Sommaire des motifs de décision portant sur Oxervate
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Oxervate est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Oxervate
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Oxervate
SMD émis le : 2019-07-24
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Oxervate.
Cénégermine
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02485613 - 0,002 % (20 µg/ml), solution, administration ophtalmique
Dompé farmaceutici S.p.A.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 218145
Le 8 février 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Dompé farmaceutici S.p.A. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Oxervate.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Oxervate est considéré comme étant favorable pour le traitement de la kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcère cornéen) chez les adultes.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Oxervate, un médicament ophtalmologique, a été autorisé pour le traitement de la kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcère cornéen) chez les adultes. La cénégermine, l'ingrédient médicinal d'Oxervate, est une forme recombinante d'un facteur de croissance du tissu nerveux humain.
Aucune donnée n'a été fournie à Santé Canada en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité d'Oxervate chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.
Parmi les sujets ayant participé aux études cliniques sur Oxervate, 43,5 % étaient âgés de plus de 65 ans. Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée dans l'innocuité ou l'efficacité entre les personnes âgées et les patients adultes plus jeunes.
Oxervate est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à l'un des ingrédients présents dans la formulation, y compris tout autre ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.
Oxervate a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Oxervate (cénégermine à 0,002 % [20 µg/ml]) est offert sous forme de solution destinée à l'administration sous forme de gouttes ophtalmiques. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'hydrogénophosphate de sodium anhydre, de l'acide chlorhydrique, du mannitol, de l'azote, du polyéthylèneglycol 6000, de la L-méthionine, du phosphate monosodique dihydraté, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxyde de sodium, du tréhalose dihydrate et de l'eau pour les injections.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Oxervate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Oxervate a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Oxervate a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de la kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcère cornéen) chez les adultes.
La kératite neurotrophique est une maladie dégénérative rare et grave de la cornée causée par l'altération de l'innervation trigéminée de la cornée menant à une diminution ou à la disparition de la sensibilité de la cornée. Les causes les plus courantes d'une lésion du nerf trijumeau sont les infections herpétiques, les interventions chirurgicales pour une névralgie faciale et les interventions chirurgicales pour un neurinome de l'acoustique. L'altération ou la perte de l'innervation sensorielle de la cornée nuit à des facteurs trophiques (tels que le facteur de croissance du tissu nerveux) responsables de la conservation et du renouvellement normaux des tissus. Les stades cliniques de la kératite neurotrophique sont les suivants : lésions de l'épithélium cornéen (stade 1), lésions épithéliales persistantes (stade 2), puis ulcère cornéen (stade 3). Aux stades 2 et 3, les lésions cornéennes sont considérables et peuvent causer une infection et une perforation de la cornée, voire la cécité. On estime que la prévalence de la kératite neurotrophique, tous stades confondus, est inférieure à 1,6 pour 10 000 personnes.
À l'heure actuelle, aucun médicament pour le traitement de la kératite neurotrophique n'est autorisé au Canada. Selon le stade de la maladie, la gravité des lésions et la réponse, le traitement peut comporter des larmes artificielles ou des gouttes ophtalmiques de sérum autologue, des antibiotiques topiques prophylactiques, des lentilles de contact thérapeutiques, l'application d'une colle à base de cyanoacrylate, et (ou) diverses interventions chirurgicales telles que la fermeture de la paupière ou une greffe de membrane amniotique.
La cénégermine, l'ingrédient médicinal d'Oxervate, est une forme recombinante d'un facteur de croissance du tissu nerveux humain, une protéine endogène participant à la différenciation et à la conservation des neurones. Le factfacteur de croissance du tissu nerveux agit par des récepteurs du facteur de croissance du tissu nerveux à haute affinité (c.-à-d., TrkA) et à faible affinité (c.-à-d., p75NTR) spécifiques. Les récepteurs du facteur de croissance du tissu nerveux sont exprimés dans le segment antérieur de l'oeil (cornée, conjonctive, iris, corps ciliaire et cristallin), par la glande lacrymale et par les tissus intraoculaires du segment postérieur. Le traitement avec Oxervate, administré sous forme de gouttes ophtalmiques, vise à rétablir l'innervation de la zone cornéenne atteinte chez les patients atteints de kératite neurotrophique et pour permettre le rétablissement de l'intégrité cornéenne.
Oxervate s'est révélé efficace chez les patients atteints de kératite neurotrophique. L'autorisation de commercialisation d'Oxervate était fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité tirées de deux études cliniques pivots multicentriques, randomisées, contrôlées par véhicule et menées à double insu (une étude de phase I/II, NGF0212, et une étude de phase II, NGF0214). Dans les deux études, 108 patients atteints de kératite neurotrophique modérée à sévère ont reçu 20 µg/ml d'Oxervate, administrés en une goutte, six fois par jour pendant huit semaines. À la suite de la période de traitement de huit semaines, on a observé des améliorations significatives chez les patients traités par Oxervate, peu importe si les améliorations étaient décrites comme « guérison complète » (le plus grand diamètre de moins de 0,5 mm de la coloration cornéenne par la fluorescéine, dans la zone des lésions épithéliales persistantes ou de l'ulcère cornéen) ou comme « absence complète de coloration » (aucune coloration résiduelle dans la zone des lésions ni coloration persistante ailleurs dans la cornée). À la suite du traitement à double insu de huit semaines contrôlé par véhicule, on comptait de 32,7 à 45,8 % plus de patients traités par Oxervate qui ne présentaient plus aucune coloration, et de 25,0 à 37,5 % plus de patients qui étaient complètement guéris. L'ampleur de la variation de la taille des lésions, par rapport aux valeurs initiales, était aussi significativement plus importante chez les patients traités par Oxervate.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient de nature oculaire, la douleur et l'inconfort oculaires étant les plus souvent signalés. Durant les périodes de traitement contrôlé des études de phase II, des effets indésirables se sont produits chez 64,6 % des patients traités par la cénégermine et chez 52,5 % des patients traités par véhicule. Des effets indésirables graves sont survenus chez 14,6 % des patients dans les groupes de la cénégermine et chez 12,5 % des patients dans les groupes du véhicule. Des effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement ont été signalés chez 18,3 % des patients traités par la cénégermine et chez 12,5 % des patients traités par véhicule.
Comme facteur de croissance, la cénégermine présente le potentiel de toucher les néoplasmes. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Oxervate comporte une recommandation préconisant la prudence et la surveillance, relativement à la progression du cancer durant et après l'administration d'Oxervate à des patients atteints de néoplasmes oculaires.
La formulation commerciale de la cénégermine (Oxervate), qui contient de la L-méthionine, un antioxydant, a été utilisée dans la plus petite des deux études pivots (étude NGF0214). Dans les deux études, il ne semble pas y avoir eu de différence, pour ce qui est de l'innocuité et de l'efficacité, entre la formulation de cénégermine ne contenant pas de L-méthionine et celle qui en contenait. Le dispositif d'administration prévu pour la commercialisation n'a été utilisé dans aucune des études pivots. Il sera fourni dans une trousse distincte pour l'administration hebdomadaire.
Dompé farmaceutici S.p.A. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Oxervate. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. En outre, afin d'aider les utilisateurs n'ayant jamais utilisé le dispositif d'administration, le promoteur a préparé une trousse de démonstration du dispositif et des documents éducatifs concernant l'adaptateur pour flacon et les pipettes Oxervate. On s'attend à ce que le promoteur soumette ce matériel à Santé Canada aux fins d'examen avant le lancement commercial d'Oxervate au Canada. Fait à noter, l'homologation pour instruments médicaux de Classe II requise pour la pipette n'avait pas été accordée à la date où Santé Canada a autorisé la mise en marché d'Oxervate. Toutefois, le dispositif sera offert par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Oxervate qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Oxervate a été accepté.
On considère que, dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Oxervate constatés dans les études pivots l'emportent sur les risques potentiels dans la population de patients ciblée. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Oxervate comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Oxervate?
La présentation de drogue d'Oxervate a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a fourni suffisamment de données probantes pour démontrer qu'Oxervate constitue un traitement efficace de la kératite neurotrophique modérée ou sévère, une maladie grave considérablement invalidante pour laquelle aucun médicament n'est actuellement offert sur le marché au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Oxervate
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2018-01-26 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2018-05-08 |
| Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : | 2018-05-15 |
| Dépôt de la présentation : | 2018-07-16 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-08-14 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2019-01-24 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-02-06 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-02-08 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-12-24 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2019-02-08 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité, l'examen clinique et non clinique d'Oxervate est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d'Oxervate, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent notamment l'envoi à Santé Canada de ce qui suit :
- Rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques, tous les six mois, pendant trois ans après la commercialisation ou sur demande de Santé Canada par la suite;
- une trousse de démonstration du dispositif et tous documents éducatifs concernant l'adaptateur pour flacon et les pipettes Oxervate aux fins d'examen par Santé Canada avant la commercialisation au Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal d'Oxervate est la cénégermine, une forme recombinante d'un facteur de croissance du tissu nerveux humain. Le facteur de croissance du tissu nerveux humain est une protéine endogène participant à la différenciation et à la conservation des neurones qui agit par des récepteurs du facteur de croissance du tissu nerveux à haute affinité (c.-à-d., TrkA) et à faible affinité (c.-à-d., p75NTR) spécifiques. Ces récepteurs sont exprimés dans le segment antérieur de l'oeil (cornée, conjonctive, iris, corps ciliaire et cristallin), par la glande lacrymale et par les tissus intraoculaires du segment postérieur. Le traitement avec la cénégermine, administré sous forme de gouttes ophtalmiques, vise à rétablir l'innervation de la zone de la cornée touchée et à permettre la restauration de l'intégrité de la cornée chez les patients atteints de kératite neurotrophique.
Aucune étude pharmacodynamique n'a été menée avec la cénégermine (avec ou sans méthionine, un excipient présent dans la préparation commerciale de la cénégermine) chez l'humain. Comme le mode d'action de la cénégermine a été suffisamment évalué dans le cadre d'études non cliniques, l'absence de telles études a été jugée acceptable.
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée avec la formulation commerciale de la cénégermine. Le profil pharmacocinétique de la cénégermine sans L-méthionine a été évalué dans le cadre d'une étude de phase I, l'étude NGF0112, et de l'étude pivot de phase I/II NGF0212 (décrite dans la section Efficacité clinique). Dans l'étude NGF0112, on a administré à des volontaires en bonne santé de la cénégermine, à des concentrations allant jusqu'à 180 µg/ml, à raison d'une goutte oculaire trois fois par jour pendant cinq jours. Dans l'étude NGF0212, des patients atteints de kératite neurotrophique modérée à sévère ont été traités avec 10 µg/ml ou 20 µg/ml de cénégermine, à raison d'une goutte six fois par jour pendant huit semaines. Dans les deux études, les concentrations systémiques étaient inférieures au seuil de détection chez la majorité des sujets, tant avant qu'après l'administration de la dose. Parmi les quelques sujets chez qui la concentration systémique de cénégermine était décelable après l'administration de la dose, les taux observés étaient semblables à ceux observés au départ.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Oxervate pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Oxervate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Oxervate (cénégermine) pour le traitement de la kératite neurotrophique a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques pivots multicentriques, randomisées, contrôlées par véhicule et menées à double insu (une étude de phase I/II, NGF0212, et une étude de phase II, NGF0214).
Les études cliniques pivots ont été menées chez des patients adultes atteints de kératite neurotrophique de stade 2 (modérée, lésions épithéliales persistantes) ou 3 (sévère, ulcère cornéen) réfractaire aux traitements non chirurgicaux. Au total, 177 patients ont été traités avec deux doses de cénégermine (10 µg/ml ou 20 µg/ml) sous forme de deux formulations différentes (avec ou sans L-méthionine, un excipient présent dans la formulation qui sera commercialisée). En tout, 36 patients ont reçu la formulation de cénégermine à 20 µg/ml contenant de la L-méthionine, administrée conformément au schéma posologique recommandé, soit une goutte six fois par jour dans l'œil atteint pendant huit semaines. L'âge moyen de la population à l'étude était de 61 ans (intervalle de 18 à 95 ans) dans l'étude NGF0212 et de 65 ans (intervalle de 33 à 94 ans) dans l'étude NGF0214. Dans les deux études, les femmes comptaient pour 60 % des sujets. Seuls les patients présentant une atteinte unilatérale pouvaient être inscrits à l'étude NGF0212; l'étude NGF0214 permettait quant à elle que les patients présentent une atteinte bilatérale. Après la période de traitement contrôlé de huit semaines, les patients entreprenaient une période de suivi de 48 ou 56 semaines (étude NGF0212) et de 24 ou 32 semaines (étude NGF0214). Ni l'une ni l'autre des études n'a utilisé le dispositif d'administration qui sera commercialisé pour l'administration de gouttes ophtalmiques (voir Pourquoi Oxervate a-t-il été autorisé?).
On avait initialement défini pour ces études le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité, soit la guérison complète, en fonction du pourcentage de patients dont la taille de la lésion était inférieure à 0,5 mm à la coloration à la fluorescéine dans la zone des lésions épithéliales persistantes ou de l'ulcère cornéen. À la demande de la Food and Drug Administration des États-Unis (au cours du processus d'homologation réglementaire d'Oxervate aux États-Unis), des analyses post hoc ont été réalisées selon un paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité révisé (absence totale de coloration), défini en fonction du pourcentage de patients ne présentant aucune coloration cornéenne par la fluorescéine dans la zone des lésions épithéliales persistantes ou de l'ulcère cornéen, ni aucune coloration persistante ailleurs dans la cornée (c.-à-d. taille des lésions de 0 mm et aucune coloration résiduelle). Malgré le fait qu'elles aient été réalisées post hoc, les analyses ont été menées avec une rigueur statistique adéquate et portent sur un résultat clinique plus pertinent que le paramètre initialement défini, soit la guérison complète. Par conséquent, la monographie de produit d'Oxervate présente d'abord les résultats relatifs au paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité révisé.
En raison des taux élevés d'abandon et de non-observance thérapeutique des patients, on a eu recours à une imputation des non-répondeurs conservatrice afin d'évaluer l'efficacité. Ainsi, les patients ayant abandonné l'étude ou pour qui on ne disposait pas de données concernant les paramètres d'évaluation pour une autre raison ont été jugés comme ne présentant pas une guérison complète ou ne présentant pas une absence totale de coloration. En fonction de cette approche de la « pire éventualité », on a noté, dans l'étude NGF0212 et l'étude NGF0214, des proportions similaires de patients traités par la cénégermine à 20 µg/ml après huit semaines qui présentaient une absence totale de coloration (65,4 % et 58,3 %, respectivement) ou une guérison complète (67,3 % et 65,2 %, respectivement). Dans les groupes du véhicule, les proportions de patients présentant une absence totale de coloration ou dont les lésions étaient complètement guéries variaient de 12,5 % à 42,3 %. Les taux de réponse relativement élevés observés dans certains groupes du véhicule sont attribuables à une application constante de gouttes ophtalmiques (même si elles ne contenaient pas d'ingrédient actif), car le maintien de l'hydratation à la surface de l'œil est bénéfique pour la santé et l'intégrité de l'épithélium cornéen. Le pourcentage moyen de la variation de la taille des lésions, comparativement aux valeurs de départ, était significativement plus grand dans les groupes de la cénégermine, par rapport aux groupes du véhicule (la différence moyenne pour ce qui est de la variation de la taille des lésions entre les patients traités avec la cénégermine et ceux traités avec le véhicule était de -52,8 % dans l'étude NGF0212 et de -72,9 % dans l'étude NGF0214).
Soulignons que dans l'étude NGF0212, deux doses de cénégermine (10 µg/ml et 20 µg/ml) étaient comparées au véhicule, et qu'aucune différence significative ne favorisait la concentration à 20 µg/ml, par rapport à 10 µg/ml. Le promoteur a choisi la dose à 20 µg/ml pour le deuxième essai pivot (NGF0214) et la commercialisation, en fonction de modestes différences numériques (mais non statistiquement significatives) entre les deux concentrations de cénégermine.
Bien que les paramètres primaires d'évaluation aient été atteints dans les deux études, les résultats étaient incohérents en ce qui a trait à plusieurs paramètres secondaires, comme la variation moyenne par rapport au début de l'étude de l'acuité visuelle de loin corrigée au mieux, l'évaluation globale de l'efficacité par l'investigateur, et l'amélioration de la sensibilité cornéenne. Cependant, dans la plupart des cas, une différence numérique était en faveur des groupes recevant la cénégermine. Fait notable, les études portaient sur de petits nombres de patients et ont été associées à une proportion relativement élevée d'abandons/de retraits de l'étude.
Indication
La présentation d'une drogue nouvelle pour Oxervate a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :
- La solution ophtalmique Oxervate (cénégermine) est indiquée pour le traitement de la kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcère cornéen) chez les adultes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Oxervate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de la cénégermine, l'ingrédient médicinal d'Oxervate, a été évaluée chez 530 adultes qui ont été exposés aux gouttes ophtalmiques de cénégermine (sous différentes formulations, à des posologies et durées diverses) dans le cadre d'essais cliniques menés chez des volontaires en bonne santé et des patients atteints de diverses affections (c.-à-d. kératite neurotrophique et autres pathologies oculaires). Parmi les 530 adultes, on comptait 108 patients atteints de kératite neurotrophique modérée à sévère qui ont reçu de la cénégermine à 20 µg/ml à raison d'une goutte, six fois par jour pendant huit semaines, dans le cadre de deux études cliniques contrôlées par véhicule et menées à double insu (une étude de phase I/II, NGF0212, et une étude de phase II, NGF0214, décrites dans la section Efficacité clinique). L'étude NGF0214 portait sur la formulation commerciale de la cénégermine, qui contient de la L-méthionine, un antioxydant.
Le profil d'innocuité de la cénégermine était similaire pour toutes les indications pour lesquelles la cénégermine a été étudiée, les effets indésirables les plus courants étant de nature oculaire. L'effet indésirable oculaire le plus courant survenu chez les patients atteints de kératite neurotrophique était la douleur ou l'inconfort oculaire.
Durant les périodes de traitement contrôlé des études de phase II, des effets indésirables se sont produits chez 64,6 % des patients traités par la cénégermine et chez 52,5 % des patients traités par véhicule. Des effets indésirables graves sont survenus chez 14,6 % des patients dans les groupes de la cénégermine et chez 12,5 % des patients dans les groupes du véhicule. Des effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement ont été signalés chez 18,3 % des patients traités par la cénégermine et chez 12,5 % des patients traités par véhicule.
On a signalé six décès durant les phases de prolongation des essais cliniques chez les patients atteints de kératite neurotrophique ayant reçu un traitement par la cénégermine. Tous les décès ont été considérés comme n'ayant aucun lien avec le traitement, car ils sont survenus des semaines, voire des mois après la fin du cycle de traitement de huit semaines par la cénégermine, et ils étaient associés à des pathologies sous-jacentes de la population de patients plus âgés.
Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit d'Oxervate afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Oxervate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques corroborent l'utilisation d'Oxervate pour l'indication précisée.
Les études de pharmacologie ont révélé que la cénégermine, l'ingrédient médicinal d'Oxervate, peut se lier aux récepteurs spécifiques de forte affinité du facteur de croissance du tissu nerveux, TrkA, et entraîner la prolifération des cellules épithéliales des neurones ou de la cornée chez des modèles de rats et de lapins.
Les études de toxicologie de la cénégermine comprenaient des études portant sur une dose unique et des doses répétées menées chez des rats et des lapins en bonne santé, en utilisant les voies d'administration topique oculaire (gouttes ophtalmiques) ou systémique (injection sous-cutanée).
Dans les études à doses topiques répétées, des gouttes ophtalmiques de cénégermine ont été administrées pendant 26 semaines à des rats, et pendant deux mois à des lapins. On n'a observé aucun effet toxique oculaire à des doses administrées à des rats et à des lapins qui correspondaient à 3,8 et 23 fois, respectivement, la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'humain (DOMRH); les calculs ont été effectués par une comparaison directe de la dose animale à la dose humaine.
La toxicité générale a été évaluée dans des études portant sur l'administration sous-cutanée et topique de la cénégermine. Fait à noter, l'exposition générale au médicament à la suite de l'administration topique était plus élevée qu'attendu chez les rats, en raison du passage du médicament dans la cavité buccale par les canaux nasolacrymaux et nasopharyngiens. Les principales observations toxicologiques correspondaient à des effets indésirables intéressant les ovaires (c.-à-d. augmentation du poids des ovaires, prolifération cellulaire, kystes hémorragiques et corps jaune) qui ont été signalés tant chez les rats que chez les lapins à la suite de l'administration topique oculaire, et chez les lapins après l'administration sous-cutanée. En ce qui concerne les observations relatives aux ovaires, un effet lié au médicament n'a pas pu être écarté.
Des réactions immunitaires (notamment une enflure et un érythème touchant la tête, les oreilles, la queue et[ou] les pattes) ont été observées chez des animaux dans plusieurs études; elles étaient probablement attribuables à l'exposition à une protéine hétérologue. Par conséquent, l'effet n'est probablement pas pertinent pour l'humain.
Dans les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement, la cénégermine (administrée par voie sous-cutanée) a été associée à une augmentation du taux de pertes post-implantatoires tant chez les rats que chez les lapins. Chez les rats, une hausse de l'incidence des malformations fœtales (c.-à-d. hydrocéphalie et anomalies de l'uretère) a été observée. Chez les lapins, on a signalé une légère hausse de l'incidence des malformations cardiaques fœtales, soit des cas de malformations septales ventriculaires et auriculaires, d'hypertrophie du cœur et de dilatation de la crosse aortique. Chez l'humain, on s'attend à ce que l'exposition générale à la cénégermine à la suite de l'administration oculaire à la DOMRH soit faible. Par conséquent, la portée clinique des observations relatives aux effets toxicologiques sur le développement animal (observés à la suite de l'administration sous-cutanée) est indéterminée.
Aucune étude n'a été réalisée pour examiner le pouvoir carcinogène et génotoxique de la cénégermine. Cela cadre avec les lignes directrices de l'International Council for Harmonisation intitulées « Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6(R1) » [« Évaluation préclinique de l'innocuité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie S6(R1) »] et l'évaluation du risque de carcinogénicité fournie par le promoteur. Comme facteur de croissance, la cénégermine présente le potentiel de toucher les néoplasmes. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Oxervate comporte une recommandation préconisant la prudence et la surveillance, relativement à la progression du cancer durant et après l'administration d'Oxervate à des patients atteints de néoplasmes oculaires.
La monographie de produit d'Oxervate présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Oxervate, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit d'Oxervate afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Oxervate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L'ingrédient médicinal d'Oxervate, la cénégermine, est un facteur de croissance du tissu nerveux recombinant, produit par Escherichia coli sous forme de proprotéine. La proprotéine est clivée au cours du processus de fabrication pour produire une protéine mature qui comporte une séquence d'acides aminés identique à celle du facteur de croissance du tissu nerveux sécrété naturellement chez l'humain.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la cénégermine présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance pharmaceutique est produite à partir d'Escherichia coli au moyen d'une technologie utilisant de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La fabrication se fait à partir d'une banque cellulaire maîtresse et d'une banque de cellules de travail qui ont été rigoureusement caractérisées et analysées, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Le processus de fabrication de la substance pharmaceutique compte plusieurs étapes. Le processus en amont comprend la préparation de l'inoculum, la fermentation du milieu ensemencé, le produit de la fermentation, la récupération de la biomasse, la rupture cellulaire par homogénéisation haute pression, et la récupération des corps d'inclusion (c.-à-d. un intermédiaire contenant des corps d'inclusion pro-facteur de croissance du tissu nerveux [proNGF]). L'intermédiaire peut être entreposé à une température de -70 ± 10 °C jusqu'au traitement en aval, ou peut être immédiatement traité sans entreposage. Chaque lot de l'intermédiaire doit répondre à des spécifications d'autorisation de mise en circulation précises. Le processus de purification comprend la solubilisation, le repliement du proNGF en sa conformation native et la clarification par filtration en profondeur, puis une étape d'hydrolyse par trypsine pour cliver la proséquence. La protéine clivée est subséquemment purifiée par chromatographie, filtrée, puis entreposée à une température de -20 ± 5 °C pendant un maximum de 48 mois.
Le promoteur a démontré que l'usine de fabrication de la substance pharmaceutique proposée peut produire en continu de la cénégermine de qualité adéquate. Les matières servant à la fabrication de la substance pharmaceutique sont considérées comme convenables et (ou) répondent aux normes pertinentes à leur utilisation prévue.
La fabrication du médicament implique la décongélation de la substance pharmaceutique, l'agrégation, la formulation, la filtration, ainsi qu'un conditionnement dans des flacons en verre siliconés de 2 ml. Le promoteur a démontré que l'usine de fabrication proposée du médicament peut produire en continu un médicament de qualité adéquate.
Le promoteur a mis au point une stratégie de contrôle en vue d'assurer la qualité de la substance pharmaceutique et du médicament, et a démontré que les laboratoires d'analyse peuvent effectuer les essais de mise en circulation et de stabilité requis.
Le médicament Oxervate est une solution ophtalmique stérile exempte d'agent de conservation qui contient 20 µg/ml de cénégermine. Le médicament commercial proposé est fourni dans un flacon de verre de type I siliconé, multidose, fermé par un bouchon en caoutchouc et une bague d'aluminium avec une capsule amovible en polypropylène. Chaque fiole contient 1,0 ml de solution. Sept flacons multidoses sont emballées dans une boîte pour usage hebdomadaire; une trousse distincte contient le dispositif d'administration hebdomadaire ainsi que des adaptateurs pour flacon et des pipettes jetables.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la cénégermine avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
À titre de drogue visée à l'annexe D (Produits biologiques), Oxervate est assujetti au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (Produits biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le médicament est maintenu à une température de -20 ± 5 °C; en cours d'utilisation, les conditions d'entreposage du médicament d'au maximum 12 heures à 25 °C et au maximum 14 jours à une température de 2 à 8 °C sont jugées acceptables.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
Une évaluation sur place de l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse a été recommandée en fonction d'une cote d'évaluation du risque. Cependant, aucune production n'était prévue durant le cycle d'examen de la présentation. En outre, étant donné que le processus de fabrication de la substance pharmaceutique ne repose pas sur une plateforme de fabrication, il n'a pas été possible d'observer la production d'un produit équivalent. Par conséquent, il a été impossible d'effectuer une évaluation sur place de l'installation de fabrication de la substance pharmaceutique dans le cadre du présent examen de la qualité. Des renseignements suffisants ont été obtenus du fabricant pour garantir que la qualité du produit appuie l'autorisation de mise en marché. Une évaluation sur place de l'installation de fabrication de la substance pharmaceutique sera menée aussitôt que l'occasion se présentera.
Une évaluation sur place de l'installation participant à la fabrication du médicament n'a pas été recommandée en fonction du résultat de l'évaluation des risques. L'installation a été évaluée par Santé Canada en 2009 et a obtenu un résultat satisfaisant.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.
Aucun matériau brut d'origine animale ou humaine n'est utilisé pendant la fabrication de la substance pharmaceutique ou du médicament. De plus, aucun des véhicules utilisés dans la préparation du médicament ne provient de matériaux d'origine humaine ou animale. Étant donné que la protéine recombinante est produite dans un hôte d'expression bactérien, une évaluation de la contamination bactériophage a été effectuée afin de confirmer que la souche parentale, la banque cellulaire maîtresse et la banque de cellules de travail sont exemptes de contamination prophage et bactériophage. Des tests de détermination de la biocontamination et de la présence d'endotoxines sont intégrés à la stratégie de contrôle et respectent les lignes directrices et les exigences pertinentes.