réponse global et de la durée de la réponse. Lors d'une analyse intermédiaire pré-spécifiée de la survie globale, il a eu 17 décès (14,7 %) dans le groupe Lutathera et 31 (27,4 %) dans le groupe octréotide à action prolongée. L'analyse finale de la survie globale sera effectuée après 158 décès ou cinq ans après la répartition au hasard du dernier patient, selon le premier de ces événements à survenir.

L'étude ERASMUS n'a fourni que des données probantes limitées. Toutefois, compte tenu du mode d'action du médicament, on considère que les données soutiennent l'efficacité de Lutathera chez les patients atteints de TNE-GEP touchant l'intestin antérieur, l'intestin moyen ou l'intestin postérieur ou de TNE touchant les bronches ou le pancréas.

On considère que le profil d'innocuité de Lutathera est acceptable dans le contexte du traitement des TNE-GEP évolutives non résécables ou métastatiques. Les effets indésirables les plus graves qui ont été observés lors de l'utilisation de Lutathera étaient la myélosuppression, le syndrome myélodysplasique secondaire, la leucémie aiguë et la toxicité rénale aiguë ou chronique, qui sont toutes attribuables à la radiotoxicité du médicament. Ces réactions de toxicité peuvent être prises en charge au moyen d'une surveillance étroite des fonctions hématologique, rénale et hépatique et d'une modification posologique, le cas échéant. La monographie de produit de Lutathera décrit adéquatement tous les risques liés à l'innocuité du médicament et fournit les directives appropriées concernant la réduction de la dose et la suspension ou l'interruption du traitement. L'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit met en relief les risques associés à la toxicité rénale aiguë ou chronique, au syndrome myélodysplasique et à la leucémie aiguë. De plus, l'utilisation de Lutathera est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale grave. La monographie de produit de Lutathera décrit également les effets indésirables reliés à la perfusion concomitante d'une solution d'acides aminés (qui vise à atténuer la toxicité rénale de Lutathera), notamment les nausées et les vomissements, en plus de fournir des directives sur l'administration d'un traitement antiémétique préventif.

Lutathera peut être associé à un risque accru de néoplasmes secondaires. On considère que le risque d'exposition aux rayonnements pour le personnel médical, les membres de la famille et le public est faible, en raison de la faible pénétration tissulaire des rayonnements bêta émis par le lutécium (177Lu). Néanmoins, la monographie de produit de Lutathera contient des directives détaillées sur les précautions relatives à l'innocuité de la perfusion et de la radiothérapie.

Advanced Accelerator Applications USA, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Lutathera. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

De plus, le promoteur a créé un registre international sur l'innocuité post-autorisation afin d'évaluer l'innocuité à long terme de l'utilisation de Lutathera dans le traitement des TNE-GEP non résécables ou métastatiques exprimant des récepteurs de somatostatine (durant une période de suivi de 7 ans).

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Lutathera qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Lutathera a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques de Lutathera sont jugés comme étant supérieurs aux risques potentiels dans la population cible de patients. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Lutathera comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Lutathera?

 

La présentation de drogue de Lutathera a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Lutathera a démontré une augmentation significative de l'efficacité de sorte que le profil avantages-risques est amélioré par rapport à celui des thérapies actuelles dirigées contre les tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine, une maladie grave mettant la vie en danger qui n'est pas traitée adéquatement par un médicament mis sur le marché au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Lutathera

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2017-11-29
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2018-01-24
Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : 2018-02-19
Dépôt de la présentation : 2018-06-18
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-07-13
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-11-06
Évaluation de la qualité terminée : 2019-01-04
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-01-08
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-01-08
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2019-01-09

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Lutathera est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Lutathera pour l'indication recommandée.

Le lutécium [177Lu] oxodotréotide, l'ingrédient médicinal de Lutathera, se lie aux récepteurs de la somatostatine, et possède une plus grande affinité pour les récepteurs de sous-type 2 (SSRT2). Lors de la liaison aux cellules exprimant le récepteur de la somatostatine, y compris les tumeurs malignes positives aux récepteurs de la somatostatine, le composé est internalisé. La radiation bêta de 177Lu induit des dommages cellulaires par la formation de radicaux libres dans les cellules positives au récepteur de la somatostatine et dans les cellules voisines.

Une sous-étude évaluée par l'administration centrale et portant sur la dosimétrie, la pharmacocinétique et l'électrocardiographie a été menée auprès d'un sous-groupe de 20 patients inscrits à l'étude de phase III, NETTER-1, afin de définir le profil pharmacocinétique du lutécium (177Lu) oxodotréotide et de calculer la dosimétrie de l'organisme entier et des organes, avec une attention particulière à la dose radioactive absorbée par les organes critiques (les reins et la moelle osseuse). La majorité des patients (15 sur 20) ont reçu quatre doses de lutécium (177Lu) oxodotréotide.

Les courbes d'activité dans l'organisme entier, les organes sources (foie, rate, reins et vessie) et les tumeurs ont été dérivées des clichés de scintigraphie planaire pris à au moins cinq points temporaux chez la plupart des patients. Les courbes d'activité ainsi que les « temps de séjour » (c.-à-d., coefficients d'activité intégrés dans le temps) ont été calculés après l'administration de la première dose de 177Lu oxodotréotide chez 9 patients et après la deuxième ou la troisième dose chez 11 patients.

Le logiciel de médecine nucléaire Organ Level Internal Dose Assessment/Exponential Modeling (OLINDA/EXM) [dosimétrie à l'échelle de l'organe/modélisation exponentielle] a servi à calculer les doses absorbées et corrigées en fonction de la masse individuelle des organes sources de chacun des patients.

Pour déterminer la dose absorbée par d'autres organes d'intérêt (tels que les testicules et les ovaires), la valeur calculée par le logiciel OLINDA/EXM se base sur la contribution des tissus environnants absorbant le médicament et du reste de l'organisme.

Les doses absorbées moyennes calculées après l'administration de quatre doses de 7,4 GBq de 177Lu oxodotréotide (dose cumulative maximale de 29,6 GBq) étaient de 19,4 ± 8,9 Gy dans les reins et de 1,0 ± 0,8 Gy dans la moelle osseuse rouge. Les données semblent être comparables à celles qui ont été rapportées dans la littérature. La dose absorbée par les tumeurs est très variable, la moyenne suivant l'administration de quatre doses de 177Lu oxodotréotide étant estimée à 240 ± 321 Gy.

Dans les quatre heures suivant son administration, le lutécium (177Lu) oxodotréotide se répartit dans les reins, les lésions tumorales, le foie, la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'acides aminés réduit la dose de rayonnements médiane dans les reins de 47 % (34-59 %) et augmente de 36 % la clairance sanguine moyenne du lutécium (177Lu) oxodotréotide en phase bêta. La forme non radioactive du lutécium (177Lu) oxodotréotide, le lutécium (175Lu) oxodotréotide, se lie à 43 % aux protéines plasmatiques humaines. Le lutécium (177Lu) oxodotréotide est principalement éliminé par voie rénale avec une excrétion cumulative de 58 % dans les 24 heures et de 65 % dans les 48 heures suivant l'administration de Lutathera. Selon la demi-vie du lutécium (177Lu) et la demi-vie terminale du lutécium (177Lu) oxodotréotide, plus de 99 % du produit seront éliminés dans les 14 jours suivant l'administration de Lutathera.

Une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine est administrée par voie intraveineuse avant, pendant et après l'administration de Lutathera pour réduire la réabsorption de lutécium (177Lu) oxodotréotide par les tubules proximaux et pour diminuer la dose de radiation transmise aux reins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Lutathera dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs carcinoïdes évolutives de l'intestin moyen, bien différenciées, localement avancées, inopérables ou métastatiques et exprimant des récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans le cadre de l'étude NETTER-1, une étude clinique pivot multicentrique ouverte, contrôlée par comparateur actif et randomisée de phase III. L'étude clinique de phase I/II commanditée par un chercheur ERASMUS a fourni des données de soutien sur l'efficacité.

Les principaux critères d'admissibilité à l'étude pivot incluaient : indice Ki67 ≤ 20 %, indice de performance de Karnofsky ≥ 60, présence confirmée de récepteurs de la somatostatine sur toutes les lésions, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, pas de traitement par peptides radiomarqués préalable, et aucune radiothérapie externe préalable à plus de 25 % de la moelle osseuse.

Deux cent vingt-neuf (229) patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Lutathera 7,4 GBq (200 mCi) toutes les 8 semaines jusqu'à 4 administrations (dose cumulative maximale de 29,6 GBq) ou de l'octréotide à action prolongée à forte dose (défini comme 60 mg par injection intramusculaire toutes les 4 semaines). Les patients du groupe Lutathera ont également reçu 30 mg d'octréotide à action prolongée par injection intramusculaire de 4 à 24 heures après chaque dose de Lutathera, et toutes les 4 semaines après l'arrêt du traitement par Lutathera jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la semaine 76 de l'étude.

