Sommaire des motifs de décision portant sur Lorbrena

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Lorbrena est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Lorbrena

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Lorbrena, un produit dont l’ingrédient médicinal est lorlatinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-03-13

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02485966 - 25 mg lorlatinib, comprimé, administration orale

DIN 02485974 - 100 mg lorlatinib, comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

RPEAR-C Nº 264569

2022-05-25

Déposée 2022-09-28

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C pour la période allant du 2021-09-21 au 2022-03-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

SPDN-C Nº 255326

2021-07-30

Délivrance d’un AC 2022-05-20

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour retirer les conditions de l’AC (PDN Nº 215733) relatives à l’utilisation de Lorbrena en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d’un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d’ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement par le céritinib ou l’alectinib. L’autorisation de commercialisation pour les indications de deuxième intention et d’étape ultérieure du traitement repose sur le taux de réponse tumorale objective, principal critère d’évaluation de l’efficacité, et sur la durée de la réponse; aucun bienfait sur la survie globale n’a été démontré. Le promoteur fournit les données sur l'innocuité et l’efficacité de l’étude pivot de phase III B7461006. Les données ont été examinées et jugées acceptables. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l’AC émis 2019-02-22.

RPPV-C Nº 259197

2021-12-01

Déposée 2022-04-07

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2021-03-21 au 2021-09-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

SPDN Nº 248101

2021-01-07

Délivrance d’un AC 2021-12-01

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les données des études B7461010 and B7461026, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

RPPV-C Nº 253364

2021-06-02

Déposée 2021-10-29

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2020-09-21 au 2021-03-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

SPDN Nº 247174

2020-12-10

Délivrance d’un AC 2021-06-07

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : Lorbrena est indiqué en monothérapie pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif, localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

RPPV-C Nº 247469

2020-12-11

Déposée 2021-05-11

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2020-03-21 au 2020-09-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

RPPV-C Nº 240025

2020-05-27

Déposée 2020-10-15

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2019-09-21 au 2020-03-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

RPPV-C Nº 234654

2019-12-20

Déposée 2020-04-30

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2019-03-21 au 2019-09-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

PM Nº 235243

2020-01-17

Délivrance d’une LNO 2020-04-08

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP avec les données de l’essai clinique B7461001. À cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Interactions médicamenteuses. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 232764

2019-10-21

Délivrance d’une LNO 2020-01-21

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Surdosage et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

RPPV-C Nº 229490

2019-07-08

Déposée 2020-01-09

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2018-09-21 au 2019-03-20. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02485966, 02485974)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-04-22

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 215733

2018-04-26

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2019-02-22

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Lorbrena

SMD émis le : 2019-07-18

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Lorbrena.

Lorlatinib

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02485966 - 25 mg, comprimé, administration orale,
  • DIN 02485974 - 100 mg, comprimé, administration orale

Pfizer Canada ULC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 215733

 

Le 22 février 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada ULC un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Lorbrena. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Lorbrena, en monothérapie, est considéré comme étant favorable pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d'un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d'ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement par le céritinib ou l'alectinib.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Lorbrena, un médicament antinéoplasique, est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Il a été autorisé en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d'un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d'ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement par le céritinib ou l'alectinib.

L'autorisation de commercialisation avec conditions repose sur le taux de réponse tumorale objective, principal critère d'évaluation de l'efficacité, et sur la durée de la réponse; aucun bienfait sur la survie globale n'a été démontré.

Lorbrena doit uniquement être administré après confirmation de la présence d'un réarrangement d'ALK au moyen d'une épreuve validée. Le dépistage du CPNPC ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée.

Aucune donnée n'a été fournie à Santé Canada en ce qui concerne l'utilisation de Lorbrena chez les patients âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication n'a été autorisée pour cette population.

Des 275 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif traités par Lorbrena lors d'essais cliniques, 53 (19,3 %) avaient au moins 65 ans. Les données limitées sur l'innocuité et l'efficacité de Lorbrena chez les personnes âgées ne semblent pas indiquer la nécessité d'ajustements posologiques pour cette population.

Lorbrena est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. L'emploi concomitant d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A) et de Lorbrena est contre-indiqué.

Lorbrena a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Lorbrena est présenté en comprimés (dosés à 25 mg et à 100 mg de lorlatinib). En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé pelliculé contient : phosphate dicalcique anhydre, tétraoxyde de trifer/oxyde de fer noir, hydroxypropylméthylcellulose/hypromellose, oxyde de fer rouge, lactose monohydraté, macrogol/polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, glycolate de sodium amylacé, dioxyde de titane, triacétine.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Lorbrena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Lorbrena a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Lorbrena, en monothérapie, a un profil avantages-risques favorable pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d'un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d'ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement par le céritinib ou l'alectinib. Lorbrena a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.

Le cancer du poumon est le cancer le plus couramment diagnostiqué au Canada et il représente environ 14 % de tous les nouveaux cas de cancer. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) compte pour 80 à 90 % de tous les cas de cancer du poumon. Du point de vue histologique, l'adénocarcinome représente 50 % de tous les cas de CPNPC. Environ 15 % des adénocarcinomes pulmonaires sont caractérisés par des mutations de facteurs oncogènes dans le domaine kinase du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF). Un petit sous-ensemble d'adénocarcinomes pulmonaires (environ 5 %) peut faire l'objet de réarrangements au niveau du gène ALK, ce qui résulte le plus souvent en un gène de fusion, soit le type 4 de protéine associée au microtubule de l'échinoderme (EML4)-ALK. Les réarrangements du gène ALK sont en majorité mutuellement exclusifs avec les mutations du R-EGF et du KRAS. Les tumeurs qui présentent un réarrangement d'ALK se trouvent habituellement chez les patients plus jeunes qui n'ont jamais fumé ou qui ont peu fumé. Ces tumeurs sont très sensibles aux traitements par inhibiteurs sélectifs de l'ALK. De même, pour les patients atteints de CPNPC ALK-positif, les options de traitement de première intention comprennent les inhibiteurs de tyrosine kinase tels que le crizotinib (Xalkori), un inhibiteur d'ALK de première génération, et l'alectinib (Alecensaro) ainsi que le cérinitib (Zykadia), des inhibiteurs d'ALK de deuxième génération. Ces traitements peuvent donner de bons taux de réponse. Cependant, les tumeurs finissent par devenir résistantes au traitement; la maladie progresse alors et atteint habituellement le système nerveux central (SNC). Les traitements de deuxième intention peuvent comprendre les inhibiteurs d'ALK susmentionnés, ainsi que le brigatinib (Alunbrig), récemment approuvé, un autre inhibiteur d'ALK de deuxième génération.

Le lorlatinib, l'ingrédient médicinal de Lorbrena, est une petite molécule compétitive de l'adénosine triposphate (ATP) qui pénètre dans le cerveau et qui inhibe de manière sélective les tyrosines kinases ALK et c-ROS oncogène-1 (ROS1). Il a été mis au point pour agir sur les mécanismes de résistance consécutifs à un traitement préalable par un inhibiteur d'ALK.

L'efficacité et l'innocuité du lorlatinib ont été évaluées au cours de l'étude pivot B7461001 de phase I/II, menée en continu auprès de 334 patients atteints de CPNPC métastatique ALK-positif ou ROS1-positif. La portion de phase II de l'étude portait sur l'efficacité de Lorbrena chez 276 patients répartis dans six cohortes d'expansion en fonction de l'état de mutation des tumeurs (CPNPC ALK- ou ROS1-positif) et de l'historique de traitement. Les patients ont reçu la même dose que celle de la portion de phase I de l'étude, soit 100 mg par voie orale, administrée une fois par jour.

Le principal paramètre d'efficacité lors de la phase II de l'étude était le taux de réponse objective, ce qui incluait le taux de réponse intracrânienne objective, selon une évaluation centrale indépendante et d'après les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [Les critères d'évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides] modifiés de la version 1.1. Les paramètres secondaires étaient la durée de la réponse, la durée de la réponse intracrânienne, le temps écoulé avant la réponse tumorale et la survie sans progression.

Au total, 197 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif de stade avancé, qui avaient déjà été traités par au moins un inhibiteur d'ALK (cohortes d'expansion EXP-2 à EXP-5) ont été considérés comme étant cliniquement représentatifs de la population de patients cibles. Le taux de réponse objective a été évalué à 47,2 % selon une évaluation centrale indépendante (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 40,1 à 54,4). Le temps médian de la réponse tumorale était de 1,4 mois (étendue : 1,1 à 11,0 mois) parmi les 93 patients qui ont présenté un taux de réponse objective confirmé. Même si la durée de réponse médiane n'a pas été atteinte au moment de la cueillette des données, la limite inférieure de 95 % de l'IC pour la durée de la réponse était de 11,1 mois (IC à 95 % : 11,1, non atteinte).

Au cours de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 % des patients) étaient l'œdème, la neuropathie périphérique, les troubles cognitifs, la fatigue, le gain pondéral, l'arthralgie, les troubles de l'humeur et la diarrhée. Les anomalies des résultats d'analyse observées le plus souvent (au moins 20 % des patients) étaient les suivantes : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, anémie; hausse de la créatinine; hyperglycémie, hypoalbuminémie; hausse de l'aspartate aminotransférase (ASAT); lymphopénie; hausse de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase (ALAT), de la lipase et de l'amylase; hypomagnésémie, baisse de la numération plaquettaire, hypophosphatémie, hyponatrémie et hyperkaliémie. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 6,1 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient les altérations de l'état mental chez 1,4 % des patients et les troubles cognitifs chez 1,0 % des patients.

Les risques d'hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie, de pneumonite et d'hépatotoxicité sont présentés dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Lorbrena. Fait à noter, en raison du risque d'hépatotoxicité grave que représente la prise concomitante d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A), la prise de Lorbrena est contre-indiquée pour les patients qui prennent des inducteurs de la CYP3A. Toutes les études cliniques ou in vitro pertinentes traitant d'interactions médicamenteuses sont décrites dans la section portant sur les interactions médicament-médicament de la monographie de produit de Lorbrena. De plus, la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Lorbrena contient des recommandations pour la surveillance des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine, de lipase, d'amylase, de cholestérol et de triglycérides sériques, avant l'amorce d'un traitement par Lorbrena, puis régulièrement durant celui-ci. La surveillance par électrocardiogramme est aussi recommandée étant donné qu'un allongement de l'intervalle PR et que l'apparition d'un bloc auriculoventriculaire ont été observés chez des patients traités par Lorbrena.

Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Lorbrena. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Lorbrena qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Lorbrena a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement par Lorbrena constatés dans l'étude pivot sont prometteurs et l'emportent sur les risques potentiels chez les patients de la population chez qui il est indiqué. Les données disponibles démontrent que Lorbrena peut répondre à un besoin médical non satisfait chez les patients présentant un CPNPC ALK-positif dont la maladie a progressé à la suite d'un traitement par des inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Lorbrena comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C l'innocuité de l'utilisation de Lorbrena sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu lorsque les données de l'étude de confirmation B7461006, menée en continu, seront disponibles (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Lorbrena?

 

Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant le présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Lorbrena. Une évaluation a été réalisée et il a été déterminé que les données disponibles sur l'efficacité clinique du médicament étaient prometteuses. Lorbrena peut produire un effet avantages-risques plus avantageux que certains traitements existants pour le cancer du poumon non à petites cellules métastatique ALK-positif, une maladie qui n'est pas traitée adéquatement par aucun médicament actuellement sur le marché au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Lorbrena

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-02-06
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2018-04-04
Dépôt de la présentation : 2018-04-26
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2018-05-24
Réponse déposée : 2018-06-07
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-06-18
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2018-11-09
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-12-19
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-12-20
Évaluation de la qualité terminée : 2018-12-31
Évaluation clinique/médicale terminée : 2018-12-31
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : 2019-01-02
Examen de la réponse de l'AA-AC-C :  
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2019-01-23
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-02-20
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2019-02-22

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) le promoteur a accepté de déposer à Santé Canada un Supplément à une présentation de drogue nouvelle - confirmatif, qui comprendra les résultats de l'étude de confirmation B7461006. Celle-ci est une étude clinique aléatoire ouverte de phase III menée en continu comparant l'innocuité et l'efficacité du lorlatinib et à celles du crizotinib comme traitement de première intention chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif de stade avancé.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Lorbrena pour l'indication recommandée.

Le lorlatinib est une petite molécule compétitive de l'adénosine triposphate (ATP) qui pénètre dans le cerveau et qui inhibe de manière sélective les tyrosines kinases ALK et c-ROS-oncogène-1 (ROS1).

Les propriétés pharmacocinétiques du lorlatinib ont été généralement bien caractérisées dans l'ensemble des études menées chez des sujets sains ainsi que dans l'étude de phase I/II B7461001 (décrite dans la section Efficacité clinique) menée auprès de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK-positif et ROS1-positif. Les résultats d'études planifiées menées auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale, ainsi que les résultats d'une sous-étude de l'étude B7461001 portant sur les intéractions médicaments-médicaments, devraient permettre d'établir un profil pharmacocinétique plus complet du lorlatinib.

Chez l'humain, les principales voies métaboliques du lorlatinib sont l'oxydation et la glucuroconugaison. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) et par l'uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase 1A4 (UGT1A4), et à un degré moindre par les enzymes CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 et UGT1A3.

Après l'administration par voie orale d'une dose radiomarquée de lorlatinib, le composé ainsi que son métabolite, l'acide benzoïque PF-06895751 (M8), se sont avérés les composants majeurs dans le plasma humain, comptant respectivement pour 44 % et 21 % de la radioactivité plasmatique circulante. Le métabolite M8 est considéré comme étant inactif du point de vue pharmacologique.

D'après les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients atteints d'un CPNPC de stade avancé et chez les sujets volontaires sains, l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids et les phénotypes de la CYP3A5 et de la CYP2C19 n'exercent pas d'effet d'importance clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lorbrena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Lorbrena chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK-positif et ROS1-positif de stade avancé a été confirmée par les données provisoires (données recueillies en date du 15 mars 2017) d'un essai multinational non comparatif d'établissement de la dose et d'estimation de l'effet à plusieurs cohortes (étude B7461001 de phase I/II).

La portion de phase I de l'étude B7461001 d'établissement de la dose s'est déroulée auprès de 55 patients, et a servi à déterminer que la dose recommandée de Lorbrena pour la phase II de l'étude serait de 100 mg, administrée par voie orale, une fois par jour.

La portion de phase II de l'étude B7461001 a porté sur l'analyse de l'efficacité de Lorbrena chez 276 patients répartis dans six cohortes d'expansion (EXP), lesquelles étaient déterminées en fonction de l'état de mutation des tumeurs (CPNPC ALK- ou ROS1-positif) et de l'historique de traitement.

Cinq des six cohortes comprenaient des patients atteints de CPNPC ALK-positif de stade avancé, avec ou sans présence de métastases du SNC, et qui étaient répartis dans l'un des groupes suivants, selon leur historique de traitement :

  • EXP-1 : Patients n'ayant jamais reçu de traitement.
  • EXP-2 : Patients présentant une progression de la maladie après un traitement antérieur par le crizotinib seulement.
  • EXP-3A : Patients présentant une progression de la maladie après un traitement antérieur par le crizotinib et une chimiothérapie.
  • EXP-3B : Patients présentant une progression de la maladie après un traitement antérieur par un inhibiteur d'ALK autre que le crizotinib avec ou sans chimiothérapie antérieure.
  • EXP-4 : Patients présentant une progression de la maladie après deux traitements antérieurs par inhibiteur d'ALK en association avec une ou plusieurs chimiothérapies.
  • EXP-5 : Patients présentant une progression de la maladie après trois traitements antérieurs par inhibiteur d'ALK en association avec une ou plusieurs chimiothérapies.
  • EXP-6 : Patients atteints d'un CPNPC ROS1-positif (avec ou sans métastases asymptomatiques du SNC) n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant reçu un ou plusieurs traitements antérieurs contre le cancer.

L'état des tumeurs des patients ALK-positif a été déterminé par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par immunohistochimie.

Le principal paramètre d'efficacité lors de la phase II de l'étude était le taux de réponse objective, ce qui incluait le taux de réponse intracrânienne objective, selon une évaluation centrale indépendante et d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [Les critères d'évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides] modifiés de la version 1.1.

Les paramètres secondaires étaient la durée de la réponse, la durée de la réponse intracrânienne, le temps écoulé avant la réponse tumorale et la survie sans progression.

Une analyse d'efficacité pré-spécifiée a été effectuée à partir des données recueillies pour les cohortes d'expansion EXP-2 à EXP-5, lesquelles comprenaient 197 patients atteints de CPNPC ALK-positif de stade avancé traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK. Le taux de réponse objective a été évalué à 47,2 % selon une évaluation centrale indépendante (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 40,1 à 54,4). Le temps médian de la réponse tumorale était de 1,4 mois (étendue : 1,1 à 11,0 mois) parmi les 93 patients qui ont présenté un taux de réponse objective confirmé. Même si le temps médian de la durée de la réponse n'était pas atteint au moment de la cueillette des données, la limite inférieure de l'IC de 95 % pour la durée de la réponse était de 11,1 mois (IC de 95 % : 11,1, non atteint [NA]), 67,7 % des patients recensés (c'est-à-dire que les patients étaient vivants et ne présentaient pas de trace de progression de la maladie au moment de la cueillette des données). Le temps médian du suivi pour la durée de la réponse était de 6,9 mois (IC 95 % : 6,9 à 7,2). Chez les 93 patients ayant présenté une réponse objective confirmée, 43 (46,2 %) présentaient un temps de durée de réponse d'au moins 6 mois au moment de la cueillette des données.

Chez les 132 patients porteurs de métastases cérébrales au départ dans les cohortes regroupées (EXP-2 à EXP-5), le taux de réponse intracrânienne objective était de 53,0 % (IC à 95 % : 44,2 à 61,8). Le meilleur taux de réponse global obtenu était une réponse complète chez 35 patients (26,5 %) et une réponse partielle chez 35 patients (26,5 %). Chez les 70 patients présentant une réponse tumorale objective confirmée, le temps médian de réponse tumorale intracrânienne était de 1,4 mois (étendue : 1,1 à 6,2 mois), alors que la durée médiane de la réponse intracrânienne était de 14,5 mois (IC à 95 % : NA, NA). Des 70 patients ayant une réponse tumorale objective confirmée, 39 (55,7 %) présentaient une durée de réponse intracrânienne d'au moins 6 mois au moment de la cueillette des données.

Les bienfaits cliniques de Lorbrena seront vérifiés lors de l'étude de confirmation B7461006, une étude clinique aléatoire ouverte de phase III, menée en continu, comparant l'innocuité et l'efficacité du lorlatinib à celles du crizotinib en traitement de première intention chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif de stade avancé. L'étude B7461006 est une étude menée au niveau mondial auprès de 280 patients admis. Le rapport de l'étude devrait être publié vers la fin de 2021.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lorbrena a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Lorbrena (lorlatinib) est indiqué pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (analplastic lymphoma kinase)-positif de stade avancé chez les patients adultes ayant déjà été traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ALK.

Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de refléter une population de patients évaluée dans le cadre de l'étude B7461001 et de prendre en compte les besoins médicaux non satisfaits des patients adultes dont la maladie a évolué depuis le traitement par le crizotinib et les inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération, ou après un traitement par des inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération, de l'alectinib ou céritinib. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Lorbrena (lorlatinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a progressé au cours d'un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d'ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement par le céritinib ou l'alectinib.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lorbrena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Lorbrena a été évaluée dans le cadre de l'étude pivot B7461001, de phase I/II, menée en continu, comportant un seul groupe de traitement (décrite dans la section Efficacité clinique).

Le promoteur a produit un rapport d'innocuité portant sur une période de 120 jours (avec une cueillette des données en date du 15 septembre 2017), lequel comprenait des données recueillies auprès de 295 patients traités au moyen de la dose recommandée de lorlatinib de 100 mg par jour, administrée par voie orale (également appelé le groupe des 100 mg). Le groupe des 100 mg comprenait 17 patients de la portion de phase I de l'étude B7461001, 275 patients de la portion de phase II de l'étude B7461001 et 3 patients provenant d'une cohorte initiale de patients japonais. En date de la cueillette de données, la durée médiane du traitement était de 12,5 mois (étendue : 0,03 à 35,12 mois) pour le groupe des 100 mg de l'étude B7461001.

Les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 % des patients) étaient l'œdème, la neuropathie périphérique, les troubles cognitifs, la fatigue, le gain pondéral, l'arthralgie, les troubles de l'humeur et la diarrhée.

Les anomalies des résultats d'analyse observées le plus souvent (au moins 20 % des patients) étaient les suivantes : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, anémie; hausse de la créatinine; hyperglycémie, hypoalbuminémie; hausse de l'aspartate aminotransférase (ASAT); lymphopénie; hausse de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase (ALAT), de la lipase et de l'amylase; hypomagnésémie, baisse de la numération plaquettaire, hypophosphatémie, hyponatrémie et hyperkaliémie.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 18 patients (6,1 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient les altérations de l'état mental (4 patients, 1,4 %) et les troubles cognitifs (3 patients, 1,0 %).

Huit patients (2,7 %) recevant Lorbrena ont dû abandonner le traitement de façon définitive en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les hallucinations (2 patients, 0,7 %), les troubles cognitifs (2 patients, 0,7 %) et les troubles de l'humeur (2 patients, 0,7 %).

Les problèmes connus liés à l'innocuité du médicament ont été abordés dans la monographie de produit approuvée de Lorbrena. L'encadré « Mises en garde et précautions importantes » présente les risques d'hypercholestérolémie/hypertriglycémie, de pneumonite et d'hépatotoxicité. De plus, en raison du risque élevé d'hépatotoxicité que représente la prise concomitante d'inducteurs puissants de la CYP3A, la prise de Lorbrena est contre-indiquée pour les patients qui prennent des inducteurs de la CYP3A. De plus, la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Lorbrena contient des recommandations pour la surveillance des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine, de lipase, d'amylase, de cholestérol et de triglycérides sériques, avant l'amorce d'un traitement par Lorbrena, puis régulièrement durant celui-ci. La surveillance par électrocardiogramme est aussi recommandée étant donné qu'un allongement de l'intervalle PR et que l'apparition d'un bloc auriculoventriculaire ont été observés chez des patients traités par Lorbrena.

Le profil d'innocuité de Lorbrena sera vérifié lors de l'étude de confirmation B7461006, une étude clinique aléatoire ouverte de phase III, menée en continu, comparant l'innocuité et l'efficacité du lorlatinib à celles du crizotinib en traitement de première intention chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif de stade avancé. Le rapport de l'étude clinique sera remis à Santé Canada à la fin de 2021.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lorbrena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Des études de pharmacologie et de toxicologie non cliniques corroborent l'utilisation de Lorbrena pour l'indication précisée.

L'ingrédient médicinal de Lorbrena, le lorlatinib, est une petite molécule compétitive de l'ATP qui inhibe fortement les kinases ALK et ROS1 de manière sélective. Le lorlatinib agit par voie orale et est capable de pénétrer la barrière hématoencéphalique.

Des études sur l'innocuité pharmacologique menées chez le rat et le chien ont mis en évidence la capacité du lorlatinib à provoquer des effets indésirables cardiovascluaires, neurofontionnels et respiratoires.

Le principal métabolite du lorlatinib présent chez les humains, le PF-06895751 (M8), n'a pas inhibé les canaux ioniques potassiques du gène éther-à-go-go humain (hERG) à une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) d'une valeur supérieure à 300 µm. Ce métabolite est considéré comme étant inactif du point de vue pharmacologique.

La pharmacocinétique chez le rat et le chien était caractérisée par une faible clairance plasmatique et un volume de distribution constant supérieur au volume d'eau total de l'organisme (ce qui suggérait une distribution importante vers les tissus) et une biodisponibilité orale élevée.

Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était principalement métabolisé par la CYP3A4 et la UGT1A4, et, dans une moindre mesure, par les enzymes CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5, et UGT1A3.

In vitro, le lorlatinib agit comme inhibiteur de la CYP2C9 et de la CYP3A4/5, en plus d'induire la CYP3A4 et d'activer le récepteur des prégnanes X humains (hPXR) (un récepteur nucléaire qui agit en tant que régulateur de la transcription de la CYP3A4). Chez l'humain, le lorlatinib montre un effet inducteur net de la CYP3A4/5. Des études in vitro ont aussi montré que le lorlatinib induit le CYP2B6 et active le récepteur constitutif de l'androstane humain 1 (hCAR1, un récepteur nucléaire qui médie l'expression de plusieurs gènes du cytochrome P450, certains enzymes de phase II et plusieurs transporteurs de type ABC). D'autres études seront nécessaires pour évaluer les interactions cliniques médicament-médicament pertinentes potentielles (p. ex. avec les substrats CYP2B6, CYP2C9, et CYP3A4). Les effets inhibiteurs et inducteurs du lorlatinib sur l'activité des enzymes du métabolisme pourraient constituer un mécanisme potentiel de la toxicité hépatique après une exposition prolongée au lorlatinib.

Le lorlatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp-P), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et des polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1, OATP1B3, du transporteur de cations organiques OCT1, du transporteur d'anion organique OAT3, et de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines MATE1. Le lorlatinib peut donc entraîner des interactions médicament-médicament avec les substrats des transporteurs mentionnés précédemment. D'autres études sont nécessaires pour confirmer le potentiel d'interactions médicament-médicament cliniques significatives.

Le métabolite M8 n'entraîne probablement pas d'interactions médicament-médicament par inhibition et/ou induction des enzymes des cytochromes, de l'UDP-glucoronosyltransférase et des transporteurs de médicaments à des concentrations cliniquement pertinentes.

Dans des études toxicologiques, la dose maximale tolérée (DMT) suite à l'administration d'une dose unique de lorlatinib était de 100 mg/kg/jour chez le rat et le chien. Après une semaine d'administration du lorlatinib, la DMT était de 15 mg/kg/jour, ce qui suggère une toxicité cumulative.

Suite à l'administration de doses répétées de lorlatinib, les principaux effets toxiques observés ont été l'inflammation touchant plusieurs tissus ainsi que des altérations touchant le pancréas, le système hépatobiliaire, le système reproducteur mâle, l'appareil cardiovasculaire et le tractus gastro-intestinal chez le rat et le chien. D'autres observations importantes ont aussi été faites au niveau des nerfs périphériques, du système nerveux central et des reins chez le rat. Une hyperplasie des canaux biliaires associée à une augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST, phosphatase alkaline, glutamate déshydrogénase et/ou gamma-glutamyl transférase) ont été observées chez le rat et le chien. Après 13 semaines d'administration du lorlatinib chez le rat, tous les effets observés sur les organes cibles, à l'exception de l'hyperplasie des canaux biliaires hépatiques, ont été partiellement ou totalement réversibles. Cela semblerait indiquer une hépatotoxicité.

L'administration de lorlatinib a été associée à une toxicité embryo-fœtale. De plus, le lorlatinib a induit des micronoyaux selon un mécanisme aneugène dans des conditions in vitro et in vivo.

La monographie de produit de Lorbrena présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lorbrena, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Lorbrena afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lorbrena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Lorbrena montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15º C et 30º C).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du lorlatinib avec les excipients

Le lactose monohydraté, l'un des excipients, est obtenu à partir du lait d'animaux sains à partir des mêmes procédés de cueillette et de traitement que ceux utilisés pour la consommation humaine. Des données satisfaisantes ont été fournies pour confirmer que cet excipient ne présente aucun risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme.