Sommaire des motifs de décision portant sur Demylocan

 

Pharmacologie clinique

La décitabine, l'ingrédient médicinal de Demylocan, serait en mesure d'inhiber la prolifération des cellules néoplasiques, en inhibant la méthylation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). Ce mécanisme d'action a été observé in vitro et in vivo, et l'on croit qu'il pourrait se produire à la suite de l'activation de la décitabine par phosphorylation et de son incorporation à l'ADN. Une réduction de la méthylation de l'ADN dans les cellules néoplasiques peut rétablir la fonction normale des gènes essentiels à la régulation de la différenciation et de la croissance cellulaires. La décitabine incorporée à l'ADN peut aussi former des adduits covalents avec la méthyltransférase de l'ADN (qui assure la méthylation de l'ADN), ce qui en inhibe l'activité.

Les données ont été fournies pour appuyer les deux schémas posologiques proposés pour Demylocan. Dans le cadre du schéma posologique appliqué aux patients hospitalisés, ceux-ci ont reçu une dose de 15 mg/m² de Demylocan par voie intraveineuse sur une période de trois heures, toutes les huit heures, pendant trois jours. Ce cycle a été répété toutes les six semaines. Pour le schéma posologique appliqué aux patients ambulatoires, ceux-ci ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/m² de Demylocan par voie intraveineuse, sur une période d'une heure, pendant cinq jours. Ce cycle a été répété toutes les quatre semaines.

Les aspects pharmacocinétiques majeurs de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de la décitabine ont été caractérisés pour les deux schémas posologiques utilisés lors des études pivots. Une diminution biexponentielle a été observée suite à une perfusion intraveineuse. La demi-vie de la décitabine est courte (environ 35 minutes), ce qui fait en sorte que le produit ne devrait pas s'accumuler dans l'organisme avec des doses successives de 15 mg/m² toutes les huit heures, ou de 20 mg/m² une fois par jour. L'exposition totale par dose (mesurée par le calcul de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps [ASC_∞]) ainsi que l'ASC hebdomadaire cumulative, étaient plus élevées à la suite du schéma posologique chez les patients hospitalisés (15 mg/m²) qu'elles ne l'étaient pour le schéma posologique appliqué aux patients ambulatoires (20 mg/m²).

La décitabine est une prodrogue qui est activée par la phosphorylation de la désoxycytidine kinase et désactivée par l'action de la cytidine déaminase. Des interactions médicamenteuses sont possibles avec des agents qui doivent être activés ou désactivés par ces mêmes enzymes. Des tests in vitro ont ainsi été effectués dans le but d'évaluer la capacité de la décitabine d'induire ou d'inhiber une vaste gamme d'enzymes du cytochrome P450 (CYP). Un fort potentiel d'induction positive de la décitabine a été observé pour le CYP2E1 à partir de la culture primaire d'hépatocytes d'un donneur in vitro. Puisque les produits anesthésiants généraux sont des substrats du CYP2E1, il est possible que leur potentiel anesthésiant soit diminué s'ils sont utilisés chez des patients traités par la décitabine qui ont besoin d'une anesthésie générale. Des énoncés de mesures de précaution ont été ajoutés à la monographie de produit au sujet de l'utilisation concomitante de Demylocan avec cette classe de médicaments.

Aucune étude n'a été menée auprès de patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, et il n'y a aucune information disponible concernant les modifications posologiques pour ces populations de patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique devraient faire l'objet d'une étroite surveillance afin de déceler tout effet toxique, y compris la détérioration de

la fonction hépatique, étant donné que la décitabine est métabolisée par les enzymes que l'on retrouve dans le foie et qu'elle est excrétée principalement par les reins.

De manière générale, les données pharmacocinétiques confirment l'utilisation de Demylocan pour l'indication approuvée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Demylocan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Efficacité clinique

L'analyse des données cliniques de Demylocan s'est fortement appuyée sur les examens du produit pharmaceutique générique du promoteur effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Comme ce produit faisait l'objet d'une présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), les données probantes sur son efficacité clinique ont été obtenues principalement à partir des données scientifiques publiées et d'autres références publiques disponibles.

Les données soumises ont été obtenues à partir de nombreuses études cliniques menées sur une période de 20 ans. Avec le temps, l'évolution des techniques et de l'état des connaissances sur les syndromes myélodysplasiques (SMD) a créé une disparité parmi les données publiées en ce qui concerne les critères de réponse et le diagnostic ainsi que le schéma posologique. Cependant, toutes les études fondamentales consultées aux fins de cette présentation ont utilisé des normes reconnues internationalement, telles que celles proposées par le système de classification franco-américano-britannique (FAB), celles de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les SMD, l'IPSS ainsi que les critères de réponse du IWG Les critères de réponse de l'IWG sont utilisés pour évaluer la réponse des patients, et ils ont été utilisés dans toutes les études, à l'exception des études de phase II précoces.

Deux études ont été considérées comme études pivots : l'étude D-0007 et l'essai Alternative Dosing for Outpatient Treatment (ADOPT).

L'étude D-0007, une étude ouverte contrôlée et randomisée de phase III, avait pour but de comparer l'efficacité d'un traitement comportant seulement des soins de soutien standard (nombre de patients [n] = 81), à celle d'un traitement conjoint comportant des soins de soutien standard accompagnés de Demylocan administré par voie intraveineuse (n = 89). Tous les patients de cette étude étaient des adultes atteints de SMD, de toutes classifications FAB, présentant un score IPSS égal ou supérieur au niveau intermédiaire-1. Au début de l'étude, les patients ont été regroupés afin que les caractéristiques démographiques soient réparties de manière équilibrée dans les différents groupes. Pour les patients recevant Demylocan, des doses de 15 mg/m² ont été administrées sur une période de trois heures, toutes les huit heures, pendant trois jours consécutifs. Ce traitement a été défini comme le schéma posologique des patients hospitalisés, et a été répété toutes les six semaines. Le nombre de cycles de traitement administré à chaque patient variait de zéro à neuf, avec une médiane de trois cycles.

Les paramètres primaires de l'étude étaient le taux de réponse global (qui comprend les réponses complètes et partielles), et le temps avant l'apparition de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou le décès. Pour chacun des paramètres primaires, une valeur p (p) maximale de 0,024 a été établie comme critère de signification statistique, au moyen d'un test bilatéral.

Parmi les patients ayant reçu la décitabine conjointement avec les soins de soutien standard, le taux de réponse global était de 17 %, ce qui comprend les 9 % des patients ayant présenté une réponse complète, alors qu'aucune réponse n'a été observée dans le groupe de sujets ayant reçu les soins de soutien standard seulement (p <0,001). Le taux de réponse global a été de 21 % chez les patients traités par la décitabine et dont la réponse a été considérée comme évaluable. Les patients atteints d'une LAM au départ, ceux à qui le médicament à l'étude n'a pas été administré ou qui n'ont pas complété le cycle 2 ont été exclus de la population des patients évaluables. La médiane du temps avant l'apparition de la LAM ou le décès était de 12,1 mois chez les patients recevant le traitement associant Demylocan et les soins de soutien standard, comparativement à 7,8 mois chez les patients recevant les soins de soutien standard seulement (p = 0,16). Fait à noter, neuf patients traités par Demylocan ont reçu un diagnostic de LAM confirmé au départ, et cinq de ces patients ont présenté une réponse partielle ou complète. Aucune réponse n'a été observée chez les trois patients présentant le même diagnostic de départ et recevant les soins de soutien standard seulement.

Une amélioration des paramètres hématologiques a été observée chez 13 % des patients traités par Demylocan, comparativement à 7 % des patients recevant les soins de soutien standard seulement. Des 15 patients ayant présenté une réponse au traitement par la décitabine (réponse complète ou partielle), 10 avaient des besoins transfusionnels au départ, et étaient indépendants des transfusions en globules rouges et en plaquettes en l'absence de traitement aux facteurs de croissance au moment de la réponse. La réduction des besoins transfusionnels est cliniquement avantageuse en raison des risques associés et des effets négatifs sur la qualité de vie. Des réponses ont été observées chez les patients de chacun des sous-types de la classification FAB, y compris chez l'un des six patients atteints de leucémie aiguë myéloïde.

L'essai ADOPT a fourni des données probantes sur l'efficacité d'un schéma posologique de décitabine auprès de patients ambulatoires. Cet essai a été conçu comme une étude ouverte, à un seul groupe, réalisée chez tous les sous-types de la classification FAB de SMD, avec un score IPSS égal ou supérieur à intermédiaire-1 (INT-1). Le schéma posologique administré aux patients ambulatoires comprenait des cycles d'une durée de quatre semaines, au cours desquels les patients recevaient 20 mg/m² de Demylocan sur une période d'une heure, les jours un à cinq de la première semaine du cycle. Les traitements ont été administrés pour une période d'un à 17 cycles, avec une valeur médiane de cinq cycles.

Le paramètre primaire utilisé pour évaluer l'efficacité était le taux de réponse global, établi à 32 % selon le plus récent critère de l'IWG (2006). Une réponse complète a été observée chez 15 patients. Les taux de réponse étaient similaires pour tous les sous-types de la classification FAB et des catégories de risque de l'IPSS, et correspondaient à ceux observés dans le cadre de l'étude D-0007. Les réponses cytogénétiques et la réduction de la dépendance transfusionnelle ont aussi été considérées comme des indices de l'efficacité.

Il a été difficile d'évaluer le temps avant l'évolution vers la LAM ou le décès, en raison de l'hétérogénéité des SMD et de l'âge avancé de la plupart des patients. Cependant, les résultats des études fondamentales utilisant un schéma posologique chez des patients hospitalisés ont confirmé les résultats de l'étude D-0007, et les résultats des études fondamentales utilisant un schéma posologique ambulatoire ont confirmé les résultats de l'essai ADOPT. De plus, en raison du nombre restreint de patients, les données provenant des analyses des sous-groupes ont dû être interprétées avec prudence. Dans l'ensemble, les résultats des examens des données cliniques confirment l'efficacité de Demylocan pour l'indication approuvée, lorsqu'il est administré conformément à l'un des schémas posologiques recommandés.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Demylocan a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été approuvée subséquemment par Santé Canada :

Demylocan a été autorisé pour le traitement de patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD), traités antérieurement ou non, de novo ou secondaires, de n'importe quel sous-type de la maladie selon la classification franco-américano-britannique (anémie réfractaire, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec excès de blastes, anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation et leucémie myélomonocytaire chronique) et des groupes de risque intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé définis par le International Prognostic Scoring System (IPSS) [l'index pronostique international].

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Demylocan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'examen de l'innocuité clinique de Demylocan a été mené à partir d'une base de données sur l'innocuité qui comprend des données des patients atteints de SMD de l'ensemble des neuf études fondamentales. Les deux études pivots sont décrites dans la section Efficacité clinique. Tous les patients, dont les données sont regroupées dans la base de données, ont reçu au moins une dose de décitabine, selon qu'ils aient été traités au moyen du schéma posologique pour patients hospitalisés ou de celui pour patients ambulatoires. Les événements indésirables graves ou non graves les plus fréquemment rapportés étaient de nature hématologique, et indiquaient généralement une myélosuppression. Les événements indésirables non hématologiques les plus fréquemment observés étaient des événements gastro-intestinaux, dont le degré de gravité se situait généralement en dessous du grade 3.

 

Des données sur les événements indésirables et les effets toxiques étaient aussi disponibles à partir d'études cliniques menées auprès d'autres populations de patients présentant des problèmes hématologiques. Même si elles ont été prises en considération, ces données ne pouvaient pas être intégrées entièrement puisque les schémas posologiques de la décitabine administrés aux patients différaient des schémas posologiques de Demylocan recommandés conformément à l'indication actuelle. De plus, aucune donnée sur l'innocuité clinique chez les femmes enceintes, celles qui allaitent ou les enfants et les adolescents n'est disponible.

Des événements indésirables ont été rapportés pour tous les patients de l'étude D-0007. Des cas de neutropénie, de thrombocytopénie, d'anémie, de fatigue, de pyrexie, de nausées, de toux, de pétéchies, de constipation, de diarrhée et d'hyperglycémie ont été rapportés chez plus de 30 % des patients. De plus, au moins un événement indésirable grave a été rapporté chez 69 % des patients ayant reçu la décitabine et 56 % des patients ayant reçu les soins de soutien standard seulement. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la décitabine étaient la neutropénie (87 %), la thrombocytopénie (85 %), la neutropénie fébrile (23 %) et la leucopénie (22 %). Les infections associées aux événements indésirables graves ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par la décitabine (34 %) que chez les patients ayant reçu les soins de soutien standard seulement. La myélosuppression était la cause la plus fréquente de réduction de la dose, de report de l'administration ou d'arrêt du traitement. Six événements mortels, liés à la myélosuppression et à la maladie sous-jacente, ont été considérés comme étant à tout le moins possiblement liés au traitement.

Dans le cadre de l'essai ADOPT, des événements indésirables tels que la fatigue, les nausées, la neutropénie, la pyrexie et l'anémie ont chacun été rapportés chez plus de 30 % des patients. Les événements indésirables graves (grade 3 ou 4) les plus fréquents étaient la neutropénie (37 %), la thrombocytopénie (24 %) et l'anémie (22 %). Les infections les plus souvent associées à des événements indésirables graves étaient la pneumonie, la septicémie et le choc septique, et elles ont été contractées par des patients présentant des facteurs de risque supplémentaires. Les toxicités hématologiques et les infections ont été les causes les plus fréquentes de report d'administration et d'arrêt du traitement. Au total, huit événements mortels qui se sont produits en raison d'une infection et/ou d'une hémorragie ont été considérés comme étant à tout le moins potentiellement liés au traitement à l'étude. Sept événements mortels sont survenus en présence d'une myélosuppression.

Les effets toxiques hématologiques associés à la myélosuppression ont été les événements indésirables graves et non graves les plus fréquemment rapportés parmi toutes les études examinées. Ils sont aussi caractéristiques des SMD, ce qui a compliqué l'évaluation de l'innocuité de Demylocan en tant que traitement des SMD. Une augmentation de la fréquence et de la gravité de ces événements a été observée chez les patients traités par Demylocan, comparativement aux patients n'ayant pas reçu Demylocan. L'incidence des effets toxiques hématologiques n'a pas diminué au cours de cycles successifs chez les patients qui n'avaient pas répondu au traitement. D'importantes stratégies d'atténuation des risques ont été mises en place, telles que la surveillance de la présence de cytopénies chez les patients ou de complications découlant de la myélosuppression, ainsi que l'évaluation des besoins de traitements à l'aide de facteurs de croissance ou d'agents antimicrobiens.

La neutropénie, la thrombocytopénie, les effets potentiels nocifs pour le fœtus et les risques potentiels d'infertilité sont présentés dans l'encadré « Mise en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Demylocan. Les risques d'effets nuisibles pour le fœtus et l'infertilité ont été identifiés lors de l'examen de données non cliniques

Dans l'ensemble, les données d'études pivots et d'autres types d'études confirment le profil d'innocuité de Demylocan.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Demylocan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.