La randomisation a été stratifiée selon le score d'absorption de tumeur (grade 2, 3 ou 4) déterminé par la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine au 111In‑DTPA0‑octréotide (OctréoScan) et la durée pendant laquelle les patients avaient reçu la dose constante la plus récente d'octréotide avant la randomisation (≤ 6 ou > 6 mois).

Les caractéristiques de la maladie et démographiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 64 ans (28 à 87 ans), et 51 % des patients étaient des hommes. Le foyer de la tumeur primaire était l'iléon dans 74 % des cas, et 96 % des patients avaient une maladie métastatique dans le foie. L'indice de performance de Karnofsky médian était de 90 (60 à 100), 74 % recevaient une dose constante d'octréotide pendant > 6 mois et 12 % recevaient un traitement antérieur à l'évérolimus. Soixante-neuf pour cent des patients avaient une expression de Ki67 dans ≤ 2 % des cellules tumorales, 77 % avaient une CgA > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), 65 % avaient un résultat > 2 fois la LSN au dosage de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique et 65 % avaient une phosphatase alcaline ≤ LSN.

Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression telle que déterminée par un comité de radiologie indépendant s'appuyant sur les Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides], version 1.1 et un paramètre prédéfini. La survie globale, le taux de réponse objective et la durée de la réponse ont été évalués en tant que mesures d'efficacité supplémentaires.

Au moment de l'analyse du critère principal, le nombre de progressions de la maladie confirmées par l'administration centrale ou de décès était de 27 événements dans le groupe Lutathera et de 78 événements dans le groupe octréotide à action prolongée. La durée médiane du suivi était de 10,5 mois. La survie sans progression médiane n'a pas encore été atteinte dans le groupe Lutathera, alors qu'elle était de 8,5 mois pour le groupe octréotide à action prolongée (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 6,0-9,1). Le ratio de risque correspondant était de 0,21 (IC à 95 % : 0,13-0,32, p < 0,0001), indiquant une réduction de 79 % du risque de progression ou de décès chez les patients qui avaient reçu Lutathera, comparativement aux patients qui avaient reçu l'octréotide à action prolongée.

Lors d'une analyse intermédiaire pré-spécifiée de la survie globale, on a noté 17 décès dans le groupe Lutathera et 31 décès dans le groupe octréotide à action prolongée. La signification statistique de cette observation n'a pas été démontrée à ce moment. Au moment de la mise à jour de l'analyse, il y avait 27 décès dans le groupe Lutathera et 43 décès dans le groupe octréotide à action prolongée. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans le groupe Lutathera et elle était de 27,4 mois dans le groupe octréotide à action prolongée (ratio de risque de 0,52 [IC à 95 % : 0,32-0,84]). L'analyse finale de la survie globale sera effectuée après 158 décès ou cinq ans après la répartition au hasard du dernier patient, selon le premier de ces événements à survenir.

Le taux de réponse global était de 13 % pour Lutathera (7-19 %), contre 4 % seulement (0,1-7 %) pour l'octréotide à action prolongée (p < 0,0148).

La durée médiane de la réponse était plus longue dans le groupe ayant reçu Lutathera (5,8 mois [0,03-16,79]) que dans le groupe ayant reçu l'octréotide à action prolongée (1,9 [0,03-2,79]).

L'étude de soutien ERASMUS était une étude clinique de phase I/II commanditée par un chercheur et réalisée au centre médical Erasmus de Rotterdam (Pays-Bas). Cette étude s'est penchée sur l'efficacité de Lutathera administré à 1 214 patients ayant des tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine; la majorité de ces tumeurs étaient des TNE-GEP. L'étude s'inscrivait dans un programme de traitement pour des raisons humanitaires; par conséquent, elle ne comportait aucun protocole ou plan d'analyse statistique et l'évaluation des tumeurs se basait sur divers critères. Une organisation de recherche clinique indépendante a effectué une vérification rétrospective des données sources et des analyses statistiques. Étant donné qu'un grand nombre de patients (la plupart non résidents des Pays-Bas) n'ont pas fait l'objet d'un suivi, l'analyse de l'efficacité a utilisé les données d'un sous-groupe de patients néerlandais (nombre de patients [n] = 811), jugées comme étant les plus complètes et exactes.

Parmi les 559 patients présentant une TNE-GEP dans la population néerlandaise, 360 patients avaient subi une évaluation initiale de la tumeur et fait l'objet d'un suivi à long terme. Ainsi, l'ensemble d'analyse intégral est constitué de ce sous-groupe de 360 patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP. Les 199 patients qui n'avaient pas été soumis à une évaluation initiale de la tumeur ont été intégrés à une analyse de la sensibilité à titre de non répondants. Chez les patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP de l'ensemble d'analyse intégral, l'âge médian était de 60 ans (30-85 ans), 51 % des patients étaient des hommes, 71 % des patients avaient un indice de performance de Karnofsky de départ > 90, et 51 % des patients présentaient une maladie évolutive au départ (et le statut de la tumeur était inconnu chez 31 % des patients). La charge tumorale était modérée à importante chez 80 % de tous les patients de la population néerlandaise.

Le schéma thérapeutique consistait en l'administration de 4 doses de Lutathera 200 mCi (7.4 GBq) à intervalles de 6 à 13 semaines. Une solution d'acides aminés était administrée simultanément afin d'assurer la protection rénale.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective évalué par l'investigateur, correspondant au cumul de la meilleure réponse globale dans 5 sous-types de TNE-GEP; par conséquent, il doit être interprété avec prudence. Sur les 360 patients, 183 patients avaient des TNE de l'intestin moyen, 133 patients avaient des TNE du pancréas, 19 patients avaient des TNE bronchiques, 13 patients avaient des TNE de l'intestin postérieur et 12 patients avaient des TNE de l'intestin antérieur.

L'utilisation de divers critères dans l'évaluation de la réponse des tumeurs constitue une des nombreuses limites de l'étude ERASMUS. Les tumeurs ont été évaluées selon les critères RECIST 1.1 chez 145 patients (40 %) et selon les critères modifiés du Southwest Oncology Group (SWOG) [groupe d'oncologie du Sud-Ouest]), convertis rétrospectivement par algorithme en critères RECIST 1.1 (ci-après « critères SWOG convertis »), chez 215 patients (60 %).

Chez les patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP constituant l'ensemble d'analyse intégral, le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 était de 45,0 % pour l'ensemble des TNE-GEP, de 33,3 % pour les TNE de l'intestin moyen, de 36,8 % pour les TNE bronchiques, de 46,2 % pour les TNE de l'intestin postérieur, de 58,3 % pour les TNE de l'intestin antérieur et de 60,9 % pour les TNE du pancréas.

Les taux de réponse objective calculés pour les sous-groupes de patients évalués au moyen des critères RECIST 1.1 ou des critères SWOG convertis étaient similaires (41 % contre 47 %, respectivement). La durée médiane de la réponse observée chez les 162 répondants était de 22,9 mois. Toutefois, lorsque la durée de la réponse est calculée en fonction des critères utilisés, elle est beaucoup plus longue dans le sous-groupe de patients évalués au moyen des critères RECIST 1.1, comparativement au sous-groupe de patients évalués au moyen des critères SWOG convertis (35 mois contre 18,5 mois, respectivement).

Dans le cadre des analyses de sensibilité effectuées auprès de l'ensemble de patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP chez qui l'innocuité a été évaluée (n = 559), lequel comprenait les patients sans évaluation initiale de la tumeur considérés comme des non répondants, le taux de réponse objective était beaucoup plus faible, à 29 % (21,9-40,9 %) pour l'ensemble des TNE-GEP. Toutefois, les taux de réponse objective observés dans le cadre des analyses de sensibilité sont beaucoup plus pertinents sur le plan clinique que les bienfaits associés aux autres médicaments présentement utilisés dans le traitement des TNE-GEP. De plus, même si les quantités de patients présentant une tumeur de l'intestin antérieur ou de l'intestin postérieur étaient petites, les résultats relatifs à l'efficacité correspondaient à ceux qui ont été observés dans les populations plus vastes comportant les patients atteints de tumeurs de l'intestin moyen ou de tumeurs du pancréas.

L'étude pivot de phase III NETTER-1 est la principale source des données probantes appuyant l'efficacité de Lutathera dans le traitement des TNE de l'intestin moyen. L'étude ERASMUS n'a fourni que des données probantes limitées. Cela dit, compte tenu du mode d'action de Lutathera, on juge que ces données probantes limitées soutiennent l'efficacité de Lutathera chez les patients présentant des TNE-GEP bien différenciées exprimant des récepteurs de somatostatine, y compris les sous-types de TNE moins courants.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lutathera a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Lutathera (lutécium [177Lu] oxodotréotide) est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) exprimant des récepteurs de somatostatine, y compris les tumeurs neuroendocrines de l'intestin antérieur, de l'intestin moyen et de l'intestin postérieur, chez les adultes.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée de manière à ce qu'elle reflète la population de patients étudiée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Lutathera (lutécium [177Lu] oxodotréotide) est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Lutathera a été évaluée dans le cadre des études cliniques NETTER-1 et ERASMUS (décrite sous la section Efficacité clinique). Les analyses de l'innocuité ont porté à la fois sur les données des études individuelles et sur les données groupées. Cependant, les analyses de données groupées sont limitées, car l'étude ERASMUS n'a enregistré que les événements indésirables graves et des données complètes et portant sur le suivi à long terme n'existent que pour la population de patients néerlandais. De plus, il faut tenir compte des différences sur le plan de la durée du suivi (durée médiane de 24 mois dans l'étude NETTER-1 et de jusqu'à 12 ans dans l'étude ERASMUS) dans l'évaluation des réactions de toxicité retardées et à long terme comme la néphrotoxicité et l'apparition de tumeurs secondaires.

Parmi les 111 participants à l'étude NETTER-1 qui ont reçu Lutathera, 79 % des patients ont reçu une dose cumulative > 600 mCi et 76 % des patients ont reçu les quatre doses prévues. Dans le cadre de l'étude ERASMUS, 65,1 % des 811 patients néerlandais chez qui l'innocuité a été évaluée ont reçu une dose cumulative totale de Lutathera ≥ 800 mCi et 81,4 % des patients ont reçu plus de 600 mCi.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %) dans le cadre de l'étude NETTER-1 chez les patients traités par Lutathera par rapport aux témoins étaient les nausées (65 % contre 12 %), les vomissements (53 % contre 10 %), la fatigue (38 % contre 26 %) et la perte d'appétit (21 % contre 11 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus courants survenant plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera incluent la lymphopénie (44 %), l'augmentation de la gamma-glutamyltransférase (20 %), les vomissements (7 %), les nausées et l'élévation de l'aspartate transaminase (5 % chacune) ainsi que l'augmentation de l'alanine transaminase, l'hyperglycémie et l'hypokaliémie (4 % chacune). Les effets indésirables du médicament les plus graves observés lors de l'utilisation de Lutathera étaient la myélosuppression, le syndrome myélodysplasique secondaire, la leucémie, la toxicité rénale, l'hépatotoxicité et la crise neuroendocrine hormonale.

Les effets indésirables graves survenus durant l'étude ERASMUS ont été détectés lors d'un examen post hoc des dossiers médicaux. À l'exception des toxicités observées en laboratoire, les effets indésirables graves n'ont pas été catégorisés en fonction de leur gravité. Parmi les 811 patients néerlandais chez qui l'innocuité a été évaluée, 508 patients (62,6 %) ont présenté un effet indésirable grave. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la pancytopénie (10,5 %), les douleurs abdominales (5,8 %), la diarrhée (6,4 %), l'anémie (5,3 %), le décès (5,1 %), la pyrexie (4,3 %), les vomissements (4,1 %), les nausées (3,6 %) et la thrombocytopénie (3,3 %).

Compte tenu du mode d'action de Lutathera, les effets indésirables d'intérêt particulier sont ceux qui sont reliés à la radiotoxicité. Les effets indésirables d'intérêt particulier observés le plus fréquemment dans le cadre de l'étude NETTER-1 étaient l'anémie (81 %), la thrombocytopénie (53 %) et la neutropénie (26 %). Le syndrome myélodysplasique a été observé chez 2,7 % des patients qui avaient reçu Lutathera. Pareillement, des lésions rénales aiguës ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par Lutathera. Dans le cadre de l'étude ERASMUS, la moitié des patients chez qui l'innocuité a été évaluée ont présenté au moins un effet indésirable grave d'intérêt particulier. Les effets indésirables graves d'intérêt particulier observés chez plus de 1,0 % des patients néerlandais incluent la thrombocytopénie (15,9 %), le syndrome myélodysplasique (2,0 %), la leucopénie (4,9 %), l'anémie (4,1 %), l'hypotension (1,2 %), l'insuffisance cardiaque (1,5 %), l'infarctus du myocarde (1,1 %), l'insuffisance rénale (1,0 %) et l'atteinte rénale (1,2 %). Les autres néoplasmes sanguins qui ont été rapportés (chez 0,1-0,2 % des patients) comprennent la leucémie aiguë, la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myélomonocytaire chronique.

On n'a observé aucun décès lié au traitement pendant l'étude NETTER-1. Dans le cadre de la sous-étude sur la dosimétrie menée auprès des participants à l'étude NETTER-1 (décrite sous la section Pharmacologie clinique ci-dessus), un cas d'insuffisance rénale aiguë ayant mené au décès a été rapporté chez une femme de 64 ans; cependant, on a jugé que ce décès n'était pas relié au traitement. Les quatre cas d'insuffisance rénale qui ont été rapportés chez les participants de l'étude ERASMUS concordent avec la néphropathie post-radique induite par le traitement par peptides radiomarqués. La néphropathie post-radique se développe graduellement durant les mois ou les années suivant le traitement et entraîne la perte progressive de la fonction rénale. Les patients qui présentent au début de l'étude une atteinte rénale, une obstruction des voies urinaires ou des facteurs de risque tels que le diabète ou l'hypertension pourraient être exposés à un risque accru de toxicité rénale.

La sous-étude sur la dosimétrie menée auprès des participants à l'étude NETTER-1, chez qui la durée médiane du suivi était de 12,5 mois (0-33 mois), a également évalué la radiotoxicité associée au traitement. Les effets toxiques hématologiques étaient de nature légère chez la majorité des patients. Deux patients ont présenté durant le traitement des effets toxiques hématologiques transitoires de grade 3 touchant les leucocytes. On a ensuite observé un rétablissement partiel de la numération leucocytaire pendant la période de suivi. Quatre patients ont présenté une lymphopénie de grade 4, laquelle pouvait être confuse avec une lymphotoxicité de grade 2 ou 3 observée au départ ou avec des métastases osseuses. Cinq cas de toxicité rénale légère (grade 1) ont été observés durant le traitement et quatre cas ont été rapportés durant la période de suivi. On a observé une corrélation statistiquement significative, mais limitée par le nombre de patients et la durée du suivi, entre la dose absorbée par la moelle osseuse rouge et les effets toxiques aigus sur les plaquettes ainsi que des effets toxiques retardés sur les lymphocytes. Chez les patients ne présentant aucun effet toxique sur les plaquettes, l'hémoglobine et les lymphocytes, la dose moyenne absorbée par la moelle osseuse était inférieure à celle des patients qui présentaient des effets toxiques de grade > 1 sur les plaquettes, l'hémoglobine ou les lymphocytes (0,6 Gy, 0,7 Gy, 0,8 Gy contre 1,2 Gy, 1,1 Gy, 1,3 Gy, respectivement).

De manière générale, Lutathera a bien été toléré durant les études cliniques. On considère que le profil d'innocuité de Lutathera est acceptable dans le contexte du traitement des TNE-GEP évolutives non résécables ou métastatiques. Les réactions de toxicité reliées à Lutathera peuvent être prises en charge au moyen d'une surveillance étroite des fonctions hématologique, rénale et hépatique et d'une modification de la dose, le cas échéant. La monographie de produit de Lutathera décrit adéquatement les risques liés à l'innocuité du médicament et fournit les directives appropriées concernant la réduction de la dose et la suspension ou l'interruption du traitement. L'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit met en relief les risques associés à la toxicité rénale aiguë ou chronique, au syndrome myélodysplasique et à la leucémie aiguë.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le lutécium (177Lu) oxodotréotide, l'ingrédient médicinal de Lutathera, est un peptide analogue de la somatostatine marqué au 177Lu et conjugué au groupe de chélation de métaux acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique (DOTA).

Des études pharmacologiques non cliniques exhaustives réalisées in vitro et in vivo ont démontré que le lutécium [177Lu] oxodotréotide se lie avec une très forte affinité aux récepteurs de somatostatine de sous-type 2, qui sont habituellement surexprimés par la majorité des tumeurs neuroendocrines.

Les données pharmacologiques sur l'innocuité et les résultats des études toxicologiques montrent que le composant a un profil d'innocuité favorable. La marge de sécurité (calculée à partir de la dose sans effet observé [DSEO] ou de la dose sans effet nocif observé [DSENO] par rapport à la dose prévue chez l'humain) était de 40 d'après les données de la DSEO chez le rat et de 400 d'après les données de la DSENO chez le chien tirées d'études toxicologiques répétées. On a noté des signes d'apoptose acineuse pancréatique minime ou modérée chez les rats mâles et femelles ayant reçu de 170 à 700 fois la dose destinée aux humains.

À l'exception de la stimulation des paramètres respiratoires observée à doses élevées, on n'a noté aucun effet neurocomportemental ni aucun effet sur les temps de conduction cardiaque, sur le système nerveux central et sur la fonction respiratoire lors d'études pharmacologiques précises sur l'innocuité. Ces études de génotoxicité ont montré que la composante n'induit pas de mutation lors des épreuves sur les cellules de lymphome de souris et les bactéries. Conformément aux lignes directrices applicables et étant donné que le lutécium [177Lu] oxodotréotide est destiné à un usage à court terme pour le traitement d'une maladie mettant la vie en danger, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène et la toxicologie de la reproduction.

Les études sur le métabolisme in vitro et sur la liaison aux protéines plasmatiques du lutécium (175Lu) oxodotréotide, non radioactif, ont montré une absence d'effets inhibiteurs ou inducteurs significatifs sur le cytochrome P450 (CYP450) humain, aucune interaction potentielle spécifique de la glycoprotéine P, l'absence d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs humains. Ces études ont aussi montré que ce lutécium (175Lu) oxodotréotide n'est pas un composé se liant aux protéines. Ces résultats indiquent que le composé présente un faible risque d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes.

Le peptide a démontré sa stabilité dans le cadre d'épreuves in vitro (réalisés dans le sérum humain ou dans le plasma murin) ainsi que suivant son injection intraveineuse dans des rats en bonne santé. On n'a observé aucune libération de 177Lu par le groupe DOTA.

La monographie de produit de Lutathera présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lutathera, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Lutathera afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation du produit pharmaceutique

Lutathera est un agent radiopharmaceutique prêt à l'emploi. Le médicament est présenté sous forme de solution stérile, sans agent de conservation, translucide, incolore à légèrement jaunâtre, pour .perfusion intraveineuse. La solution est fournie dans un flacon de 30 mL à dose unique en verre incolore de type I, contenant 7,4 GBq (200 mCi) ± 10 % de lutécium (177Lu) oxodotréotide au moment de l'injection. Le volume de solution dans le flacon est ajusté de 20,5 mL à 25 mL pour fournir un total de 7,4 GBq (200 mCi) de radioactivité.

L'ingrédient médicinal de Lutathera est le lutécium [177Lu] oxodotréotide, un peptide analogue de la somatostatine, l'octréotate, marqué au 177Lu et conjugué à un groupe de chélation de métaux, l'acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique (DOTA). Le lutécium (177Lu) oxodotréotide est également appelé 177Lu-DOTA0-Tyr3-octréotate ou 177Lu-DOTATATE.

Le lutécium (177Lu) est un radionucléide qui se désintègre en hafnium stable (177Hf) avec une demi-vie de 6,647 jours, en émettant un rayonnement bêta ayant une énergie maximale de 0,498 MeV et des radiations photoniques gamma de 0,208 MeV (11,0 %) et 0,133 MeV (6,4 %).

Le promoteur a soumis le produit à des études de caractérisation approfondies. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication du médicament, le lutécium [177Lu] oxodotréotide, produit deux tailles de lots (74 GBq ± 20 % [2 Ci ± 20 %] ou 148 GBq ± 20 % [4 Ci± 20 %]), fait appel à deux fournisseurs de chlorure de lutécium (177LuCl3), utilise deux modules de synthèse et a lieu dans deux usines distinctes. Le procédé de fabrication du médicament emploie un précurseur de l'oxodotréotide (DOTA0-Tyr3-octréotate), un précurseur radioactif (177LuCl3) et un tampon de réaction lyophilisé.

La synthèse du produit médicamenteux a lieu dans un module de synthèse autonome en vase clos, lequel est automatisé et contrôlé à distance au moyen d'un logiciel répondant aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) qui assure la surveillance et l'enregistrement des paramètres de fabrication. Chaque cycle de production dans le module de synthèse utilise une cassette à usage unique contenant un conduit pour liquide (tubulure), une fiole de réacteur et des fioles scellées de réactif. Le module de synthèse est gardé à l'abri des interventions manuelles durant le cycle de production. Une fois la synthèse terminée, la solution de 177Lu oxodotréotide est soumise à un préfiltrage dans une fiole stérile de 30 mL (substance médicamenteuse principale) à l'intérieur d'un isolateur pour distribution (grade A). La substance médicamenteuse n'est pas isolée et la validation est effectuée en cours de fabrication. L'évaluation des contrôles de procédé a démontré la stabilité entre les lots de substance médicamenteuse, peu importe la taille du lot, le module de synthèse utilisé ou l'usine de production.

La synthèse de la substance médicamenteuse (177Lu oxodotréotide) et sa préparation en produit pharmaceutique (solution de 177Lu oxodotréotide pour perfusion à 370 MBq/mL) s'inscrivent dans un procédé automatisé continu qui ne permet pas d'isoler et d'analyser la substance pharmaceutique en raison de sa désintégration radioactive. Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique commence à l'intérieur d'un isolateur pour distribution où, après la première filtration de stérilisation, on recueille la substance médicamenteuse dans une fiole intermédiaire. La substance médicamenteuse principale est ensuite transférée dans une bouteille de 200 ou 500 mL, selon la taille du lot en préparation. On vérifie alors la radioactivité totale. On ajuste le volume de solution tampon à ajouter de manière à obtenir la concentration de substance radioactive requise (370 MBq/mL de177Lu oxodotréotide) à la fin du procédé de fabrication (c.-à-d., au moment du calibrage). La dernière filtration de stérilisation coïncide avec la distribution de la solution dans les fioles de 30 mL (à raison de 20,5 à 25 mL par fiole, selon le moment du calibrage). On procède à un test d'intégrité sur le filtre utilisé lors de la stérilisation finale avant la mise en circulation du lot.

Une analyse comparative des résultats obtenus à la validation du procédé de fabrication des lots issus de chacune des usines a démontré la comparabilité et la reproductibilité de la qualité entre les usines. L'usine de production, le module de synthèse, la taille du lot et le fournisseur de chlorure de lutécium n'ont aucun effet différentiel sur la qualité du produit.

Le procédé d'aseptisation a été validé par trois simulations sur milieu de croissance consécutives (étude de répartition de milieu), dans lesquelles la durée de répartition maximale était de 93 minutes et le volume du milieu de croissance réparti variait entre 200 et 400 mL. Les études de répartition de milieu ont été menées dans les deux usines et ont tenu compte des pires éventualités (p. ex., changement de l'aiguille de remplissage, introduction des fioles dans l'isolateur pour distribution). Dans tous les cas, les fioles du milieu de croissance n'ont montré aucun signe de contamination microbienne.

La solution principale de la forme non radioactive 175Lu oxodotréotide est soumise au test de détermination de la biocontamination tous les six mois afin de détecter toute déviation microbiologique dans le procédé. La méthode employée pour le test de détermination de la biocontamination a été validée de façon appropriée. Le test de détermination de la biocontamination a confirmé l'absence de tout contaminant microbiologique dans les matériaux bruts et tout au long du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse.

De plus, dans le cadre de la validation du procédé de fabrication du produit pharmaceutique, on a effectué une validation complète du filtre de stérilisation au moyen des tests suivants : évaluation de la viabilité bactérienne, provocation bactérienne, évaluation de la compatibilité, évaluation de l'adsorption, évaluation de l'intégrité humide du produit et détection des substances extractibles. Les filtres ont répondu à tous les critères d'acceptabilité; la filtration aseptique du liquide au moyen du filtre stérile produit un effluent stérile.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité fournies confirment la compatibilité de lutécium (177Lu) oxodotréotide avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité qui ont été fournies, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées s'appuient sur des données adéquates et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 72 heures proposée pour Lutathera est jugée acceptable lorsque le médicament est conservé à une température située entre 2 et 27 °C. La durée de conservation pendant l'utilisation de Lutathera en solution saline est de 4 heures à la température ambiante.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été démontrée par des études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation sur place des installations servant à la fabrication et à la réalisation des tests sur Lutathera n'a été effectuée, car elle n'est pas requise dans le cas des produits radiopharmaceutiques.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Aucun produit d'origine animale ou humaine n'est utilisé pendant la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique.